MK-4830

今天看到一则新闻：康方生物的三抗AK150（ILT2/ILT4/CSF1R 三抗）已获批临床，还是比较惊讶的，感叹现在国内的创新药研发还是蛮有想法和执行力的。我们知道对于多靶点抗体的研发，我们的想法往往很丰满，从机制角度出发多靶点协同总会1+1＞2。可是，我们尝尝面临分子工艺开发困难、药理作用失衡、毒性叠加的现实骨感问题。所以，双抗甚至多抗的新药研发都是一场生死难料的征途。 对于 AK150的设计逻辑，我觉得还是挺巧妙的。看了部分文献，它并不直接作用于T细胞，而是将矛头对准了肿瘤微环境中的骨髓源性抑制细胞(MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 一、靶点功能的解构 AK150是一款同时靶向 LILRB1 (ILT2)、LILRB2 (ILT4) 和 CSF1R 的三特异性抗体。 1.CSF1R (Colony-Stimulating Factor 1 Receptor)：控制“数量” CSF1R是单核/巨噬细胞系的“生存开关”。肿瘤分泌的CSF-1会招募大量单核细胞进入TME并分化为抑制性的M2型巨噬细胞。阻断CSF1R能从源头上减少巨噬细胞在肿瘤组织中的浸润数量。 2.LILRB1/LILRB2：控制“性质” 这两者属于免疫球蛋白样转录本（ILT）家族，是骨髓类细胞表面的重要抑制性检查点。 LILRB2：通过结合HLA-G等配体，强制巨噬细胞维持在抑制性的M2状态，并抑制抗原递呈。 LILRB1：被称为巨噬细胞的“别吃我（Don't eat me）”信号之一，通过结合MHC-I分子抑制吞噬作用。 二、三靶点协同的逻辑 AK150的设计逻辑可以概括为：“数量削减 + 性质逆转 + 吞噬激活”。 1. 骨髓类抑制细胞的“去功能化” 目前的PD-1/L1疗法在许多实体瘤（如胰腺癌、冷肿瘤）中无效，核心原因在于巨噬细胞构成的“物理与免疫屏障”。AK150通过CSF1R阻断，切断了TAMs的补给线；同时通过阻断LILRB2，解除了对巨噬细胞的“封印”，使其从促癌的M2型重新编程（Reprogramming）为抗癌的M1型。 2. 协同HLA-G通路，解除免疫逃逸 根据康方近年来的专利布局（如WO2024216139A2等相关序列描述），AK150能高效阻断LILRB1/2与非经典MHC-I分子（如HLA-G）的结合。HLA-G在多种恶性肿瘤中高表达，是公认的继PD-1之后的关键检查点。AK150的加入，实际上是在巨噬细胞端打开了通往T细胞激活的“绿灯”。 3. 增强抗体依赖性细胞吞噬（ADCP） LILRB1的阻断具有类似于CD47阻断的效果，能显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。三靶点的组合，使得巨噬细胞在数量减少的同时，剩下的“精兵强将”变得极具攻击性。 三、三靶设计解决了哪些问题 基于过往的数据，AK150的设计逻辑在于可能它解决了单抗、甚至双抗无法覆盖的“髓系异质性”问题。 1. 解决CSF1R单药的“代偿性逃逸” 过去单纯开发CSF1R抑制剂（如Pexidartinib）临床效果不佳，原因在于TAMs非常顽固，单一路径阻断后，细胞会通过其他抑制性受体（如LILRBs）维持免疫抑制。AK150通过“三路包抄”，几乎封锁了髓系细胞所有的逃逸路径，这种纵向深挖单一细胞类型的策略比横向跨细胞类型的双抗可能更具威力。 2. 空间的协同效应（Spatial Synergy） 作为一个三抗，AK150能将CSF1R、LILRB1/2在空间上强行拉近。在药理学上，这可能产生协同占据效率。例如，当CSF1R结合后，抗体在巨噬细胞表面的浓度局部升高，会更容易捕获并阻断低亲和力的LILRB受体。这种“锚定效应”是联合用药（Combo）无法比拟的。 四、潜在的临床转化挑战 从临床前数据到临床转化的跨越，往往不是线性的。对于像 AK150 这样靶点组合高度复杂的三特异性抗体，其实际转化面临的挑战远比常规单抗棘手。三抗设计很巧妙，但面临的多靶点带来的一系列问题，不得不去考虑。 1.PK/PD 的“三体问题”：靶点介导的药物清除 (TMDD) 在单抗研发中，我们只需考虑一个靶点的饱和。而 AK150 面对的是三个在不同细胞、以不同丰度表达的靶点，这会产生极其复杂的 TMDD（Target-Mediated Drug Disposition） 效应。 2.安全性窗口的“多重挤压” AK150 的设计意图是重塑髓系，但“重塑”与“误伤”往往只有一线之隔。 CSF1R 相关的系统性毒性：过往 CSF1R 抑制剂（如 Cabiralizumab）在临床中常出现转氨酶升高、面部水肿、甚至骨代谢异常（破骨细胞也依赖 CSF1R）。AK150 加入了 LILRB1/2 阻断，是否会加剧这些髓系相关的副作用？ 免疫检查点的“脱靶”激活：LILRB 家族在多种免疫细胞上表达。如果阻断了正常组织中的抑制信号，可能打破外周免疫耐受，诱发类似 PD-1 但表现形式不同的 irAEs（免疫相关不良反应），例如非特异性的炎症浸润。 3.Biomarker 的复杂化 “冷肿瘤”变“热”是 AK150 的核心卖点，但并非所有冷肿瘤都适用。 三靶点共表达逻辑：如果一个患者的肿瘤微环境（TME）中只有高表达的 LILRB2，却几乎没有 CSF1R 驱动的巨噬细胞浸润，那么 AK150 的三抗设计就变成了“冗余”。 空间病理学的挑战：我们需要开发更精细的检测方法（如多重免疫组化 mIHC），不只是看蛋白表达，还要看 HLA-G (LILRB1/2 的配体) 与巨噬细胞的空间位置关系。这种复杂的筛选标准会显著增加临床招募的难度。 4.实体瘤的“渗透屏障”：大分子的物理极限 AK150 作为三抗，其分子量和结构复杂度恐怕远高于标准 IgG。AK150 能否在复杂的 TME（富含胶原纤维和致密基质）中实现有效穿透，是一个巨大的问号。在临床转化中，我们不仅要看血液里的浓度，更要看肿瘤组织内的浓度。如果渗透性不足，无法触及肿瘤核心的抑制性巨噬细胞。 5.临床价值的差异化证明 监管机构（NMPA/FDA）会问一个最核心的问题：“为什么要用三抗，而不是 PD-1 联用一个双抗？” 联合用药的灵活性：如果分开给药，医生可以根据毒性调节每种药的剂量。AK150 是一次性给药，剂量比例固定。如果固定比例在人体中表现不是最优，研发就可能面临推倒重来的风险。 疗效门槛提高：默沙东的 MK-4830（LILRB2）等竞争对手已经在进行多项联合治疗试验。AK150 必须在临床数据上展示出显著优于“PD-1 + 髓系调节剂”联用方案的 ORR (客观缓解率) 或 PFS (无进展生存期)，才能证明其三抗结构的临床价值。 总结一下就是，花活儿虽好，还是要回归到临床价值的证明上。 喜欢的客官，请多多点赞 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，本公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

点击蓝字 关注我们 毕雪瑾，谷俊杰，斯璐（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　黑色素瘤暨肉瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142） 通信作者：斯璐 E-mail：silu15_silu@126.com 通 信 作 者 斯璐 教授 北京大学肿瘤医院 主任医师，教授，博士生导师 国家基金委首届临床杰青 北京大学杰出青年医师 中国临床肿瘤学会 常务理事 中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会 副主任委员 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专家委员会 副主任委员 中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 常委 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委 中国抗癌协会肉瘤专委会肿瘤多学科学组 副组长 《CSCO黑色素瘤诊治指南》 执笔人 《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人 主要从事黑色素瘤、肉瘤、泌尿系肿瘤的临床和转化医学研究 发表J Clin Oncol、JAMA Oncol、Nature Commun等论文多篇，获得H1 connect的top 0.5%推荐 【摘要】黑色素瘤是一种常见的皮肤恶性肿瘤，其发病率在不同国家和地区存在一定的差异，总体呈现逐年增加的趋势，传统化疗治疗黑色素瘤的疗效不佳，且术后复发率较高，长期生存率较低。新辅助治疗是指在手术前给予药物治疗，近几年黑色素瘤领域最重要的进展均为新辅助治疗，多项临床试验显示出较好的结果，因此，新辅助免疫治疗的应用引起了临床广泛地关注。但对于新辅助免疫治疗的研究大多集中在皮肤黑色素瘤，而肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤的临床研究较少。本文旨在回顾总结2024年度黑色素瘤及既往新辅助免疫治疗相关的临床研究，探讨与治疗效果相关的预测指标，阐明新辅助免疫治疗的生物学机制，以期为优化黑色素瘤的后续治疗提供参考。 【关键词】黑色素瘤；新辅助免疫治疗；预测指标；生物学机制；免疫检查点抑制剂 黑色素瘤是一类起源于黑色素瘤细胞的高度恶性皮肤肿瘤，是临床上常见的皮肤恶性肿瘤，具有较高的发病率及死亡率。根据世界卫生组织最新统计数据，目前世界范围内黑色素瘤年龄标准化发病率和死亡率分别为3.2/10万人和0.53/10万人，中国年龄标准化发病率和死亡率分别为0.04/10万人和0.02/10万人[1]。早期恶性黑色素瘤患者可通过外科手术切除的方式达到疾病治愈并获得长期的生存，而中晚期恶性黑色素瘤患者单纯手术切除的效果有限[2]。然而，对于存在卫星转移或淋巴结转移等高危患者术后复发风险仍较高，肿瘤厚度＞4 mm且伴随区域淋巴结转移的患者，5年总生存（overall survival，OS）率仅为30%～50%，术后复发率为50%～70%，仍处于较差的水平[3-5]。因此高危患者亟需在术后接受辅助治疗以降低复发或死亡的风险，但研究表明，仍有部分接受辅助治疗患者在短期内复发或转移，因此进一步探究新辅助免疫治疗黑色素瘤具有重要意义[6]。 黑色素瘤是一种免疫原性较高的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗显著改善了黑色素瘤患者的预后，单药或联合用药，可持久改善Ⅲ期和Ⅳ期患者的生存率，甚至有可能治愈[7-8]。新辅助免疫治疗（主要指免疫检查点阻断）是在癌症患者接受手术前进行的治疗，旨在增强手术切除肿瘤的可能性，并激发患者的免疫系统攻击肿瘤[9]，其不仅可以在术前缩小肿瘤病灶、消除已经扩散的肿瘤细胞、降低肿瘤分期以减少术后复发风险，也可在新辅助阶段确定免疫治疗疗效并避免术后各种复杂情况导致的系统治疗的延迟[10]。 黑色素瘤依据病因和遗传学背景，可分为肢端型、黏膜型和皮肤型3个类型，其中黏膜黑色素瘤（占所有黑色素瘤的1%）和肢端黑色素瘤（占所有黑色素瘤的2%～3%）被定义为罕见类型的黑色素瘤[11]，然而，这2种类型在亚洲人群和其他非白种人群中发病率更高，且常规治疗对二者的效果有限[12]。同时，大多数研究集中于皮肤黑色素瘤，早期研究表明，对于肢端和黏膜黑色素瘤患者免疫疗法有益，且正在成为除手术之外的标准治疗方法，这也使新辅助免疫治疗的应用成为可能[13]。本文旨在回顾各项先前和2024年度正在进行的临床试验，并总结新辅助免疫治疗中的相关疗效预测指标，以及肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤新辅助免疫治疗研究进展，以期为未来研究提供更清晰的参考和研究方向。 1 黑色素瘤新辅助免疫治疗 1.1  新辅助ICI治疗 1.1.1  新辅助ICI联合高剂量α-干扰素（high-dose interferon-α2b，HDI）治疗   研究表明，使用HDI治疗可以减少复发风险[14]，在一项Ⅰ期临床试验（NCT02339324）中，新辅助免疫检查点程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂（帕博利珠单抗）与HDI联合应用于晚期黑色素瘤患者，研究纳入30例患者，接受了2周期帕博利珠单抗以及HDI治疗后进行手术，术后帕博利珠单抗辅助治疗1年。结果显示，完成评估的26例患者的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）为32%。在平均17.4个月的随访期中，所有患者均经历了3级不良事件（adverse event，AE），3例患者发生4级AE，其中1例患者发生Ⅴ级AE，这也大大限制了其后续应用[15]。 1.1.2  新辅助ICI单药治疗 既往研究已证实，PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）单药在可切除黑色素瘤患者中有良好的治疗效果[16]。对于其应用于新辅助免疫治疗方面，一项随机Ⅱ期SWOG S1801临床试验（NCT03698019）的结果表明，新辅助治疗阶段使用PD-1抑制剂较辅助治疗阶段使用更有效。研究共纳入313例患有ⅢB～ⅣC期黑色素瘤的患者，分为新辅助-辅助治疗组和辅助治疗组。新辅助-辅助治疗组术前接受了3个周期帕博利珠单抗新辅助治疗，并在术后接受15个周期帕博利珠单抗辅助治疗；辅助治疗组仅术后接受18个周期辅助帕博利珠单抗治疗。在平均14.7个月的随访期中，新辅助-辅助治疗组患者的2年无事件生存（event free survival，EFS）率为72%，而在辅助治疗组患者中为49%。与此同时，新辅助-辅助治疗组患者≥3级AE发生率为12%，辅助治疗组14%[17]。基于该研究，2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》新增新辅助帕博利珠单抗治疗为Ⅲ期皮肤黑色素瘤辅助治疗的III级推荐[18]。 在一项单中心Ⅰb期临床试验（NCT02434354）中，研究纳入30例可切除Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者，接受1个周期新辅助帕博利珠单抗治疗并在3周后接受了手术，术后行辅助帕博利珠单抗治疗1年。在平均61.9个月的随访期中，10%的患者（3/30）达到了主要病理缓解（major pathologic response，MPR），16.7%（5/30）达到了pCR，这8例患者中5年无病生存率达到75.0%，高于未达到MPR和pCR患者（P＝0.41），5年总生存（overall survival，OS）率为100%，其中有25%（2/8）的患者复发，中位复发时间为3.9年，显著优于未达到病理缓解的患者（P＝0.044）[19]。 1.1.3  新辅助ICI联合治疗 多项关于ICI的联合使用的临床试验已经结束或正在进行，进一步证实了ICI新辅助治疗的疗效和安全性。免疫检查点PD-1/程序性死亡受体配体1抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂的联合应用在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤中显示出有良好的疗效[20]。一项随机Ⅱ期临床试验（NCT02519322）研究纳入23例患者，随机接受新辅助纳武利尤单抗单药（单药治疗组）或纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（联合治疗组）治疗。单药治疗组患者的中位随访时间为15.0个月，联合治疗组为15.6个月。结果表明，联合治疗组患者的pCR为45%，单药治疗组为25%；联合治疗组和单药治疗组患者的客观缓解率分别为73%和25%，3级不良事件发生率分别为73%和8%[21]。 一项Ⅲ期NADINA试验（NCT04949113）共纳入423例患者，其中212例接受2个周期新辅助伊匹木单抗＋纳武利尤单抗治疗（新辅助治疗组），211例术后接受12个周期辅助纳武利尤单抗治疗（辅助治疗组），中位随访时间为9.9个月。新辅助治疗组中59%的患者达到MPR，47.2%的患者达到pCR；新辅助治疗组12个月EFS率显著高于辅助治疗组（83.7%∶57.2%，HR=0.32，P＜0.000 1）。在新辅助治疗组达到MPR的患者中，12个月无复发生存（relapse free survive，RFS）率为95.1%。新辅助治疗组患者≥不良事件发生率29.7%，辅助治疗组为14.7%[22]。该研究团队更新的数据中，新辅助治疗组18个月EFS率为80.8%，远处无转移生存率为85.7%[23]。 在SWOG S1801的Ⅱ期回顾性试验（NCT03698019）中，共纳入37例Ⅲ期黑色素瘤患者，接受新辅助纳武利尤单抗（3 mg/kg）＋伊匹木单抗1 mg/kg（N3+I1）（N3+I1为接受纳武利尤单抗3 mg/kg，伊匹单抗1 mg/kg，每3周1次）2个周期治疗，术后辅助帕博利珠单抗治疗。在平均16.1个月的随访中，MPR率为66%，2年EFS率为73%。达到MPR患者的2年RFS率为96%，3～4级不良事件发生率为30%（11/37）[24]。 LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂的联合应用在新辅助免疫治疗领域也有尝试。一项Ⅱ期临床试验（NCT02519322）纳入30例患者，将relatlimab＋纳武利尤单抗联合应用于可切除的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者中，结果表明，pCR率为57%，3～4级不良事件发生率为0，1年和2年RFS率分别为100%和92%，且与患者的病理缓解无关[25]。 目前更多样的新辅助治疗组合也正在尝试过程中。在Ⅰ/Ⅱ期KEYMAKER-U02试验（NCT04303169）的02C子研究中，患者分别接受了新辅助帕博利珠单抗＋vibostolimab（组1）、帕博利珠单抗＋gebasaxturev（组2）、帕博利珠单抗单药（组3）、帕博利珠单抗＋MK-4830（免疫球蛋白样转录子4阻滞剂）（组4）、favezelimab/帕博利珠单抗（组5），术后辅助帕博利珠单抗治疗。组1、组2、组3、组4、组5中位随访时间分别为29.9、29.7、34.3、15.2、9.4个月，MPR率分别为50%、40%、47%、32%和58%，pCR分别为38%、28%、40%、28%和38%，Ⅲ～Ⅳ不良事件发生率分别为8%、28%、7%、16%和15%[26]。 1.1.4 新辅助ICI联合BRAF/MEK抑制剂 BRAF突变在黑色素瘤患者中发生率为50%～60%，通常与不良预后相关，BRAF和MEK抑制剂已成为BRAF突变黑色素瘤的标准治疗方案[27-29]。在新辅助治疗领域，Ⅱ期NeoACTⅣATE临床试验（NCT03554083）中BRAF突变患者接受了新辅助维莫非尼＋cobimetinib＋阿替利珠单抗治疗，BRAF野生型患者接受了cobimetinib联合阿替利珠单抗治疗，BRAF突变组的MPR为66.7%，而BRAF野生型组为33.3%，提示靶免联合治疗在BRAF突变黑色素瘤的新辅助治疗中也有较好的疗效[30]。 一项随机Ⅱ期NeoTrio试验（NCT02858921）纳入60例患者，在BRAFV600突变的患者中使用帕博利珠单抗＋达拉非尼＋曲美替尼，并分为帕博利珠单抗单药治疗组、序贯治疗组（达拉非尼＋曲美替尼治疗1周后应用帕博利珠单抗）和联合治疗组（帕博利珠单抗＋达拉非尼+曲美替尼）。在平均24.5个月的随访中，单药治疗组、序贯治疗组和联合治疗组患者的病理缓解（pathological response，PR）率分别为55%、50%和80%，pCR率分别为30%、15%和50%，MPR率分别为40%、30%和55%，EFS率分别为45%、45%和30%，Ⅲ～Ⅳ不良事件发生率分别为5%、25%和55%。同时，联合治疗组也显示出最好的客观放射学反应和代谢反应，分别为70%和80%，以及最优的12、24个月OS率，均为95%[31]。 1.1.5 新辅助ICI联合其他治疗 在一项临床概念验证研究中，15例Ⅲ期黑色素瘤患者在第1天接受新辅助纳武利尤单抗治疗，第2天接受经皮影像引导的冷冻消融，第3天在病灶处注射10～20 mg伊匹木单抗，5～8周后行完整的淋巴结清扫，pCR＋near-PCR（n-PCR）率为53%（8/15），3～4级不良事件发生率为20%（3/15）[32]。 1.1.6 抗体-细胞因子融合蛋白治疗 瘤内注射疗法可实现较强的局部免疫反应且减少全身副作用的发生，III期PIVOTAL试验（NCT02938299）设置新辅助治疗组及对照组，治疗组允许患者试验前接受抗肿瘤治疗，纳入127例患者，行4周期抗体-细胞因子融合蛋白Daromun（L19IL2+L19TNF）瘤内注射后行手术。结果示治疗组pCR率为21%。治疗组中位无复发生存期为16.7个月，对照组为6.9月，RFS期间盲法独立中心审查结果HR为0.59（95%CI 0.41-0.86；P=0.005），治疗组的远处无复发生存期显著延长（HR：0.60；P=0.029），常见不良反应为低级别局部不良事件，全身不良事件较少也均低级别。可见Daromun具有较好的治疗效果及良好的安全性，也为围手术期二次新辅助治疗提供了新的选择[33]。 新辅助免疫治疗相关的各项已经完成或正在进行的临床试验汇总如表1所示。 1.2  新辅助免疫治疗在特殊人群中的应用 1.2.1  在肢端黑色素瘤中的应用 一项病例报告报道了1例患者接受了帕博利珠单抗的新辅助治疗。治疗后，可在影像学检查中观察到手指和淋巴结转移的肿瘤缩小，并成功帮助该患者避免了截肢。随访9个月未出现复发，耐受性良好[34]。 一项包含30例患者的Ⅰb期临床试验（NCT04197882）将溶瘤病毒OrienX010和PD-1抑制剂联合应用。术前使用8×107 pfu/ml的OrienX010 10 ml和3 mg/kg的特瑞普利单抗4～6个周期，以及辅助特瑞普利单抗3 mg/kg治疗，直至出现放射学缓解。在21例完成新辅助治疗并接受手术的患者中，PR率为81%，pCR率为14%，病理部分缓解率为67%。在平均8.9个月的随访后，无复发患者。Ⅲ～Ⅳ级不良事件发生率为10%[35]。 1.2.2 在黏膜黑色素瘤中的应用 一项Ⅱ期临床试验纳入29例可切除黏膜黑色素瘤患者，患者术前接受特瑞普利单抗及阿昔替尼治疗，术后辅助特瑞普利单抗治疗。在平均34.2个月的随访中，PR为33.3%（8/24），pCR为16.7%（4/24），中位EFS为11.1个月，3～4级不良事件发生率为27.5%（8/29）。在新辅助治疗后，特别是在达到PR患者中，CD3+和CD3+CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞显著增加[36]。在另一项临床试验中，36例患者接受新辅助抗PD-1和CTLA-4抑制剂治疗，平均随访时间为37.9个月，中位EFS为9.2个月，3年EFS率为29%，3年OS率为55%。3级不良事件发生率为39%[37]。 一项Ⅱ期NeoPlus试验纳入19例患者可切除黏膜黑色素患者，患者接受2个周期仑伐替尼联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后辅助帕博利珠单抗治疗15个周期。中位随访时间为49周，共计15例患者完成手术，术后患者中40%（6/15）达到PR，pCR率为13.3%（2/15），达到病理缓解的肿瘤中可观察到CD8+T淋巴细胞的增加。常见的不良事件包括蛋白尿、甲状腺功能减退、发声困难，无患者发生4～5级不良事件[38]。 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为新辅助治疗已经在皮肤黑色素瘤患者中展现出良好的效果。在黏膜黑色素瘤患者中，一项病例报告显示2例黏膜黑色素瘤患者接受了的每3周1次伊匹木单抗（1 mg/kg）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg）新辅助治疗。结果表明，2例患者术后均达到肿瘤完全清除，且持续保持无病状态[39]。 1.3 正在进行的临床试验 截至2024年11月，通过临床试验资料库（https://clinicaltrials.gov/）检索黑色素瘤正在进行的新辅助免疫治疗相关临床试验发现，立项总数32项，其中14项正在进行中、13项仍在招募、5项未招募及状态未知（检索词包括“Melanoma” “Neoadjuvant immunotherapy” “Acral melanoma” “Mucosal melanoma”，排除非新辅助免疫治疗相关试验及结束、退出的相关试验）（表2）。 2 新辅助免疫治疗效果预测指标 新辅助免疫治疗在黑色素瘤患者中显示了良好的治疗效果，但仍有许多患者面临复发的风险，尽管病理反应可以帮助评估复发和进一步治疗，但仍然需要更多的生物标志物来预测治疗效果。一项基础试验招募了来自OpACIN-neo和PRADO临床试验的30例患者，并证明了细胞游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）在预测新辅助免疫治疗后复发中的作用。基线cfDNA在50%（15/30）患者中可检测，其中2例在治疗前后cfDNA均为阳性的患者的复发率为100%。在平均47个月的随访中，9例复发患者中44.4%（4/9）可以检测到cfDNA的存在[40]。 研究表明，肿瘤微环境和病理反应之间相关。例如，NeoPele试验对20例可切除Ⅲ期黑色素瘤患者应用帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗，结果显示，55%（11/20）患者达到MPR。与未达到MPR的患者相比，MPR患者在基线时T淋巴细胞（11%∶3%，P=0.012 7）和滤泡辅助性T淋巴细胞（CXCR5+，29%∶9%，P=0.029 3）的比例更高。MPR患者在新辅助治疗后显示出肿瘤反应性T淋巴细胞（CD39+）、CD21+B细胞、成熟B细胞（CD21+CXCR5+）的增加，以及组织驻留干细胞样T淋巴细胞（CD103+TCF7+）的减少（P＝0.019 5），同时第6周在肿瘤微环境中也检测到淋巴样聚集物数量的增加（P＝0.015 6）[41]。另一项近期研究发现，在接受新辅助PD-1抑制剂治疗后，肿瘤坏死中发现更多CD3+及CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，这些细胞与PR率、5年RFS率均呈正相关[42]。此外，趋化因子CTACK和CXCL9的表达以及外周血CD8+中央记忆性T淋巴细胞也与更有效的治疗反应相关，而PD-1、CD161、PD-L2+B淋巴细胞以及髓样细胞的比例则与患者预后呈负相关[30,43]。 3 总结与展望 2024年新辅助免疫治疗取得了显著进展，这些进展为黑色素瘤患者提供了更多治疗选择，并有望改善患者预后。尽管黑色素瘤新辅助免疫治疗为黑色素瘤患者带来了长期获益，然而新辅助免疫治疗仍面临许多新的挑战：①目前大多数研究仍处于Ⅱ期临床试验，仍然需要更长时间及更大样本的临床研究；②新辅助免疫疗法的机制尚未完全阐明，已有相关文献提示，在新辅助免疫治疗中局部免疫反应的增强、组织驻留记忆T淋巴细胞更有效的识别和攻击肿瘤细胞并通过组织迁移增强全身免疫反应可能是相关机制的一个方面，未来还需要进一步的详细研究[44]；③随着新辅助免疫治疗的广泛使用，免疫相关毒性及耐药性不可避免，因此，未来需深入地了解其所涉及的机制，并根据不同患者的个体情况制订个性化的治疗方案[45-47]。 黑色素瘤是一种危害人类健康的恶性肿瘤，新辅助免疫治疗相关研究不断得出可观的结论，对于皮肤及肢端粘膜亚型黑色素瘤患者的病理缓解及减少肿瘤复发风险有益。不同的疗效预测指标也在不断被发现应用，多种治疗手段的联合、不良反应的探讨及更深入的机制研究成为未来研究的思路之一，相信未来关于新辅助免疫治疗的相关研究能为患者带来更好的临床获益。 参考文献 [1] World Health Organization. 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