A Phase 1/2 Open-Label, Umbrella Platform Design Study of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab (MK-3475) and/or Chemotherapy in Participants With Advanced Esophageal Cancer Previously Exposed to PD-1/PD-L1 Treatment (KEYMAKER-U06): Substudy 06B

This is a Phase 1/2, multicenter, randomized, open-label umbrella platform study to evaluate the safety and efficacy of investigational agents with or without pembrolizumab and/or chemotherapy, for the treatment of participants with second line (2L) esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) who have previously been exposed to PD-1/PD-L1 based treatment.

开始日期2023-05-16

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

CTR20230549 / Suspended临床2期

一项在既往接受过抗PD-1/PD-L1药物治疗的晚期食管癌受试者中评价试验用药物联合帕博利珠单抗（MK-3475）的I/II期开放性、伞式平台设计研究（KEYMAKER-U06）：子研究06B。

主要目的： 1.安全性导入阶段：评估尚未在单独子研究中评估的联合治疗的安全性和耐受性 2.BICR按RECIST 1.1评估的ORR 次要目的： 1.BICR按RECIST 1.1评估的PFS和DOR，及OS 2.评估联合治疗的安全性和耐受性

开始日期2023-05-16

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

[+1]

CTR20222877 / Active, not recruiting临床1期

一项研究MK-4830单药治疗和与帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤受试者的I期、开放性、多组、多中心研究

评估MK-4830联合帕博利珠单抗在中国晚期/转移性实体瘤受试者中的安全性和药代动力学特征。

开始日期2022-12-16

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

[+2]

100 项与 MK-4830 相关的临床结果

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100 项与 MK-4830 相关的转化医学

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100 项与 MK-4830 相关的专利（医药）

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项与 MK-4830 相关的文献（医药）

2021-10-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

First-in-Class Anti-Immunoglobulin-Like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1-Resistance Mechanism in Patients With Advanced Solid Tumors.

1区 · 医学

Article

作者: Lillian L Siu ; Ding Wang ; John Hilton ; Ravit Geva ; Drew Rasco ; Ruth Perets ; Anson K Abraham ; Douglas C Wilson ; Julia F Markensohn ; Jared Lunceford ; Leah Suttner ; Shabana Siddiqi ; Rachel A Altura ; Corinne Maurice-Dror

PURPOSE:

In this first-in-human study (NCT03564691) in advanced solid tumors, we investigated a novel first-in-class human IgG4 monoclonal antibody targeting the immunoglobulin-like transcript 4 (ILT4) receptor, MK-4830, as monotherapy and in combination with pembrolizumab.

EXPERIMENTAL DESIGN:

Patients with histologically/cytologically-confirmed advanced solid tumors, measurable disease by RECISTv1.1, and evaluable baseline tumor sample received escalating doses of intravenous MK-4830 every 3 weeks as monotherapy (parts A, B) and in combination with pembrolizumab (part C). Safety and tolerability were the primary objectives. Pharmacokinetics, objective response rate per RECISTv1.1, and molecular biomarkers were also evaluated.

RESULTS:

Of 84 patients, 50 received monotherapy and 34 received combination therapy. No dose-limiting toxicities were observed; maximum-tolerated dose was not reached. MK-4830 showed dose-related target engagement. Eleven of 34 patients in the dose-escalation phase who received combination therapy achieved objective responses; 5 previously had progressive disease on anti-PD-1/PD-L1 therapies. Exploratory evaluation of the association between response and pretreatment gene expression related to interferon-gamma signaling in tumors suggested higher sensitivity to T-cell inflammation with combination therapy than historically expected with pembrolizumab monotherapy, with greater response at more moderate levels of inflammation.

CONCLUSIONS:

This first-in-class MK-4830 antibody dosed as monotherapy and in combination with pembrolizumab was well tolerated with no unexpected toxicities, and demonstrated dose-related evidence of target engagement and antitumor activity. Inflammation intrinsic to the ILT4 mechanism may be facilitated by alleviating the myeloid suppressive components of the tumor microenvironment, supporting the target of ILT4 as a potential novel immunotherapy in combination with an anti-PD-1/PD-L1 agent.

项与 MK-4830 相关的新闻（医药）

2024-02-26

·CPHI制药在线

以明生物IO-202治疗CMML 获美国FDA孤儿药资格认定，浅谈LILRB4靶点药物研发进展

关注并星标CPHI制药在线近日，以明生物（Immune-Onc Therapeutics）宣布，美国FDA授予IO-202治疗慢性粒单核细胞白血病（CMML）适应症的孤儿药资格。FDA此前已经授予IO-202治疗复发或难治性CMML的快速通道资格。 IO-202是一款潜在“first-in-class"拮抗剂抗体，可特异性和高亲和力结合白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4），在血液肿瘤、自身免疫和炎症性疾病中都具有广泛治疗潜力。作为一种人源化IgG1抗体，IO-202具有Fc效应功能，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）作用而清除高表达LILRB4的细胞。图片来源：Immune-Onc Therapeutics官网根据以明生物公开资料，IO-202已经完成在美国开展的多中心、开放标签的首次人体1期临床剂量递增试验，该研究数据已在2023年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布。IO-202单药治疗或与阿扎胞苷联用均在复发或难治性急性髓系白血病（AML）和CMML中显示出临床疗效。这项1期临床试验已进入剂量扩展阶段，评估IO-202联合阿扎胞苷用于从未接受去甲基化药物（HMA）治疗的新诊断CMML患者的效果。迄今为止，IO-202在接受治疗的所有患者中显示出良好的耐受性。除了针对CMML适应症，IO-202治疗急性髓系白血病（AML）此前也在2022年和2020年分别获得FDA快速通道资格和孤儿药资格。另外，IO-202正在美国进行另一项Ⅰ期临床试验（NCT05309187）也在进行中。使用IO-202单药以及与抗PD-1抗体联合治疗，目前正在入组晚期实体瘤患者。关于LILRB4 白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)又名免疫球蛋白样转录物(ILT)，是由一系列造血细胞表达的免疫调节受体组成，包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞。LILR家族由属于LILRA亚家族的刺激性受体和属于LILRB亚家族的抑制性受体组成。目前，已知的LILRBS受体包括LILRB1、2、3、4、5，和一个亲缘接近的成员LAIR1。其中，LILRB1在T细胞、B细胞、NK细胞亚群和髓系细胞上广泛表达，LILRB2-LILRB5则主要在髓系细胞上面表达。 LILRB4主要表达于单核细胞和单核急性髓性白血病细胞，且单核急性髓性白血病细胞表达水平更高。将LILRB4阳性或阴性的肿瘤细胞与病人T细胞或健康人T细胞共培养，发现LILRB4阳性细胞可抑制T细胞增殖。将肿瘤细胞上的LILRB4敲除，则无法抑制T细胞的增殖。研究发现，LILRB4抗体可以阻断LILRB4靶点，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，可减少白血病细胞向骨髓、肝脏以及脑渗透，延长生命。简而言之，LILRB4改变了免疫抑制的微环境，从而抑制T细胞的活性，导致出现逃逸现象，并出现肿瘤细胞的增殖转移等不良后果。以明生物联合德克萨斯大学在《自然》杂志上发表了原创性研究，阐明LILRB4在AML的免疫抑制和肿瘤浸润中的作用，并在2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告了实体瘤中靶向LILRB4的治疗意义。LILRB4成为治疗急性髓系细胞白血病的重要靶点。 LILRB4在体内平衡、炎症性疾病和肿瘤中的功能。图片来源：参考来源2 LILRB4的靶向药物开发情况目前针对LILRB4的药物适应症开发分为两个方面：针对血液肿瘤，LILRB4是肿瘤重要标志物，在血液瘤细胞上高度表达并辅助其发生免疫逃逸。其靶向药物（例如IO-202）通过阻断血液瘤细胞上的LILRB4，激活T细胞杀伤作用，将“别杀我”信号转换为“杀死我”信号，并将“不要找到我”信号转换为“找到我”信号来抑制血液瘤细胞的浸润。而针对实体瘤。LILRB4和同家族其他靶点一样，其靶向药物（例如MK-0482）主要集中于针对肿瘤微环境阻断癌症免疫逃逸。 LILRB4靶向药物类型开发上呈现欣欣向荣的态势：单抗，ADC，细胞疗法，多领域全面开花。全球范围内，已经有多款LILRB4抗体进入临床阶段，其中默沙东的MK-0482已进入Ⅱ期临床，NGM Biopharmaceuticals的NGM831和以明生物的IO-202紧随其后，处于Ⅰ期临床；国内方面，尚健生物的SG2918为全球首款进入临床阶段的LILRB4靶向ADC药物，华夏英泰基于独创STAR-T平台开发的创新靶点LILRB4特异性 “YTS104细胞注射液” 已获临床试验默示许可。进入临床阶段的LILRB4靶向药 MK-0482 MK-0482是LILRB4新型人源化IgG4单抗，2022年ASCO年会上，默沙东公布了MK-4830单药或联合pembrolizumab治疗晚期实体瘤的1期剂量递增结果。75名患者入组（n=29，MK-0482单药治疗；n=46，MK-0482+pembro）。MK-0482单药治疗未观察到确证应答，联合治疗患者ORR为15%（8例PR）。最常见的TRAEs（占所有患者的≥10%）为：MK-0482单药治疗时出现热病（10%）；MK-0482+pembro治疗时出现疲劳（24%）和关节痛、腹泻、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退和瘙痒（各占11%）；交叉治疗患者出现关节痛（25%）、甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退（各占13%）。2例接受MK-0482+pembro治疗的患者出现了剂量限制性毒性：1例5级肌炎（MK-0482 750mg；唯一导致死亡的TRAE）和1例2级肌炎（MK-0482 2250mg）。根据全部数据，MK-0482 750mg+ pembro 被选为 RP2D。 NGM831 NGM公司开发的NGM831旨在抑制ILT3与纤连蛋白和其他配体的相互作用，有望将致耐受性DC重新编程为具有增强Fc受体活性的刺激细胞，并增强T细胞浸润和激活。目前NGM831处于临床Ⅰ期，适应症为胰腺癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、宫颈内癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱尿路上皮癌、结直肠癌、食道癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胆管癌等。 SG2918 注射用SG2918是由尚健生物自主研发的一款创新型LILRB4 ADC药物，靶向肿瘤免疫治疗的潜力靶点，采用了定点偶联方式和新型可裂解连接子，有效载荷为一种微管蛋白抑制剂，具备良好的血液稳定性，能介导旁观者效应。非临床研究结果显示，SG2918抗肿瘤活性明确，安全性可控；单药在多种肿瘤模型中发挥显著抗肿瘤活性，并可与抗PD-1抗体联合应用，协同发挥抗肿瘤活性。2023年10月，SG2918临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为晚期恶性肿瘤。 YTS104 YTS104细胞注射液是由华夏英泰基于与清华大学联合首创STAR-T技术开发的自体型细胞治疗创新药物。产品优势为采用两个自主筛选的不同表位LILRB4纳米抗体，分别连接在STAR结构的α链及β链上，预期具有更好的抗原识别和杀伤作用。YTS104细胞注射液在早期研究中展现出积极数据，可有效杀伤靶点阳性的肿瘤细胞，曾以海报展示形式亮相2023年美国癌症研究协会(AACR)；此前，YTS104细胞注射液于2022年12月获美国FDA“孤儿药”资格认定。今年1月，“YTS104细胞注射液”，获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，用于治疗复发/难治急性髓系白血病(AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)等。参考来源 1.各企业官网 2.Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4, an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109. 3.Mi Deng, Xun Gui, Jaehyup Kim, Li Xie, Weina Chen et al. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.[J] .Nature, 2018. 4.Anami Y , Deng M ,Gui X , et al. LILRB4-Targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. 2020.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

快速通道临床1期孤儿药免疫疗法

2023-11-02

·生物制药小编

新联动范式：首款PD-L1xLILR2双抗

近期（10月30日），SparX Biopharmaceutical公司宣布，该公司的PD-L1xLILR2双抗SPX-303的新药临床申请(IND)已获得FDA批准，而这是第一款被批准用于临床的LILR2双抗。LILR2这一靶点虽然是个相对冷门的先天免疫靶点，但近年来一系列的研究将PD-1/PD-L1轴与之联系在一起，几家大药厂对此抛出了橄榄枝。PD-1/L1+LILR2从表面上来看LILR2（又称ILT4）本身的主要作用是主要是调节过度活跃的先天免疫反应，主要表达于髓样细胞。而在肿瘤中，肿瘤衍生的LILR2能够诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润和M2样极化，并通过与肿瘤微环境(TME)相关配体(包括HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d)的相互作用在骨髓细胞中诱导耐受性表型，从而抑制T细胞活化并促进肿瘤免疫逃避，特别是介导肺癌中的免疫逃逸。默沙东是PD-1+LILR2联用的早期开拓者，他们为LILR2单抗的开发方式开拓了思路，目前已经在国内和国外获批临床。根据早期的临床研究数据，默沙东的研究人员认为：MK-4830是可能克服肿瘤微环境中一些髓样区室驱动的耐药机制以增强溶细胞性T细胞反应和PD-1阻断。这可能通过协同机制发生，其中MK-4830阻断HLA-G与LILR2的结合，然后LILR2将单核细胞复极为去抑制表型，允许T细胞进入肿瘤微环境，并允许K药激活T细胞以杀死肿瘤细胞。图：MK-4830的作用机制有趣的是，采用K药+LILR2的组合也不止是默沙东自己，还有多家企业也采取了相同的方式。以明生物IO-108不仅仅找了默沙东的K药一起做临床，还拉上了合作伙伴再生元的L药（Libtayo商品名）Cemiplimab，最后的分组则是单药IO-108，IO-108+K药，IO-108+L药三组X IO-108的两种剂量组。猜测这样做的原因一方面是对比哪个PD-1抗体效果更好，另外一方面因为L药本身没有先发优势，销售额在PD-1/L1抗体中都是相当低的。而面对势不可挡的K药，即使要冒着被百时美施贵宝收取专利费分一杯羹，再生元/赛诺菲都需要将其他药物与L药的战车绑定，才能构建出管线基石。2023年需要向BMS上交分销费？2024-2026年也要？那么就将眼光放在2026年以后。而事实上， L药的疗效和潜力完全不差。2021年，Cemiplimab是第一个在3期试验中证明与化疗相比生存期显著改善的PD-1抑制剂，除开对手K药的商业化做得太好，太逆天以外，潜力相当可期。图：IO-108的作用机制总结总的来看，去靶向LILR2的策略，其实就有点类似于一个新版本CD47，不仅对改善巨噬细胞表型有一定作用，还能恢复一部分T细胞功能，通过这种形式联动将LILR2与PD-1联系在一起能够做到多面覆盖。因此越来越多的双抗投入研发，或许将不再奇怪。参考来源：SparX Biopharmaceutical官网DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS2672Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_supplLillian L. Siu, Ding Wang, John Hilton, Ravit Geva, Drew Rasco, Ruth Perets, Anson K. Abraham, Douglas C. Wilson, Julia F. Markensohn, Jared Lunceford, Leah Suttner, Shabana Siddiqi, Rachel A. Altura, Corinne Maurice-Dror; First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 1 January 2022; 28 (1): 57–70. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2160https://www.ngmbio.com/wp-content/uploads/2022/12/NGM707-ESMO-I-O-Poster-2022_vF.pdf以明生物官网及其出版物

临床3期临床申请临床1期

2023-08-23

·Firstwordpharma

Agenus announces layoffs, sharper focus on lead programme

Agenus on Wednesday announced plans to reduce its workforce by 25% as the immuno-oncology company focuses attention on its lead botensilimab/balstilimab (BOT/BAL) programme in multiple cancers. Company shares declined roughly 7% on the news.Under the new arrangement, which is expected to result in about $40 million in savings by the end of the year, Agenus said it will temporarily postpone all preclinical and clinical programmes not related to BOT/BAL. The plan is to reduce operating expenses across the company's global organisation by concentrating R&D, clinical, manufacturing and regulatory resources on the BOT/BAL programme and "drive commercial readiness."Agenus, which has about 530 employees, said it expects the job cuts to result in savings of about $2.8 million by year-end.Botensilimab is an investigational CTLA-4 antibody with modified Fc region that is designed to engage with activating receptors on immune cells to promote a more effective response. The compound, either alone or together with Agenus' PD-1 antibody balstilimab, "has shown clinical responses across nine metastatic, late-line cancers," the company said. The combination is currently in Phase II studies in solid tumours, colorectal cancer that does not have high microsatellite instability, and PD-1 relapsed or refractory melanoma, according to the company's website.Targeting first filing in 2024"The observed clinical benefit in solid tumours underscores the [BOT/BAL] programme's game-changing potential, and our rapid progress towards a first filing in 2024 highlights the necessity for prioritisation in every aspect of our operations," remarked CEO Garo Armen.Meanwhile, Agenus said it "plans to reactivate" its pipeline of immuno-oncology agents in the future, adding that the cost-cutting measures will not affect its partner-funded programmes. These include MK-4830, an antibody targeting the myeloid-specific ILT4 receptor partnered with Merck & Co., the CD137 agonist AGEN2373 with Gilead Sciences, and the anti-TIGIT bispecific BMS-986442 (AGEN 1777), which is being co-developed with Bristol Myers Squibb.

临床2期免疫疗法

100 项与 MK-4830 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
食管鳞状细胞癌	临床2期	巴西更多	Merck Sharp & Dohme LLC 更多
卵巢癌	临床2期	意大利更多	Merck Sharp & Dohme LLC 更多
结直肠癌	临床2期	意大利更多	Merck Sharp & Dohme LLC 更多
非小细胞肺癌	临床2期	波兰更多	Merck Sharp & Dohme LLC 更多
小细胞肺癌	临床2期	以色列更多	Merck Sharp & Dohme LLC 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03564691 (ESMO2020) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤	84	pembrolizumab +MK-4830	(繭衊窪獵繭壓膚衊衊遞) = consistent with those common to pembro 製顧膚襯鏇獵襯鏇網醖 (獵衊遞糧遞廠構憲壓繭 ) 更多	积极	2020-09-20
NCT03564691 (MK-4830-001, AACR2024) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 \| 晚期头颈部鳞状细胞癌	-	MK-4830 800 mg+ pembro 200 mg (advanced HNSCC and PD-L1 combined positive score (CPS) ≥1)	(選積餘願網齋遞憲遞襯) = 淵廠窪構餘鹹鬱製醖鏇願顧遞範醖醖構願簾製 (遞簾鹹艱糧艱繭襯廠繭, 11-41) 更多	积极	2024-04-05
				MK-4830 800 mg+ pembro 200 mg (NSCLC regardless of PD-L1 status)	(選積餘願網齋遞憲遞襯) = 範獵壓膚構鑰餘膚簾簾願顧遞範醖醖構願簾製 (遞簾鹹艱糧艱繭襯廠繭, 17-45) 更多
NCT04924101 (KEYNOTE-B99, AACR2024)	临床2期	广泛期小细胞肺癌一线	122	MK-4830	(膚鹹遞壓簾鏇壓夢鹽構) = 糧餘蓋蓋襯憲憲齋顧餘鏇夢網膚鏇範淵鑰餘鹹 (網構構餘窪積餘衊艱簾 ) 更多	积极	2024-04-05
				Boserolimab	(膚鹹遞壓簾鏇壓夢鹽構) = 選觸窪獵鑰選願網顧艱鏇夢網膚鏇範淵鑰餘鹹 (網構構餘窪積餘衊艱簾 ) 更多
NCT03564691 (AACR2024) 人工标引	临床1期	实体瘤	123	MK-4830 + pembrolizumab (metastatic pancreatic adenocarcinoma and 1-3 lines of prior therapy)	(鹽蓋顧襯製艱鏇艱獵選) = 製鏇觸鹽繭製壓鬱範窪鹽廠醖餘鹽鹽鏇憲鑰糧 (齋夢鑰廠壓範糧鹹觸衊, 1 ~ 20) 更多	不佳	2024-04-05
				MK-4830 + pembrolizumab (unresectable glioblastoma and 1 prior line of therapy)	(鹽蓋顧襯製艱鏇艱獵選) = 製憲膚窪鹽積鹹顧選顧鹽廠醖餘鹽鹽鏇憲鑰糧 (齋夢鑰廠壓範糧鹹觸衊, 0 ~ 25) 更多
NCT04938817 (KEYNOTE-B98, AACR2024)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌二线 anti-PD-(L)1-refractory	76	MK-1308A	(觸齋餘簾範鏇網鬱繭觸) = 選膚網繭艱醖築廠鬱獵鏇網構鏇鏇壓廠鏇淵蓋 (範鑰範壓構鏇獵繭膚襯, 0% ~ 26%) 更多	不佳	2024-04-05
				MK-1308A + lenvatinib	(觸齋餘簾範鏇網鬱繭觸) = 窪衊獵衊製醖鑰鬱獵蓋鏇網構鏇鏇壓廠鏇淵蓋 (範鑰範壓構鏇獵繭膚襯, 9% ~ 49%) 更多