Danoprevir Sodium

本文综合整理自《慢性乙型肝炎防治指南》、《乙型肝炎全人群管理专家共识》、世界卫生组织（WHO）肝炎防治目标文件等权威文献，结合亚太肝病学会年会（APASL 2025）最新研究进展，以及等多位肝病专家的临床经验分享。内容仅供医疗专业人士学习交流，如有侵权，请联系删除。一、前沿洞察：乙肝抗病毒治疗的“武器库”与战略选择 慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的核心目标，是最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死与纤维化，延缓肝硬化、肝癌（HCC）等并发症发生，改善患者生存质量；对部分适宜患者，追求临床治愈（功能性治愈），即停药后持续HBsAg阴性、HBV DNA检测不到、肝功能正常。临床用药需精准匹配患者病情，如同为战士定制武器，两大核心阵营各有优劣与适用场景。（一）干扰素类：免疫调节型“精准打击武器” 核心代表为聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα），相较于普通干扰素，其通过聚乙二醇修饰延长半衰期，每周仅需皮下注射1次，能更稳定维持血药浓度，疗效更优，e抗原血清学转换率、表面抗原清除率显著高于普通干扰素。其作用机制并非直接杀病毒，而是通过激活机体免疫系统（增强NK细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞活性），诱导细胞产生抗病毒蛋白，实现对病毒的靶向攻击。 优势在于疗程固定（常规48周，可根据病情延长至96周，不宜更久），部分患者可实现临床治愈，停药后应答持久，无需长期服药。局限性为副作用较明显，且存在明确禁忌症：常见流感样症状（发热、关节痛、乏力，多为一过性，持续用药可缓解）、血细胞减少（白细胞、血小板下降，轻度可观察，显著下降需调整剂量或停药），还可能影响甲状腺功能、诱发精神症状；妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病患者禁用。临床需密切监测副作用，及时干预。（二）核苷（酸）类似物（NAs）：强效抑制型“持续防御武器” 此类药物通过模拟病毒复制所需核苷酸，阻断病毒DNA链合成，直接强效抑制HBV复制，起效快、口服便捷、副作用总体温和，是临床应用最广泛的类别。《慢性乙型肝炎防治指南》推荐四大一线药物，禁用拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）等低效高耐药药物，正在使用非首选药物者需及时换用强效低耐药药物。 恩替卡韦（ETV）：强效低耐药，初治患者耐药率极低，适用于多数成年患者；但需严格空腹服用（餐前或餐后2小时），避免食物影响吸收。 富马酸替诺福韦酯（TDF）：抗病毒活性强，妊娠B级，对母婴安全，是高病毒载量孕妇首选；但长期使用可能影响肾功能（损伤肾小管）、降低骨密度，需定期监测肾功能（血肌酐、尿素氮、尿蛋白）及骨密度。 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）：TDF的改良版，靶向肝脏释放药物，血药浓度低，对肾脏、骨骼影响极小，安全性更优，适合老年患者、合并肾功能异常高风险人群；随餐服用可提高生物利用度。 艾米替诺福韦（TMF）：国产创新药物，作用机制与TAF类似，肾脏、骨骼安全性佳，为临床提供更多选择，同样建议随餐服用。 此类药物的核心局限是需长期服药，停药后易复发，且存在病毒耐药风险，需通过规律服药、定期监测规避。程书权教授强调：临床决策无“最优药物”，仅“最适患者”，需结合年龄、生育需求、基础疾病、肝肾功能综合判断。二、精准医疗：不同患者群体的个体化用药策略 结合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》扩大治疗指征要求，无论ALT水平是否正常，符合高风险因素者均需尽早启动治疗，核心是个体化匹配方案，降低疾病进展风险。（一）母婴传播CHB患者 此类患者病毒载量高、免疫耐受期长、治疗难度大，疾病进展隐匿性强。蔡毅峰教授指出，只要满足以下条件之一，无论肝功能是否正常，均应启动抗病毒治疗：存在肝硬化/HCC家族史、年龄≥30岁、肝组织学提示炎症≥G2或纤维化≥S2。首选富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF），安全性更优，避免长期用药对肾脏、骨骼造成影响；不建议首选干扰素，因免疫耐受期患者应答率较低。（二）老年患者与肝硬化患者 老年患者多合并高血压、糖尿病、肾病等基础疾病，肝硬化患者肝脏代偿功能差（代偿期需警惕失代偿，失代偿期预后差），用药核心是“安全优先、强效抑制”。优选富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）或恩替卡韦（ETV），规避TDF对肾脏、骨骼的影响；失代偿期肝硬化患者禁用干扰素，仅能使用NAs。 关键要点：肝硬化患者（无论代偿期还是失代偿期），只要可检测到HBV DNA，均需终身抗病毒治疗；即使HBV DNA检测不到但HBsAg阳性，失代偿期患者仍建议持续用药，不可擅自停药，否则易引发肝衰竭，死亡率极高。肝硬化患者5年HCC发生率达6%-15%，终身治疗可显著降低该风险。（三）儿童与生育期女性 儿童患者：2岁以上儿童可根据体重选用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF），需严格遵医嘱调整剂量；对符合条件的儿童，可尝试Peg-IFNα联合NAs治疗，争取临床治愈，但需密切监测生长发育及副作用。 生育期女性：近1-2年计划怀孕者禁用干扰素（停药后需避孕6个月以上）；孕期高病毒载量（HBV DNA>2×10⁵ IU/mL）者，妊娠24-28周启动富马酸替诺福韦酯（TDF）抗病毒，阻断母婴传播，产后可根据病情停药并密切监测；母乳喂养期间可继续服用NAs（TDF、TAF均安全），打破“服药不可哺乳”的传统误区。（四）特殊病理状态患者 合并肾功能异常：估算肾小球滤过率（eGFR）降低者，首选TAF或ETV，避免使用TDF；已使用TDF者，需及时换用药物，并监测肾功能及电解质（如血磷）。 合并HIV感染：选用对两种病毒均有效的方案，优先基于TDF或TAF的联合抗逆转录病毒治疗，避免单独使用NAs，防止HIV耐药。 肿瘤化疗/免疫抑制治疗患者：化疗/免疫治疗前至少1周启动预防性抗病毒治疗（首选NAs），即使HBV DNA阴性、仅HBsAg阳性，也需干预，预防病毒再激活；治疗结束后，需巩固治疗6-12个月，再评估停药，降低反弹风险。 合并HCV感染：建议同时启动抗HBV、抗HCV治疗，选用NAs联合HCV直接抗病毒药物（DAA），避免单一治疗导致另一种病毒激活。三、用药执行细节：服法、监测与副作用管理 抗病毒治疗的疗效依赖规范执行，用药细节、定期监测、副作用干预，三者缺一不可，任何环节疏漏都可能导致治疗失败。（一）规范服药要点 服药时间：ETV严格空腹（餐前2小时或餐后2小时）；TDF、TAF、TMF随餐服用（与食物同服或餐后立即服用），提高生物利用度。 漏服处理：发现漏服时，若距下次服药时间>12小时（部分药物可放宽至18小时），可立即补服1次，下次服药仍按原时间；若距下次服药时间<12小时，跳过漏服剂量，切勿双倍服药，避免药物过量损伤脏器。 依从性管理：需告知患者，规律服药是维持血药浓度稳定、抑制病毒的核心，漏服率>10%易导致病毒反弹、耐药。可建议患者使用手机闹钟、分装药盒等工具，提高依从性。（二）全程监测方案 监测核心是评估疗效、早期发现耐药、及时干预副作用，不同阶段监测频率与项目不同： 初治患者：用药后2-4周复查肝功能、HBV DNA，评估药物耐受性；之后每3个月复查1次，项目包括病毒学指标（HBV DNA、HBsAg定量、HBeAg/抗-HBe）、生化指标（肝功能、肾功能、电解质、肌酸激酶）、AFP及肝脏B超、肝硬度检测。 稳定期患者：连续1-2年病毒控制良好、肝功能正常者，可延长至每6个月复查1次；但高危人群（肝硬化、HCC家族史）需维持每3-6个月筛查。 干扰素治疗患者：治疗前完善血常规、甲状腺功能、精神状态评估；治疗期间每2周复查血常规，每月复查肝功能、甲状腺功能，每3个月复查病毒学指标，及时发现副作用。（三）副作用针对性管理1. 干扰素类副作用 流感样症状：治疗初期常见，可在注射后4-6小时出现，建议注射时间选在睡前，或提前服用解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）缓解，通常1-2周后耐受。 血细胞减少：白细胞<2.0×10⁹/L、血小板<50×10⁹/L时，需减少干扰素剂量；严重减少时暂停用药，给予升白细胞、升血小板药物，恢复后再评估是否继续治疗。 其他副作用：甲状腺功能异常者，需内分泌科会诊调整；出现抑郁、焦虑等精神症状，立即停药并给予心理干预。2. NAs类副作用 肾脏损伤（TDF为主）：定期监测eGFR、尿微量白蛋白/肌酐比值，出现血磷降低、蛋白尿时，补充钙剂和维生素D，必要时换用TAF或ETV。 骨骼损伤：长期用药者（尤其老年、绝经后女性），每1-2年检测骨密度，补充钙剂和维生素D，避免剧烈运动，预防骨折。 其他罕见副作用：肌酸激酶升高（肌肉酸痛）、乳酸酸中毒（罕见但致命，表现为乏力、呕吐、呼吸困难），发现后立即停药并对症治疗。四、停药决策：严格标准与风险防控 停药是临床最易出错的环节，擅自停药病毒反弹率高达50%-80%，部分患者可引发急性肝衰竭、肝纤维化快速进展，甚至诱发HCC，需严格遵循指南标准，严禁仅凭“病毒转阴”随意停药。（一）停药硬性标准 HBeAg阳性患者：采用NAs治疗，实现HBeAg血清学转换（HBeAg转阴、抗-HBe阳性）、HBV DNA低于检测下限、ALT复常后，需巩固治疗至少3年（每6个月复查1次，持续达标），可考虑停药；采用干扰素治疗，有效者疗程48周，24周时若HBV DNA下降<2 log₁₀ IU/mL或HBsAg>2×10⁴ IU/mL，建议停药改为NAs治疗。 HBeAg阴性患者：需实现HBsAg转阴（伴或不伴抗-HBs阳性）、HBV DNA持续检测不到、ALT正常，巩固治疗6个月后，可考虑停药；若仅HBV DNA转阴、HBsAg仍阳性，需长期用药，不可停药。 肝硬化患者：终身用药，无停药指征，即使各项指标达标，也需持续抗病毒，避免病情反弹。（二）停药后风险与监测 停药后最核心风险是病毒反弹与病情恶化，需告知患者：停药后1年内为反弹高发期，需严格遵医嘱监测：每月复查肝功能，每3个月复查HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，持续至少1年；若1年后无反弹，可恢复常规筛查频率，但仍需长期监测肝功能及肝脏影像学，警惕延迟反弹。 案例警示：临床曾有患者因HBV DNA转阴擅自停药，半年后因急性肝衰竭入院，虽经全力抢救仍不幸离世，此类教训需反复告知患者，强化用药依从性。五、临床实践中的十大认知误区与正解 结合胡中杰、侯金林等专家临床经验，梳理临床最常见误区，明确正解依据，帮助医生精准科普，规避诊疗风险： 误区：没有症状就不需要治疗 正解：慢性HBV感染可无症状进展，多数患者确诊时已存在肝纤维化；即使无不适，符合治疗指征（如年龄≥30岁、有家族史）也需启动治疗，早干预可显著降低肝硬化、HCC风险。 误区：肝功能正常就无需抗病毒 正解：ALT正常不代表肝脏无损伤，需结合HBV DNA、年龄、家族史、肝纤维化程度综合评估；年龄≥30岁、有肝硬化/HCC家族史者，即使ALT正常，也建议治疗。 误区：抗病毒治疗可彻底治愈乙肝 正解：当前仅部分患者可实现临床治愈，多数患者需长期抑制病毒；治疗核心目标是延缓病情进展，而非“根治”，避免患者因追求“根治”放弃规范治疗或轻信偏方。 误区：长期服药会产生严重副作用，不如不吃 正解：一线NAs安全性佳，多数患者可耐受长期用药；副作用发生率低且可监测干预，相较于药物副作用，病毒持续复制对肝脏的损伤更严重，长期服药获益远大于风险。 误区：乙肝会通过日常接触传染 正解：HBV仅通过血液、性接触、母婴传播，共用餐具、拥抱、握手、共同居住等日常接触不会传染；需消除患者病耻感，鼓励其主动就诊，同时建议家属筛查并接种疫苗。 误区：病毒转阴后即可停药 正解：病毒转阴仅为阶段性目标，需满足严格停药标准并巩固治疗，擅自停药易导致反弹，甚至诱发肝衰竭，需反复强调“达标后巩固”的重要性。 误区：母乳喂养会传染乙肝，服药期间不可哺乳 正解：高病毒载量孕妇经规范抗病毒阻断后，母乳喂养风险极低；服用TDF、TAF期间可正常哺乳，药物对婴儿安全性已得到证实，无需停止哺乳。 误区：干扰素副作用大，坚决不用 正解：干扰素虽有副作用，但可实现固定疗程、临床治愈可能，对年轻、无禁忌症、追求停药的患者，是重要治疗选择；副作用可监测干预，多数患者可耐受。 误区：所有患者都能选用同一种抗病毒药 正解：个体化是治疗核心，需结合年龄、生育需求、肝肾功能、基础疾病等因素选药，如老年患者优先选TAF，孕妇优先选TDF，避免“一刀切”用药。 误区：病毒控制良好后，无需再筛查肝癌 正解：即使HBV DNA长期阴性，肝硬化、有HCC家族史的患者仍有发病风险，需每3-6个月筛查AFP及肝脏影像学，早期发现肝癌可显著提高治愈率。六、患者教育与长期管理策略 乙肝治疗是“医患协同的持久战”，患者依从性、生活方式、心理状态直接影响治疗效果，长期管理需兼顾医学干预与人文关怀。（一）提升治疗依从性 工具辅助：推荐使用手机闹钟、智能药盒、日历标注等方式，提醒按时服药；对经常出差、工作繁忙的患者，可准备备用药物，避免漏服。 费用保障：告知患者多数一线NAs已纳入医保（如TAF、ETV、TDF），部分新药（如甲磺酸普雷福韦片）已启动医保报销，减轻经济负担，避免因费用问题停药。 定期随访：建立固定随访机制，通过电话、微信提醒患者复查，及时解答用药疑问，强化其治疗信心。临床案例：一位患者通过手机闹钟+分装药盒，3年来无一次漏服，HBV DNA持续检测不到，肝纤维化明显逆转。（二）生活方式干预 严格戒酒：酒精需经肝脏代谢，与HBV叠加可显著加重肝细胞损伤，加速肝硬化、HCC进展，必须强调“终身戒酒”。 饮食调理：避免高脂、高糖饮食，减少肝脏代谢负担；适量摄入优质蛋白、维生素，促进肝细胞修复；肝硬化患者需低盐饮食，预防腹水。 作息与运动：规律作息，避免熬夜（23点前入睡，保证7-8小时睡眠）；适度运动（如散步、太极拳），增强体质，避免剧烈运动；肥胖患者需减重，降低非酒精性脂肪肝叠加风险。（三）心理支持与家庭参与 74%的HBV感染者担心传染家人，存在较强病耻感，易讳疾忌医。医生需做好心理疏导，告知疾病传播途径，消除患者顾虑；鼓励建立患者支持团体，促进病友间交流，缓解孤独感。同时，强调家庭参与的重要性：建议家属共同筛查乙肝，阴性者接种疫苗，阳性者及时治疗；家人的关爱与监督，是患者坚持长期治疗的重要保障。七、未来展望：从长期抑制到有限疗程治愈 当前乙肝治疗虽以长期抑制为主，但新药研发已进入关键阶段，“有限疗程治愈”正从愿景变为可能。2026年开年，多款创新药物取得突破性进展：葛兰素史克的bepirovirsen（“精准剪刀”药物）三期临床试验达标，6个月有限疗程可实现功能性治愈，计划2026年第一季度提交上市申请，已纳入中国药监局突破性治疗程序；国产新药EPI-003（表观遗传调控疗法）、GST-HG131（口服小分子药物）也陆续进入临床阶段，为治愈提供新路径。 政策层面，乙肝新药医保准入持续推进，2025年底纳入医保的甲磺酸普雷福韦片已从2026年1月起执行报销，进一步提升治疗可及性。结合WHO 2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标（诊断率、治疗率分别达90%、80%），我国正通过扩大治疗范围、强化院内闭环管理（自动推送阳性患者提示，实现早诊早治）、推广全民筛查，逐步缩小与目标的差距。 结语：作为临床医生，需兼顾指南规范与个体化智慧，既熟练掌握当前用药策略、监测要点、风险防控，又密切关注新药进展与研究动态。乙肝治疗无捷径，唯有医患同心，坚持规范治疗、长期管理，才能最大限度保护患者肝脏功能，降低并发症风险，携手打赢这场“持久战”。 本文内容基于权威指南、最新研究进展及专家临床经验整理而成，随着医学进步，治疗策略将持续更新，建议定期关注APASL、WHO及国内指南更新，优化诊疗方案。

《科创板日报》1月28日讯（记者 史士云）近日，凯因科技（688687.SH）发布公告宣布，公司主动撤回培集成干扰素α-2注射液（商品名：派益生）的药品注册申请，该药品此次申报的适应症为联合富马酸丙酚替诺福韦片，用于治疗成人慢性乙肝优势人群。派益生是一款凯因科技自研的新型长效干扰素，已在2018年获批上市用于治疗变成人慢性丙肝。凯因科技方面表示，接下来将根据国家药监局有关要求，进一步补充临床病例研究，视情况再次提交注册申请。对于后续的具体安排，《科创板日报》记者以个人投资者身份致电凯因科技投资者关系部门，相关工作人员对记者表示，公司需要先敲定研究方案，其中涵盖入组病例数、用药周期等关键内容的调整与确认，待方案确定后再与监管方开展沟通，至于补充病例临床研究开展的时间节点和周期均将依据最终确定的方案而定。针对《科创板日报》记者关于此次撤回是否因首次提交的临床病例数量不足的发问，上述工作人员予以否认，并表示临床研究从病例设计、方案制定到后续推进，各环节均与监管部门保持了同步的充分沟通。其同时称，公司当前布局的该研究方向若实现临床治愈，在国际上仍处于前沿水平，现阶段希望纳入更多临床病例，为研究提供更充分的数据支撑。值得注意的是，此次撤回申请也直接让凯因科技对培集成干扰素α-2注射液（新增乙肝适应证）项目涉及的开发支出全额计提资产减值准备，相应减少公司2025年度利润总额1.11亿元。受上述产品撤回消息影响，凯因科技公告发布次日，公司股价单日跌幅超13%。看似只是一款药品的注册申请撤回，这一动作背后，实则折射出市场对于乙肝创新疗法加速落地的更高期待。▌临床需求迫切，现有疗法存未被满足痛点乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏疾病，病毒侵入人体后可能引发急性肝炎，部分患者转为慢性携带者，长期感染可能导致肝硬化、肝癌等严重并发症，有数据显示，约60%的肝硬化由HBV引起，而肝硬化患者发展为肝癌的风险又将显著增加。我国已成为全球乙肝负担最重的国家之一，相关数据显示，2024年国内乙肝病毒携带者人数达到6711万人，同期乙肝病毒确诊患者则超过了2700万人。另一方面，国内乙肝的诊断率和治疗率还有较大提升空间，据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》显示，我国慢性乙肝的诊断率和治疗率仅分别为22%和15%。资料显示，当前乙肝一线抗病毒治疗主要有两大类药物，一类是口服的核苷（酸）类药物，其主要目标是抑制病毒DNA的合成，从而控制病毒复制，绝大多数患者需要长期甚至终身服药；另一类药物是以干扰素为主的免疫调节剂，主要目标是通过调节免疫系统，彻底清除病毒，从而实现患者能够永久停药，向乙肝临床治愈的方向推进。在上述两大类药物中，核苷（酸）类药物在当前市场中占据着更为主导的地位，根据前瞻产业研究院数据，2024年中国乙肝治疗药物市场规模约为123.4亿元，核苷（酸）类药物约占乙肝用药的80%，对应市场规模约为100.2亿元。截至目前，国内已有5款一线核苷（酸）类原研药物获批上市，包括百时美施贵宝的恩替卡韦（ETV）、吉利德的富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）、豪森药业的艾米替诺福韦（TMF）、以及西安新通药物的甲磺酸普雷福韦，且均已被纳入国家医保目录。干扰素方面则以长效产品为主，因罗氏与歌礼制（01672.HK）药终止了派罗欣在中国大陆的推广合作，目前基本由特宝生物（688278.SH）的聚乙二醇干扰素α-2b（商品名：派格宾）一家独大。CIC灼识咨询总监卢李康接受《科创板日报》记者采访时表示：“现阶段，核苷（酸）类药物领域的市场竞争格局较为激烈，除原研药外，已有多款仿制药入局分食市场，且伴随着核心品种被纳入国家集采，市场竞争进一步加剧。干扰素类药物则随临床研究证据的持续积累，市场份额正在逐步打开，但该类药物耐受性欠佳，副作用也相对明显，且因属于注射剂型，患者的用药依从性也受到一定限制。”而乙肝药物市场的格局发展，也直接映射在临床端患者的实际用药选择中。来自北方某地级市的高雨（化名）确诊乙肝已有十余年的时间，其在接受《科创板日报》记者采访时回忆，最初自己仅是乙肝病毒携带者，后因频繁嗜睡、身体乏力前往医院复查，最终被确诊为乙肝大三阳，自此便开启了长达十余年的抗乙肝治疗之路。确诊之初，高雨并未对病情予以足够重视，直至身体出现明显不适再次检查时，才发现体内乙肝表面抗原（HBsAg）数值大幅飙升，远超乙肝临床中优势患者的界定阈值，这也意味着干扰素类药物对其临床获益有限，医生因此为他推荐了核苷（酸）类药物。自此，高雨也开始正视病情，一直在服用抗病毒类药物。经过持续规律用药，其体内病毒载量逐步回落至正常范围， HBsAg指标也恢复正常。“现在我的生活状态和普通人没什么两样，只是在个人生活习惯上还是会格外留意。作为乙肝患者，我们心里当然都把彻底根治当作终极目标，但这就像攻克癌症一样，需要漫长的研究和探索，并非一朝一夕能实现。相比之下，当下更实际的期盼，是希望能实现临床治愈。” 高雨对《科创板日报》记者说道。实现“临床治愈（又称功能性治愈）”，不仅是患者的期盼，也是当下药企们正在全力竞速的赛道。▌多技术路径突破，药企纷纷卡位临床治愈市场目前，乙肝治疗可归纳为三大核心治疗方向，分别是直接抑制病毒繁殖（即抗病毒治疗）、临床治愈及完全治愈。据《临床肝胆病杂志》刊载的《慢性乙型肝炎临床治愈专家共识》明确指出，慢性乙型肝炎的完全治愈在当前临床阶段仍难以实现，临床治愈是目前治疗的理想终点。所谓“临床治愈”，是指患者停止治疗后在血液中已无法检测到乙肝病毒，即在有限疗程治疗结束后的至少24周内，HBsAg持续性为阴性，且HBV-DNA低于最低检测下限，肝功能恢复正常。迄今为止，全球范围内尚无真正意义的乙肝治愈药物上市。卢李康对《科创板日报》记者表示：“乙肝药物研发正从以‘长期抑制病毒复制’为核心目标的单一抗病毒策略，逐步转向以实现‘临床治愈’为核心导向的多机制协同研发路径，其本质是围绕乙肝病毒生命周期的关键环节，进行系统性的干预与重塑，打破病毒在体内的持续感染循环。”“当前研发重点已明确聚焦于多维度协同干预：一方面，借助反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核糖核酸（siRNA）等RNA疗法，显著降低患者体内HBsAg及病毒蛋白负荷，为后续免疫激活创造条件；另一方面，联合衣壳抑制剂等药物，精准干预病毒复制过程及共价闭合环状DNA（cccDNA）的补充与维持，削弱病毒在肝细胞内的持续存活能力。同时，探索通过免疫调节或免疫重建策略，以TLR激动剂、治疗性疫苗、PD-1/PD-L1抑制剂等免疫调节手段，把耗竭的T细胞和NK细胞重新激活，形成持续免疫控制。”卢李康进一步说道。卢李康认为，总体而言，乙肝药物研发已形成清晰路径：在核苷（酸）类似物基础治疗压制病毒复制的前提下，叠加RNA干扰技术降低病毒抗原水平，再通过免疫增强剂巩固治疗应答，同时依托低基线HBsAg等生物标志物筛选治疗优势人群，循序渐进推动功能性治愈目标的实现。围绕乙肝的临床治愈，国内外药企已形成多条技术路径，并各有突破。其中，在RNA疗法领域，葛兰素史克ASO药物bepirovirsen为全球进度最快，该产品日前在两项关键性3期临床试验取得积极结果，均达到主要终点，显示出具有统计学与临床意义的功能性治愈率。GSK计划于2026年第一季度启动全球监管申报，bepirovirsen有望成为全球首款获批的乙肝临床治愈ASO药物。值得关注的是，国内药企浩博医药的ASO疗法也取得了突破性进展，2025年12月底，该公司公布了一项AHB-137的IIa期临床试验的随访结束数据。数据显示，在基线HBsAg 100-1,000 IU/mL的患者接受24周AHB-137单药治疗后，第72周临床治愈率达30%；患者完成该治疗并停用核苷（酸）类似物后，24周内HBV DNA阴性率维持100%。另外，国内药企包括腾盛博药（02137.HK）、恒瑞医药（600276.SH）、星曜坤泽、舶望制药、瑞博生物（06938.HK）、正大天晴等药企，均在siRNA疗法领域取得较快研发进展。歌礼制药的ASC22（恩沃利单抗）则是全球临床研发进度最快的一款通过阻断PD-1/PD-L1信号通路用于乙肝临床治愈的免疫疗法。其一项IIb期临床试验的中期分析结果显示，在基线乙肝表面抗原≤500 IU/mL的患者中，治疗组约19%的患者实现了HBsAg的持续清除，且停药后无反弹，安慰剂组则无患者实现该指标。衣壳抑制剂领域，国内药企已形成差异化竞争格局，企业均聚焦口服给药的技术优势，突破注射类药物的患者依从性痛点。广生堂（300436.SZ）的GST-HG141（奈瑞可韦）为衣壳抑制剂的典型产品，也是全球首款进入III期临床的乙肝核心蛋白抑制剂/衣壳组装调节剂。公司另外一款产品GST-HG131则是全球首个完成II期临床的口服乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂。上述两款药物都属于全新机制的抗乙肝病毒新药，目前全球范围内尚无同类产品上市，瞄准的都是是乙肝的临床治愈。也正是靠着乙肝治愈的“千亿梦”，广生堂2025年股价年内涨幅超185%。 广生堂投资者关系部门工作人员对《科创板日报》记者表示，GST-HG141针对的是对抗病毒药物应答不佳的慢性乙肝患者，对应全新的适应症与市场空间，相较其他乙肝研发管线，该药物的目标适用人群更为广泛。该工作人员还对《科创板日报》提及：要实现乙肝临床治愈的最大难点，在于清除患者体内的乙肝病毒共价闭合环状DN（cccDNA）。这种cccDNA就如同乙肝病毒的“种子”，进入人体后会藏匿在肝细胞的细胞核中，现有多数药物都无法直接将其消灭。因此目前的乙肝治疗药物，大多只能像割草一样清除病毒的表面复制病灶，却无法拔除细胞核内的这颗“种子”，一旦停药，病毒便会再次复制、病情随即反弹，这也是乙肝难以根治的关键所在。此外，在抗体药物方面，华辉安健开发的立贝韦塔单较有代表性，该产品是全球首个靶向乙肝/丁肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的中和抗体，其针对丁型肝炎病毒感染治疗的适应症已在日前获得国家药监局批准上市，成为了国内首个丁肝治疗药物。目前，华辉安健正在推进立贝韦塔单抗的长效升级版HH-006 治疗乙肝的临床试验，目标直指临床治愈。有市场分析观点认为，2026年或将成为乙肝功能性治愈赛道的“商业化元年”，葛兰素史克的bepirovirsen作为首款冲刺乙肝临床治愈的产品，其上市节奏、定价规划与全球市场准入的落地情况，将为整个赛道划定行业竞争基准，同时也将推动后续同类研发品种进一步锚定临床需求，深耕差异化患者人群布局，打造专属的竞争优势。