Danoprevir Sodium

同样是肝炎病毒感染，为啥丙肝能实现95%以上的治愈率，乙肝却只能长期控制、难以彻底根除？我国现有乙肝病毒携带者近7000万人，每年新发病例超百万，而丙肝报告病例数已较2015年下降近80%。很多人疑惑：都是伤肝的病毒，治疗差距为啥这么大？其实答案藏在病毒本性、治疗靶点、免疫系统反应等8个关键差异里，今天用大白话拆解开，让你一看就懂，还能理清后续应对思路。核心差异一：病毒本性不同——一个“流窜作案”，一个“扎根潜伏”丙肝病毒（HCV）是RNA病毒，就像个“流窜犯”，在肝细胞里只负责复制，从不“安家落户”——它不会嵌入人类的基因组，只是在细胞内临时繁殖，没有固定的“藏身之处”。而乙肝病毒（HBV）是DNA病毒，狡猾得多，堪称“潜伏者”：它感染肝细胞后，会把自己的基因偷偷整合进宿主的DNA中，形成一种叫cccDNA（共价闭合环状DNA）的“隐藏副本”。这个cccDNA就像一颗“定时炸弹”，藏在肝细胞的细胞核里，现有药物根本无法彻底清除。哪怕用药把血液里的病毒控制到检测不到的水平，只要cccDNA还在，就可能随时“卷土重来”，这也是乙肝难以根治的核心原因 。简单说，丙肝病毒是“临时租客”，药物能轻松赶跑；乙肝病毒是“永久住户”，还把家安在了肝细胞的“核心区”，清除难度天差地别。核心差异二：治疗靶点——一个“易瞄准”，一个“难触及”丙肝的治愈，离不开直接抗病毒药物（DAAs）的出现，这类药物就像“精准导弹”，能精准打击丙肝病毒复制的关键环节。丙肝病毒复制时需要蛋白酶、聚合酶等“工具”，DAAs能直接阻断这些工具的作用，让病毒无法繁殖，再加上免疫系统的配合，很快就能把体内的病毒“清零”。比如索非布韦、达卡他韦等药物，治疗12周就能让95%以上的患者实现病毒清除，且复发率极低。而乙肝的治疗靶点藏得太深。现有药物如替诺福韦、恩替卡韦等，只能抑制病毒复制，却碰不到细胞核里的cccDNA 。更棘手的是，cccDNA还能通过内源性机制不断再生，哪怕暂时减少，也会很快补充回来。就像对手一个是“暴露在明处的目标”，一个是“躲在堡垒里的敌人”，丙肝药物的“导弹”能直接命中，乙肝却连“堡垒的门”都找不到。核心差异三：免疫系统反应——一个“敌我分明”，一个“免疫误判”病毒的清除，离不开免疫系统的配合，而乙肝和丙肝在这方面的差异也很明显。丙肝病毒入侵后，会激活人体“敌我分明”的免疫反应，免疫系统能快速识别并调集杀伤性T细胞攻击病毒，再加上DAAs的辅助，形成“协同清除”机制，短期内就能扫荡病毒。但乙肝病毒特别擅长“伪装”，早期感染时就会诱导免疫耐受，让免疫系统误以为它是“自己人”，从而放弃攻击。更关键的是，肝脏中的血管细胞还会启动“睡眠定时器”，让原本能攻击病毒的免疫细胞“休眠”，失去活性 。这就是为什么成年人急性乙肝感染后，90%以上能自愈（免疫系统识破了伪装），但一旦发展为慢性，免疫系统就进入“长期沉默模式”，不再主动清除病毒，药物也只能孤军奋战。核心差异四：病毒变异与慢性化——一个“变异快但易控制”，一个“变异巧且难逆转”丙肝病毒的变异速度很快，这看似是优势，实则成了它的“软肋”——变异快意味着病毒没有足够的时间适应人体，也难以形成稳定的耐药株，DAAs总能找到它的“破绽”。不过丙肝的慢性化率很高，急性感染后55%-85%会转为慢性，且进展较快，10-20年就可能发展为肝硬化甚至肝癌，但好在一旦治疗，就能彻底阻断这个进程 。乙肝病毒的变异则更“聪明”，它不会频繁变异，但关键部位的突变会导致耐药或逃避免疫攻击。比如逆转录酶区的突变，可能让核苷（酸）类似物失效；前S/S区的突变，会让病毒躲过免疫系统的识别。更重要的是，乙肝的慢性化与感染年龄密切相关：新生儿及1岁以下婴幼儿感染后，慢性化风险高达90%，且一旦慢性化，就很难逆转，需要长期甚至终身管理。核心差异五：疾病进展——一个“来势汹汹”，一个“悄无声息”丙肝被称为“沉默的杀手”，急性感染时症状大多轻微，甚至很多人没有明显症状，容易被忽视，但它的进展很快，慢性感染后每年有1%-4%会发展为肝硬化，肝硬化患者每年有2%-4%会转为肝癌 。不过好在它“怕治疗”，只要及时发现并用药，就能彻底阻断进展，甚至让受损的肝脏得到一定修复。乙肝的进展则相对缓慢，很多携带者可以长期没有症状，但肝脏的损伤在悄悄累积。未经治疗的慢性乙肝患者，肝硬化年发生率为2%-10%，肝硬化患者的肝癌年发生率高达3%-6%。它的危险之处在于“隐蔽性”，很多人直到出现腹水、黄疸等严重症状时，才发现已经发展为肝硬化，错过了最佳治疗时机。核心差异六：疫苗防护——一个“无苗可防”，一个“可防可控”虽然丙肝能治愈，但目前尚无有效的疫苗预防，因为丙肝病毒基因型多、变异快，难以研发出覆盖所有亚型的疫苗 。而乙肝有成熟的疫苗，接种后能产生保护性抗体，有效预防感染。我国从1992年开始将乙肝疫苗纳入计划免疫，新生儿免费接种，这让乙肝的新感染率大幅下降——现在5岁以下儿童的乙肝病毒携带率已降至1%以下，远低于成年人。这也提醒我们：乙肝的防控重点在“预防”，而丙肝的防控重点在“筛查和治疗”。对于高危人群来说，丙肝需要定期筛查，早发现早治愈；乙肝则可以通过接种疫苗，从根源上避免感染。核心差异七：治疗目标——一个“追求根治”，一个“追求控制”丙肝的治疗目标很明确：就是“根治”，即停止治疗后，病毒持续检测不到，肝功能恢复正常，实现临床治愈。而乙肝的治疗目标目前是“控制”：通过长期抗病毒治疗，抑制病毒复制，减少肝脏损伤，降低肝硬化、肝癌的风险，让患者的预期寿命接近正常人 。不过随着医学进步，乙肝的治疗目标也在向“功能性治愈”迈进——即表面抗原消失，病毒长时间检测不到，无需再用药维持 。2025年AASLD大会上，我国研究团队发布的成果显示，部分新药联合治疗方案已能让部分患者实现cccDNA清除，达到灭菌性治愈标准，这为乙肝根治带来了新希望 。核心差异八：研发难度——一个“技术门槛低”，一个“硬骨头难啃”丙肝药物的研发之所以能快速突破，是因为它的病毒生命周期相对简单，没有cccDNA这样的“顽固结构”，只要找到阻断复制的靶点，就能研发出有效药物。而乙肝的研发要跨越多个技术门槛：既要找到能清除cccDNA的方法，又要重启免疫系统对病毒的识别，还要避免损伤正常肝细胞 。目前全球乙肝新药研发聚焦于小核酸药物、衣壳组装调节剂、免疫激活剂等方向，我国的贺普拉肽、GST-HG131等新药已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，部分药物能显著降低表面抗原水平，甚至实现部分患者的功能性治愈 。虽然还需要时间，但乙肝治愈的“拐点”正在临近。常见疑问解答：关于乙肝和丙肝，你可能还想知道1. 乙肝携带者需要治疗吗？不一定。如果是“免疫耐受期”携带者，肝功能正常、肝脏没有明显损伤，通常不需要立即治疗，但需要每6-12个月定期复查，监测肝功能、病毒载量和肝脏B超；如果进入“免疫清除期”，出现肝功能异常、肝脏有炎症或纤维化，就需要及时启动抗病毒治疗。2. 丙肝治愈后会复发吗？复发率极低。只要完成规范治疗，病毒持续检测不到，复发率通常在5%以下。但治愈后没有保护性抗体，仍可能再次感染，因此高危人群（如反复血液透析者、有静脉吸毒史者）需要注意防护 。3. 乙肝患者能停药吗？不能随意停药。核苷（酸）类似物治疗需要长期坚持，擅自停药可能导致病毒反弹、肝功能恶化。只有达到特定标准（如表面抗原转阴、病毒持续阴性、肝功能正常），在医生评估后才能考虑停药，且停药后仍需定期复查 。5个关键注意事项，避免走弯路1. 别混淆“治愈”和“控制”：丙肝能根治，发现后一定要及时治疗，不要拖延；乙肝虽难根治，但规范治疗能有效控制风险，切勿轻信“偏方”“特效药”，以免损伤肝脏 。2. 定期筛查是关键：丙肝高危人群（如献血史、输血史、静脉吸毒史者）要定期做丙肝抗体检测；乙肝家族史者、经常接触血液制品者，要定期查乙肝五项和肝功能 。3. 疫苗接种要及时：未接种乙肝疫苗或抗体水平不足者，要尽快接种；新生儿务必按时完成3针乙肝疫苗接种，这是预防乙肝最有效的方式。4. 生活习惯要调整：无论是乙肝还是丙肝患者，都要戒烟戒酒，避免服用损伤肝脏的药物；饮食均衡，避免油腻、辛辣食物，减轻肝脏负担。5. 不要歧视感染者：乙肝和丙肝的传播途径主要是血液、体液传播，日常接触（如握手、共餐）不会感染。感染者在规范管理下，完全可以正常工作、生活，无需过度隔离 。其实乙肝和丙肝的治疗差异，本质是病毒本身的特性决定的，但这并不意味着乙肝“无药可救”。随着新药研发的推进，乙肝的功能性治愈已不再遥远，而丙肝早已进入“可防可治”的阶段。无论是感染哪种病毒，关键都是早发现、早规范治疗，再加上健康的生活习惯，就能最大程度保护肝脏健康。返回搜狐，查看更多

乙肝适应症迎来新的玩家！GSK今日宣布，其与Ionis Pharmaceuticals合作开发的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法bepirovirsen，在用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）的两项关键性3期临床试验B-Well 1和B-Well 2中取得积极结果。两项试验均达到主要终点。 当传统疗法还需要终身服药还几乎无法达到功能性治愈时，bepirovirsen正在带来差异化的疗效。但是更加值得关注的，或许是小核酸的下一代疗法siRNA疗法在乙肝上的布局。它或许才是最终的破局者 通过siRNA疗法，乙肝患者临床治愈或许不再是梦，传统治疗逻辑有可能带来范式转变。 01 乙肝与新型疗法 慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的一种长期肝病，基本定义的方式是患者体内乙肝表面抗原(HBsAg)在血清中持存在至少六个月。根据瑞博生物招股书文件根据弗若斯特沙利文的资料，80%至90%的一岁婴儿和30%至50%的六岁及六岁以下童感染乙肝病毒(HBV)后会发展为慢性乙型肝炎(CHB)，在未经治疗的CHB患者中,约有20%至30%可能会转化为肝硬化和肝癌。尽管有乙肝疫苗，但据估计，在未来十年，全球每年仍有至少2.6亿人感染乙肝（存量空间），在欧盟及中国，2024年分别有810万人及6760万人患有慢性乙型肝炎。 乙肝治愈分为两种，一种是完全治愈：肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合到人基因组的HBV DNA基因片段），目前技术水平条件下，没有药物做到完全治愈，这是因为乙肝病毒复制的根源DNA——cccDNA，持续存在于肝细胞的细胞核内，目前所有可用的抗乙肝病毒药物，均不能够有效清除掉这个“根源”。而整合到人基因组的HBV DNA基因片段，目前也无法有效清除。因此现在主要追求的是功能性治愈（即临床治愈）：指完成有限疗程治疗后，血清乙肝表面抗原和HBV DNA持续检测不到，残留cccDNA可持续存在。 目前乙肝的传统疗法我们也在瞪羚社此前的文章中做过梳理，一种是核苷（酸）类似物，一种是抗病毒干扰素（IFN）。核苷酸类似物比较典型的是恩替卡韦，作用机制是直接抑制DNA聚合酶，从而抑制病毒的复制，它是目前乙肝患者的首选一线疗法，然而，对于大部分乙肝患者而言，该种疗法需要长期甚至终身服药，仅仅1%-5%的患者能够实现功能性治愈。哪怕是功能性治愈，目前都如此困难。而干扰素疗法则是刺激免疫系统攻击病毒，虽然功能性治愈率更高，但是疗效持续时间有限，并且由于对免疫系统的刺激，将会导致更多的副作用。 现在乙肝领域，急需新的疗法。其中一种新型疗法是广生堂的GST-HG131和GST-HG141的联用疗法路线，将GST-HG141和GST-HG131结合起来看，一条管线不仅能够干扰HBV核衣壳的装配过程，还能触及到根本的cccDNA数量的遏制，另一条管线则能触及到该病毒外壳的组装。两条管线联用已经在临床IIa期试验中展示了非常惊艳的临床效果。 而另外的新型疗法，就是小核酸了。其代表不仅包括ASO路线，还包括siRNA路线。而现在ASO路线已经率先做出了成果。ASO的机制为：ASOs进入感染的肝细胞后，既可与cccDNA 转录产生的HBV RNA结合，也可与整合来源的转录本结合，在有效抑制病毒抗原翻译的同时，也抑制了pgRNA的逆转录，使感染肝细胞外泌的 Dane 颗粒、RNA样病毒颗粒、裸衣壳、亚病毒颗粒及HBeAg全部减少，有效降低包括血清HBsAg在内的所有病毒学指标。在直接和间接途径都有效抑制了乙肝病毒复制和表达。 市场方面，其实弗若斯特沙利文对未来几年内全球HBV药物的增长规模还是较为乐观的，2024年-2029年复合增长率将达到16.5%，2029-2034年复合增长率为11.6%，到2034年，预估全球乙肝市场将达到778亿美元。这个数字是很惊艳的，相当于2024年乙肝市场的近4倍。并且大概率中国是其中主要的增长点，因为它有着全球最大规模的乙肝人群。 02 ASO的率先数据验证 bepirovirsen是Ionis研发的ASO类药物。2019年，在看到了二期临床数据的积极结果后，GSK行使了期权，拿到了该药的开发、监管和商业化活动权利。根据协议，Ionis有资格获得高达2.62亿美元的许可费和里程碑付款，以及净销售额的低两位数阶梯式特许权使用费。其中许可费为2500万美元，这就带来一个问题，如果乙肝市场真的在数百亿美元的话，作为新型疗法第一个举起火把的人，Ionis是否把bepirovirsen卖的太便宜了？这个问题我们在文章最后解答。 这个问题先放在一边，我们先来拆解它的临床数据，2022年该药的临床IIb期数据发表在了NEJM上。实验设计如下图所示：参与者按3:3:3:1的比例随机分配至以下四组：第1组，每周皮下注射贝匹罗韦生300 mg，持续24周；第2组，先皮下注射bepirovirsen 300 mg，持续12周，然后皮下注射bepirovirsen 150 mg，持续12周；第3组，先皮下注射bepirovirsen 300 mg，持续12周，然后皮下注射安慰剂12周；第4组，先皮下注射安慰剂12周，然后皮下注射bepirovirsen 300 mg，持续12周。 主要复合疗效终点为：在未开始使用任何抑制HBV复制的药物的情况下，计划结束bepirovirsen治疗后24周内，HBsAg水平低于检测下限（0.05 IU/mL）且HBV DNA水平低于定量下限（20 IU/mL）（第1、2和3组）。第1、2 和 3 组有各约66名接受NA（核苷类似物）治疗的参与者和66名未接受 NA 治疗的参与者，第4组有约22名接受NA治疗的参与者和22名未接受 NA 治疗的参与者。纳入第4组（安慰剂先行组）是为了评估负荷剂量的效果以及前12周的安全性，但该试验的样本量不足以评估该组的主要终点。 在第1组中，总的参与者中有9%达到主要终点。基线时HBsAg水平较低（≤3 log10 IU/mL）的受试者中，接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的受试者中有16%发生主要终点事件，而未接受NA治疗的受试者中这一比例为25%；相比之下，基线时HBsAg水平较高（>3 log10 IU/mL）的受试者中，这两个比例分别为6%和7%。这其实是个非常诡异的点，在HBsAg水平较低的患者中，居然是没接受NA治疗的患者达到主要终点的水平更高，而且高这么多。 第1组的受试者工作特征曲线（ROC）分析表明，基线时HBsAg水平约为3000 IU/mL（3.5 log10 IU /mL）可能是预测疗效的合适临界值，如下图所示。 在第1组中，每毫升3000 IU或更低的临界点，接受NA治疗的43名参与者中有5名（12%）发生了主要终点事件，未接受NA治疗的24名参与者中有6名（25%）发生了主要终点事件。 第二组总的达到主要终点人数比例同样也是9%,第三组就比较惨了，只有两人达到主要终点，人数为3%。 其它数据来看，在第1组中，接受NA治疗的43名参与者（63%）和未接受NA治疗的41名参与者（59%）在治疗结束时HBsAg水平低于100 IU/mL；治疗结束后24周，两组分别有26名（38%）和20名（29%）参与者的HBsAg水平低于100 IU/mL，24周后，能保持疗效的患者分别在40%和30%不到。大概随着时间变化，体内IU水平区间患者分别占比如下图所示。上文中我们所说的那个诡异的点从下图的时间节点来看，随着随访时间的推移，会慢慢显得合理，在治疗后4周的时间节点时接受NA治疗的话，46%的患者HBsAg水平会低于10IU/ml，而不接受NA治疗的话，只有40%的患者能低于这个数字。最后到了24周时，接受NA治疗的患者只有37%的比例HBsAg水平超过37IU/ml，而不接受NA治疗的患者这个数字高达51%。 从这里笔者还是希望强调在ASO治疗之后，用NA药物维持治疗的重要性。 从ASO的疗效上来看，ASO在治疗乙肝上或许只能称之为量变，稍微更高地提高了临床治愈比例，但是还没到极大程度提高临床治愈比例的地步，更没有到彻底治愈乙肝的地步。 03 下一程——siRNA 下一程应该siRNA来接力了。目前共有7款药物进入临床II期及以后的阶段。 siRNA疗法方面，Alnylam的Elebsiran已经发布了临床II期数据，主要是联合IFN治疗与IFN单药治疗对比的疗效差异。 第一部分是一项随机研究（队列 1-3），旨在评估在病毒载量受到抑制的慢性乙型肝炎病毒感染患者中，elebsiran联合PEG-IFNα与PEG-IFNα单药治疗相比的疗效和安全性。第二部分是一项单臂研究（队列 4），旨在评估在BRII-179-835-001研究中已完成9剂elebsiran和BRII-179（一种治疗乙肝的疫苗）治疗的患者中，elebsiran 联合PEG-IFNα 的疗效。在之前的研究中，根据受试者在第44周时的抗-HBs抗体峰值滴度（分别为≥10IU/L和<10 IU/L），将这些受试者分为BRII-179抗-HBs应答者和非应答者。 第一部分临床的主要结果如下图所示，在第三剂量组中，治疗结束时HBsAg消失的参与者人数达到了33.3%，并且在治疗结束的24周后，人数还是33.3%，这个疗效持久性就明显要比ASO更好，并且第三组的剂量是低于第二组的（100mg vs 200mg）。 前三个队列中HBsAg的血清水平浓度变化如下图所示，我们可以看到队列3的效果非常惊艳，哪怕在72周时，HBsAg血清浓度＜0.05 IU/ml的人数占比也达到了1/3。相比而言，bepirovirsen在治疗后24周时，HBsAg浓度低于0.05 IU/ml的人数占比只有12%和14%。 结语：从目前的临床数据综合来判断的话，我们有理由认为目前ASO疗法治疗乙肝只是传统疗法和siRNA疗法的一个中间产物，siRNA疗法相比于ASO疗法疗效更好而且持续时间要久很多。因此，bepirovirsen那低的可怜的里程碑付款也就不足为奇了。 但乙肝本身仍然是一个非常巨大的蓝海市场，这是无可置疑的，只是这个市场ASO疗法吃不下，只能靠后一代的siRNA疗法去吃了。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！