Danoprevir Sodium

回望2024年，中国医药产业的前行之路依然布满荆棘。 在“A股+港股”的741家医药产业公司中，超过70%公司的股价在2024年出现下跌，圣诺医药、健世科技、创胜集团等几家港股Biotech公司的股价更是跌幅接近九成。 寒风瑟瑟之中，歌礼制药却独树一帜，突破困境实现了逆势上扬，赢得了市场的关注与认可。具体来看，今年年初的时候，歌礼制药股价仅为1.46港元，其间股价更是一度跌至0.76港元。然而让人意外的是，在此后4个月中，歌礼制药股价却连续上涨，至12月一度涨至3.22港元的新高，涨幅超120%。 在市场情绪并未发生明显变化的情况下，歌礼制药究竟为何股价会出现如此迅速的涨幅呢？这一切还要从歌礼制药失败的过去说起。 1 核心管线大溃败 商业化一直都是Biotech迈向Biopharma的重要门槛，一旦跨过这个门槛，便如同开启了新的篇章。 当企业有了商业化的产品，也就拥有了创造稳定现金流的能力，为后续研发注入源源不断的动力，并逐步构建起完善的产业链布局，进而实现向综合性生物制药巨头的蜕变。因此，商业化开端是Biotech投资的关键节点。 歌礼制药曾经就是这样一家距离全面商业化仅一步之遥的Biotech公司。在2018年以“18A第一股”的头衔在港股IPO上市时，歌礼制药核心产品丙肝药戈诺卫（达诺瑞韦）已经获批上市，并且还有7大在研管线，覆盖病毒性肝炎、脂肪肝、艾滋病、癌症等适应症领域，其中两个处在临床后期阶段。 对于当时的歌礼制药而言，它已经有半只脚迈过商业化门槛，朝着 Biopharma 的方向大步迈进，前景可谓一片光明。戈诺卫作为其重磅产品，上市仅仅半年就斩获7000万元的销售收入佳绩，次年更是势如破竹，销售额飙升至1.24亿元，亮眼的成绩让市场对其充满期待。资本市场也对歌礼制药青睐有加，市值曾一度攀升至156.9亿港元。 转折点发生在上市后的第二年。戈诺卫虽然是首个国产丙肝靶向药，但彼时丙肝药市场竞争异常激烈，默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片等三种丙肝进口药物降价85%成功进入医保，而戈诺卫由于需要与干扰素联用，在医保谈判时不得不考虑干扰素价格，导致价格过高而国谈失败。2020年，歌礼制药主动终止了戈诺卫联用治疗方案，但2021年其产品销售收入仅3.3万元。 尽管在戈诺卫遭遇危机的时候，歌礼制药的第二款创新药丙肝药物新力莱（拉维达韦片）已经在2020年7月获批上市，并于2021年与戈诺卫一同纳入医保。但此时，丙肝药物市场已经发生了天翻地覆的变化。 吉利德推出的丙肝革命性药物索非布韦将丙肝的治愈率从 50%～80%提高至90%以上，以及随后推出的第二、第三代产品Harvoni和Epclusa将丙肝治愈率提高到了几乎100%，彻底颠覆了丙肝的治疗格局。随着越来越多的丙肝病人被治愈，丙肝药物市场也随之萎缩，而错失先发优势的歌礼制药，丙肝药物收入自然十分低迷。 图：吉利德丙肝药物营收趋势，来源：锦缎研究院 雪上加霜的是，在吉利德的威压下，罗氏也调整了在中国的丙肝药物策略，决定在2022年将丙肝药物派罗欣退出中国市场。作为派罗欣在中国的销售代理，歌礼制药2021年自派罗欣的推广服务收入达到0.71亿元，占当时总营收的90%以上，这也使得歌礼制药丙肝药物市场消失殆尽。 失去丙肝药物市场的歌礼制药，推出了第三款产品利托那韦片。作为新冠特效药Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一，利托那韦片在2023年为歌礼制药贡献了近0.5亿元的收入，占当年总营收的80%以上。可随着新冠疫情结束，利托那韦片也就失去了市场。 整个2024年上半年，歌礼制药营收归零，三大核心产品颗粒无收，陷入“无药可卖”的窘境。 2 破釜沉舟式转型 尽管歌礼制药遭遇了一场大败局，但8亿港元的市值显然还是太低估了。仅就现金而言，截至2024年中报，歌礼制药现金储备就高达21.17亿元，可以保证未来5年的研发、运营。 对于一家手握多款在研管线的Biotech而言，5年时间足以改变一切。歌礼制药当下最紧迫的任务，便是在其众多研发管线中精准挖掘出可以力挽狂澜的重磅产品。在此之前，歌礼制药需要砍掉竞争力疲软、市场前景不明的研发管线项目，将有限的资源和资金集中到核心项目开发上。 先是在2023年6月，歌礼制药发布公告，终止治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09两款候选药物的开发。 其中，ASC06是一种采用RNA干扰递送技术开发的系统性递送治疗药物，是歌礼制药IPO上市时的核心管线之一，但随着RNA干扰递送技术的研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术已过时，不再具备市场竞争优势。 ASC09则是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，但治疗相同适应症的替代产品（如HIV融合抑制剂药物）已在中国获批上市，成为治疗HIV 1型感染的主流药物，并相较于蛋白酶抑制剂类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性。因此，歌礼制药停止了这两款药物的开发。 随后在2024年3月，歌礼制药宣布不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定，同时也决定不再继续开展ASC42联用治疗MASH和乙肝的临床研究。ASC42是一款法尼醇X受体（FXR）激动剂，II期临床研究结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。 一系列的“断舍离”操作之后，歌礼制药全面收缩战略焦点，将几乎全部资源投入到了MASH赛道上。 图：歌礼制药代谢性疾病在研管线，来源：公司官网 从歌礼制药的在研管线看，目前MASH领域的候选管线主要为ASC40和ASC41。 ASC40（地尼法司他）是一款口服、选择性的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，于2024年10月获得了美国FDA授予的突破性疗法认证，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（即F2至F3期纤维化）的非肝硬化MASH患者。 II期临床试验结果显示，ASC40在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善。歌礼制药从Sagimet获得ASC40的大中华区独家授权，计划与Sagimet共同启动MASH的III期临床试验。此外，该药的中、重度寻常性痤疮适应症III期临床研究正在国内开展中。 ASC41是一种每日一次肝脏靶向的小分子药物，是一种潜在的同类最佳THR-β激动剂。II期临床中期数据显示，服用ASC41片12周后，93.3%患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上，其ALT和AST的数据使得ASC41明显区别于目前处于临床或商业化阶段的其他THR-β激动剂，具有一定的全球竞争优势。 砍掉多余管线，聚焦MASH领域后，歌礼制药的研发投入并未减少，2024年上半年研发投入1.32亿元，同比增长43.5%，研发人员占比提升至68.9%。破釜沉舟式的转型下，歌礼制药寄希望于快速培育出具有竞争力的核心产品，重塑其在生物医药领域中的地位。 3 道阻且长 歌礼制药选择MASH治疗领域，一方面是“山穷水尽”的无奈，另一方面也是因为MASH治疗领域存在极大未被满足的临床需求，而歌礼制药此前在肝病领域拥有丰富的销售经验。 根据弗若斯特沙利文报告，全球NASH（现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH））患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人；其中，2020年中国NASH患病人数达到3870万人，预计到2030年将加速增长至5550万人。 图：全球NASH流行病学分析，来源：弗若斯特沙利文 尽管MASH市场规模庞大，但由于致病机理尚未完全摸清，过去40多年，科学家们针对MASH的药物研发几乎都以失败告终，庞大的MASH 患者面临无药可治的困境。直到2024年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白，也掀开了MASH这个百亿美元大市场的面纱。 上市后的Resmetirom单片定价138.96美元，2024年第二、三季度销售额分别为1400万美元和4800万美元，增势迅猛。根据弗若斯特沙利文预测，随着MASH治疗药物逐步商业化，预计2025年全球和中国的MASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元,并于2030年达到322亿美元、355亿元。 不过，歌礼制药虽然布局MASH领域较早，但MASH治疗药物领域也是著名的“研发坟场”，不少MNC都折戟其中。同时，在巨大的市场诱惑面前，国内不少企业也开始争相布局MASH新药，目前进入临床阶段的管线超过20款，除歌礼制药外，还有正大天晴、众生药业、轩竹生物、雅创医药、拓臻生物等。鹿死谁手，犹未可知。 此外，歌礼制药与美国制药公司Viking Therapeutics的专利纠纷又为其前景蒙上了一层阴影。后者指控歌礼制药的两款药物ASC41和ASC43F窃取了V2809相关的商业机密，去年10月4日，歌礼制药被美国国际贸易委员会的行政法官认定为违反了《1930年关税法案》第337条，并建议委员会禁止这两款药物进口到美国，为期7年。 对此，歌礼制药表示正在审阅初裁结果并与其法律顾问讨论以评估可采取的措施，如要求委员会复审并推翻初裁等，但这意味着歌礼制药相关产品可能难以在美国上市，或者需要付出额外的调解费用。 另外值得关注的是，歌礼制药除了重点押注MASH领域，还在近期宣布将进军减肥药领域。旗下ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，目前正在开展I期临床试验。虽然目前布局GLP-1相对较晚，但ASC30每月一次的注射周期具有潜在的差异化优势。 总体来看，歌礼制药股价在2024年出现如此剧烈的波动主要有两方面原因。首先是公司股价确实被低估了，公司市值甚至比账面资金还要少很多；其次是公司转向的MASH和GLP-1管线确实有可取之处，一定程度上提升了企业的竞争力。 歌礼制药通过实施果断的转型策略，初步展现出摆脱困境的态势，在一定程度上提升了资本市场对其的信心。然而，投资者也必须清醒地认识到，无论是MASH还是GLP-1，歌礼制药都有很长的路要走，必然要面对诸多严峻的挑战，比如被专利阻击。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

近日，歌礼制药宣布其自主研发的小分子GLP-1R激动剂ASC30正于美国进行每月一次皮下注射和每日一次口服片剂治疗肥胖症的两项I期临床试验。 随着这两项I期临床试验的开展，歌礼制药正式踏入减肥药物领域，这也是继今年4月歌礼制药宣布全力聚焦核心非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发之后管线的又一大看点。 急需新引擎 和大多数Biotech一样，歌礼制药也曾一路在摸索中前进。 不过歌礼比大多数Biotech幸运，曾凭借首个本土原研丙肝药物戈诺卫声名鹊起，不仅打破了国内丙肝药物市场被吉利德、艾伯维、百时美施贵宝、默沙东等跨国企业垄断的局面，而后也成功登陆港交所，成为18A第一股。 丙肝确实让歌礼制药赚到了第一桶金，戈诺卫2018年6月上市，上市首年上市半年大卖7000万元，2019年，戈诺卫又揽金1.24亿元。 然而，好景不长，当时中国丙肝新药市场竞争异常激烈，各大跨国企业扎堆进入中国之后，纷纷瞄准医保谈判，虽然歌礼制药也积极备战，但是2019年不敌默沙东等巨头、黯淡出局。错失医保，戈诺卫市场急剧萎缩，歌礼业绩逐渐承压。至2020年，歌礼制药主动终止了戈诺卫治疗方案（达诺瑞韦加长效干扰素及利巴韦林），2021年其产品销售收入仅3.3万元。 戈诺卫之后，歌礼开发的第二款丙肝1类创新药拉维达韦（新力莱）在2020年7月成功获批上市，且2021年新力莱和戈诺卫一起被纳入医保，但是由于丙肝药物是个缩量市场，再者经过吉利德、艾伯维等跨国药企的前期“扫荡”，国内的丙肝患者群体量不大，错失了先发优势，新力莱和戈诺卫销售效果不佳。 之后，罗氏终止了歌礼制药提供长效干扰素派罗欣的推广服务，对于歌礼制药来说，丙肝这扇曾经的“财富之门”基本是关上了。 丙肝的折戟，并没有让歌礼制药一蹶不振，而是迅速将目光转向了新冠药物。 2021年9月，歌礼利托那韦获国家药监局批准上市，在2022年国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中，将PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）纳入诊疗方案。2023年利托那韦贡献了约0.494亿元收入，占比总营收超过80%，但随着新冠退潮，进入2024年，利托那韦产品的市场需求急剧收缩，根据歌礼制药的2024年上半年报，2024H1利托那韦产品销售收入为零。 随着几款商业化产品相继失守，歌礼制药当前业绩归零，寻找新的业绩增量势在必行，面对当下的困境，歌礼制药快速重构管线，重点布局了NASH、减肥药赛道。 NASH、减肥药能打吗？ 作为“港股18A第一股”，歌礼制药的经营情况一直备受市场瞩目，近期歌礼制药能否凭借研发管线的转向，找到业绩新引擎？ 首先，关于NASH领域，早在丙肝领域失守之时歌礼就开始着重布局，不过今年开始，通过NASH寻找突破的决心更加坚定。今年4月，歌礼制药终止ASC42用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）、联合治疗NASH以及治疗乙肝这3大方向的临床研究，并将削减管线节流而来的资金加注到NASH赛道，主推ASC41和ASC40这两款NASH候选物。 图1 歌礼制药NASH候选物 图片来源：歌礼制药官网 作为一个全球范围内广泛存在的健康问题，目前NASH的治疗仍处在联合用药治疗的阶段，尚存在严重未满足的临床需求，除美国批准新药Resmetirom外，国内外再无其他NASH新药上市。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球NASH药物市场规模已经达19亿美元，到2030年将达到322亿美元，复合年增长率24.6%。 而我国肝病患者人数约有4亿人，其中NASH患者基数庞大，约有5千万人，目前国内NASH药物市场含苞待放，市场潜力巨大，根据弗若斯特沙利文数据，中国NASH药物市场2020年达7亿元人民币，到2030年预计达到355亿元人民币，复合年增长率61.4%。 就歌礼主推的这两款NASH候选物而言，ASC41数据较为优异，有一定全球竞争优势，其为期52周的Ⅱ期临床中期数据显示，经肝穿活检证实的NASH患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，这数据并不逊色于今年3月刚获得FDA批准的首款用于治疗NASH的新药Resmetirom。歌礼制药表示，将在2024年完成ASC41的Ⅱ期临床研究的患者入组。 另外ASC40，则是一款潜在同类首创FASN抑制剂，其为期52周治疗经肝穿活检证实的纤维化Ⅱ期或Ⅲ期NASH患者的IIb期临床试验显示，ASC40在NASH缓解和纤维化改善方面均取得了统计学显著性结果。 虽然目前歌礼制药的两款NASH候选物尚在临床Ⅱ期，但整体上，歌礼制药NASH管线在国内同靶点的候选物中研发进度领先，且其现有的临床数据表现出色，为进军NASH市场争取了宝贵的优先权，当下歌礼重点推进核心NASH管线的研发，确实为歌礼制药的未来发展撑起了一定的想象空间。 其次，关于刚被歌礼制药提上日程的减肥药（ASC30），虽然外界对其在减肥药市场相对成熟而且竞争火热的这个节点才切入减肥赛道有一定的质疑声，但是歌礼的这款候选物并非没有优势。 ASC30是全球首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂。ASC30片剂和ASC30注射剂分别于2024年7月和2024年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的新药临床试验(IND)批准，预计将于2025Q1得出这两项美国I期临床试验的顶线数据。 市场前景上，在肥胖症和糖尿病市场，每月一次的注射和每日一次的口服用药提高患者依从性，对患者都很具吸引力，目前上市的GLP-1受体激动剂多数为周注射制剂，ASC30或将使得同一小分子同时适用于皮下注射和口服片剂给药成为可能，具备差异化潜力。 试验数据上，ASC30注射剂的半衰期长达25天，这为在人体中每月注射一次提供了支持，这与每周注射一次的多肽GLP-1药物和每月注射一次的抗体多肽偶联候选药物相比，ASC30具有潜在的强大竞争优势(注射频率更低和/或成本更低)。 另外，ASC30片剂的半衰期长达36小时，为每日口服一次提供了支持，在非人灵长类动物(NHPs)中，每日口服一次ASC30可显著减轻体重，ASC30片剂稳态相对生物利用度达到了99%。 目前全球进度较快的支持每日口服的小分子GLP-1药物是礼来的Orforglipron，歌礼制药在公告中表示，经过头对头比较，ASC30对Orforglipron高出2到3倍；在NHPs进行的静脉葡萄糖耐受实验(IVGTT)中，与Orforglipron(剂量：6毫克╱公斤)相比，ASC30(剂量：1.5毫克╱公斤)刺激分泌的胰岛素更多，具有统计学显著性差异。 GLP-1类减肥药物一直是资本市场的心头好，显然歌礼制药不想错过。虽然GLP-1领域国内早已有数十家企业布局，研发已经卷成了红海，对于入局时间相对较晚的歌礼制药，通过差异化的药物设计或许也能赢得机会。 结语 创新药研发向来九死一生，失败是常态，成功是偶然，NASH也好，减肥药也罢，都是歌礼制药在低谷时努力前行的举措。目前歌礼的现金储备还算充足，根据财报，截至今年上半年，歌礼制药现金储备21.17亿元，基本可保证未来5年的研发和运营。 参考资料： 1、《“无药可卖”的歌礼制药又又又有新目标了，这一次是减肥药》界面新闻 2、《歌礼制药-B进军肥胖药物领域其小分子GLP-1R激动剂ASC30正于美国进行每月一次皮下注射和每日一次口服片剂治疗肥胖症的两项I期临床试验》智通财经 3、《重押NASH管线，歌礼制药能否扭转“无药可卖”局面》信风TradeWind 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦