Metronidazole

克罗恩病整合诊治策略：从精准诊断到基于证据的个体化管理一、诊断流程：从疑诊到确诊的临床路径 克罗恩病（CD）的诊断是一个系统性、多步骤的临床推理过程，因其临床表现缺乏特异性且无单一金标准，必须通过综合评估来确立诊断并排除其他疾病。根据《中国克罗恩病诊治指南（2023年·广州）》，完整的诊断路径遵循从疑诊到拟诊，最终确诊的三步走策略。 第一步：疑诊（基于临床表现） 当患者出现以下一项或多项典型临床表现时，应考虑CD的可能，进入疑诊阶段： 消化系统症状：慢性腹痛、腹泻（尤其是稀便或水样便）、体重下降。 全身症状：乏力、发热。 并发症表现：肛周病变（如肛瘘、肛周脓肿）。 肠外表现：如关节炎、结节性红斑、口腔溃疡等。 此阶段的核心任务是识别线索，启动必要的初步检查（如血液炎性标志物、粪便钙卫蛋白），并为下一步的客观检查指明方向。 第二步：拟诊（获取客观影像学或内镜证据） 在临床表现提示的基础上，需通过影像学或内镜检查获取支持CD的客观证据，使诊断进入“拟诊”阶段。本阶段的关键是选择正确、全面的初评工具。 全面内镜评估： 结肠镜检查（强推荐）：应作为常规检查，并尽量进入回肠末段观察。这不仅是为了发现结肠病变，更是评估回肠末端受累情况的关键。 胃十二指肠镜检查（强推荐）：指南强制推荐对所有拟诊患者常规进行此项检查，以明确有无上消化道累及。这对于儿童、青少年及症状不典型者尤为重要。 内镜下活检原则：对疑诊患者，必须在多个肠段（包括病变和非病变部位）进行多点活检，每个部位至少取2块组织。这是后续病理确诊的基础。 小肠及透壁评估： 小肠影像学检查（强推荐）：所有拟诊或新诊断患者均应行磁共振小肠成像（MRE） 或CT小肠成像（CTE）。两者诊断准确度相似，主要价值在于评估传统内镜难以到达的小肠病变范围、性质以及是否存在狭窄、瘘管、脓肿等透壁性并发症。MRE无辐射，优先推荐用于儿童、青年及需反复检查者。 肛周磁共振检查（强推荐）：对于疑诊及合并肛周症状的患者，应作为评估肛瘘的首选和常规方法，能清晰显示瘘管走行、分支及与括约肌的关系，指导治疗决策。 二线及补充检查： 胶囊内镜（弱推荐）：主要用于疑诊CD，但结肠镜及CTE/MRE未能明确诊断的患者。使用前必须严格评估肠道狭窄风险（如通过CTE/MRE或肠道超声），以防胶囊滞留。 气囊辅助小肠镜（强推荐）：当其他检查提示小肠病变但无法确诊，尤其需要获取病理进行鉴别诊断时适用。 粪便钙卫蛋白：可作为辅助手段帮助判断肠道炎症水平，但其阴性结果（尤其对小肠型CD）需谨慎解读，不能完全排除活动性炎症。 第三步：确诊（病理支持与鉴别排除） 在获得支持CD的内镜或影像学证据（拟诊）后，必须取得病理组织学支持，并完成关键的鉴别诊断，方能最终确诊。 病理确诊：依赖于内镜下获取的多点活检标本。支持CD的病理特征包括（但不限于）慢性炎细胞浸润、隐窝结构异常、非干酪样肉芽肿形成（虽非必需，但具提示意义）以及局灶性（不连续）的病变分布。上消化道活检若发现局灶性增强性胃炎，也支持CD诊断。 核心鉴别诊断：诊断CD必须排除以下疾病： 肠结核：最为关键且困难的鉴别。内镜下肠结核溃疡常呈环形、不规则形；肛周病变、直肠受累、节段性分布在结核中少见。应进行结核菌素试验、γ干扰素释放试验。病理学寻找干酪样坏死性肉芽肿或抗酸染色阳性是关键。鉴别困难时，可考虑诊断性抗结核治疗8-12周后再次评估。 肠白塞病：常伴有复发性口腔溃疡、外阴溃疡、针刺试验阳性。内镜下溃疡常为回盲部孤立的、圆形深大溃疡，边界清晰，数量通常少于5个。 肠道淋巴瘤：临床表现可与CD相似但可能进展更快。确诊完全依赖于病理组织学检查，必要时需手术探查获取足够组织。 其他需排除的疾病：包括感染性肠炎（如耶尔森菌、CMV）、药物性肠炎、缺血性肠病等。 完整诊断记录 确诊后，应形成完整的诊断描述，这不仅是一个标签，更是制定个体化治疗方案的基础。完整的诊断应包括： 疾病分型：采用蒙特利尔分型（或巴黎分型用于儿童），明确发病年龄（A）、病变部位（L）和疾病行为（B）。 疾病活动度：根据临床（如CDAI）和内镜（SES-CD）评分明确活动期及严重程度。 并发症：明确记录如肛周瘘管、狭窄、脓肿等。 例如：“克罗恩病（A2L3B1p， 中度活动期）合并肛周瘘管”。这一标准化记录标志着从疑诊到确诊的临床路径圆满完成，为后续的目标制定与治疗决策提供了清晰蓝图。二、疾病活动度评估与目标设定 完成克罗恩病的诊断与分型后，治疗的起点始于对当前疾病活动度的精确量化以及治疗目标的清晰设定。这一步骤不再仅仅依赖主观症状，而是构建了一个由临床、内镜、影像及生物标志物共同支撑的客观评估体系，并导向了以“达标治疗”为核心的现代管理策略。 🔬 构建多维度的疾病活动度评估体系 一个完整的活动度评估，需从多个层面交叉验证，避免任何单一指标的局限性。 1. 临床评估：量化症状与体征 临床评估提供了患者的主观感受和客观体征，是启动治疗和日常随访的基础。 核心工具：克罗恩病活动指数 简化CDAI：适用于快速临床评估，包含一般情况、腹痛、腹部包块、腹泻、肠外表现/并发症等项目，总分对应不同活动度：缓解期（<4分）、轻度（5-7分）、中度（8-16分）、重度（>16分）。 Best CDAI：作为更精细的研究工具，增加了体重偏差、血细胞比容等变量，分数分级为：缓解（<150分）、轻度（150-220分）、中度（221-450分）、重度（>450分）。 临床评估的局限性：需清醒认识到，克罗恩病的症状与活动性炎症的存在相关性不佳。患者可能症状轻微但内镜下炎症活跃（沉默型疾病），反之亦然。因此，临床评分主要作为治疗的“触发点”和短期疗效的观察指标，不能作为调整或停止核心治疗的唯一依据。 2. 内镜评估：黏膜炎症的“金标准” 内镜直视下观察黏膜是评估肠道炎症最直接、最可靠的方法，其评分已转化为核心治疗目标。 核心工具：简化克罗恩病内镜下评分 评估方法：对五个肠段（直肠、左半结肠、横结肠、右半结肠及回盲部、回肠）分别评估四个维度：溃疡大小、溃疡面积、病变面积、狭窄。每个维度按严重程度计0-3分。 活动度分级：各肠段分数总和即为SES-CD总分，对应：缓解（0-2分）、轻度活动（3-6分）、中度活动（7-15分）、重度活动（≥16分）。 内镜评估的关键价值：它是定义 “黏膜愈合” 的依据（通常指溃疡消失）。研究证实，治疗12周内镜改善可预测52周黏膜愈合，26周内镜愈合可预测50周无激素临床缓解。对于术后患者，Rutgeerts评分（尤其是i2b以上）是评估回肠新复发和指导预防治疗的金标准。 3. 实验室与影像学：无创监测的支柱 在两次内镜评估之间，无创工具提供了连续的监测窗口。 生物标志物： 血清标志物：C反应蛋白（CRP）和血沉是反映系统性炎症的常用指标，但受多种因素影响。 粪便标志物：粪便钙卫蛋白直接源于中性粒细胞，是肠道局部炎症的高度特异性指标。其水平与内镜活动度有良好相关性，可用于筛查活动性疾病、监测治疗反应及预测术后复发。但需注意，其对孤立性小肠病变的敏感性可能不足。 影像学评估： 透壁评估：CTE/MRE不仅能评估黏膜，更能清晰显示肠壁增厚、强化、分层现象、狭窄、瘘管及脓肿等透壁性病变。影像学参数的改善（如肠壁厚度、强化程度减低）定义的 “透壁愈合”，被认为是比黏膜愈合更深层次的缓解状态，与更佳的长期预后相关。 肛周评估：对于合并肛周病变者，肛周磁共振是评估瘘管解剖结构、活动性及是否合并脓肿的首选方法，其精确性远超临床检查，直接指导生物制剂选择和手术时机。 无创监测：肠道超声因其无辐射、便捷、可重复性好，在疗效监测和术后复发评估中价值日益凸显。例如，术后肠壁厚度≥5.5 mm是预测严重复发的有效超声标准。 治疗目标的演进与“达标治疗”策略 现代克罗恩病管理的核心是从“控制症状”转向“追求深度缓解”，即达标治疗。2023年中国指南与2025年ACG指南在此理念上高度一致，并提供了清晰的实施路径。 1. 治疗目标的层级化设定 治疗目标是一个动态、分阶段实现的过程。 近期目标（诱导治疗后3-6个月内）： 临床缓解：症状显著改善或消失，CDAI评分降至缓解期范围。 生物标志物正常化：血清CRP及粪便钙卫蛋白水平恢复至正常范围。 此阶段目标在于快速控制急性炎症，改善患者生活质量。 远期核心目标（维持治疗9-12个月后）： 内镜下黏膜愈合：通过结肠镜复查，确认溃疡愈合（SES-CD评分显著下降至低分或缓解范围）。这是目前被广泛认可并与改善长期转归（降低复发、住院、手术风险）最相关的关键治疗终点。 无激素缓解：在不依赖糖皮质激素的情况下维持临床与内镜缓解。 更深层次的目标（探索中）： 透壁愈合：通过MRE/CTE证实肠壁厚度、强化等参数完全正常化。 组织学愈合：病理活检显示炎症细胞浸润消失、组织结构恢复正常。现有证据提示，尤其对于回肠型CD，组织学愈合可能比内镜愈合更具预后价值，但其作为常规治疗目标仍需更多研究。 2. “达标治疗”策略的执行要点 设定目标后，关键在于定期评估并根据结果调整治疗，这是一个“监测-评估-调整”的循环。 评估时间窗： 临床应答：启动有效治疗后，应在2-4周内出现症状改善迹象，12-16周达到最大改善。 内镜评估：在开始或转换治疗后 12-26周 进行首次内镜再评估，是判断诱导疗效、决定是否需优化或转换治疗的关键决策点。达到维持期后，应根据患者风险定期复查（如每1-2年）。 术后评估：为预防内镜下复发，建议在回结肠切除术后6-12个月内进行常规内镜检查。 决策调整依据：若在预定时间点未达到目标（如症状持续、生物标志物未降、内镜无改善），则需主动干预。这可能包括：进行治疗药物监测以优化生物制剂剂量、加用免疫调节剂、或换用不同作用机制的药物。反之，若持续深度缓解，可评估降阶治疗的可能性。 综合决策与临床难点解析 在评估与设定目标时，需整合以下关键理念，以应对临床实践中的常见挑战。 摒弃纯“症状驱动”模式：必须强调，不能仅凭患者感觉良好就认为疾病已控制。无症状的炎症沉默进展是导致不可逆损伤（如纤维性狭窄）的主要原因。定期（如每3-6个月）通过生物标志物筛查，并按计划进行内镜/影像学复查，是避免治疗不足的根本。 “升阶治疗”范式的松动：传统“激素→免疫抑制剂→生物制剂”的阶梯式策略正在被修正。2025年ACG指南明确建议，对于中度至重度活动度的患者，无需等待传统治疗失败，即可启动高级治疗（如生物制剂）。这一转变得到了PROFILE试验的强力支持：在新诊断CD患者中，早期联合使用英夫利西单抗和免疫调节剂的“顶-down”策略，其48周无激素无手术缓解率（79%）远高于加速升阶治疗组（15%）。 目标个体化：并非所有患者都需追求最高标准的黏膜愈合。对于无症状、病变局限且无进展高危因素的低风险患者，严密监测下的“观察等待”也是一项合理选择。对于狭窄型病变，目标设定需首先区分炎症为主还是纤维化为主，前者可通过强化药物治疗以期减轻狭窄，后者则需以内镜扩张或手术为主要目标。 充分利用无创工具优化监测频率：在临床实践中，不可能频繁进行内镜。因此，粪便钙卫蛋白和肠道超声构成了极佳的“过滤器”和“监测哨兵”。当这两项无创检查结果持续正常时，可以更有信心地延长内镜复查间隔；当其水平升高时，则提示需要尽快进行内镜或横断面影像学检查以明确原因。 综上，精确的疾病活动度评估与清晰的达标治疗目标设定，是连接诊断与治疗、指导所有后续临床决策的基石。它要求临床医生掌握一套从主观到客观、从黏膜到透壁、从有创到无创的综合评估工具，并践行以证据和目标为导向的动态管理策略，从而真正改变克罗恩病的自然病程，实现患者长期生活质量的提升。三、内镜、影像与病理的决策矩阵 在完成前述基础诊断流程、确立活动度量化基线与治疗目标层级后，临床决策的核心便转向如何动态整合与交叉验证内镜、影像与病理这三类关键信息。2023年中国指南的核心更新之一，在于构建了一个非线性的、以临床场景驱动的综合决策框架，旨在优化诊断准确性、提高疗效评估维度，并指导精准治疗。 核心理念：综合诊断，无单一金标准 克罗恩病诊断的基石是排除诊断与综合判断。指南明确指出，CD诊断无单一金标准，必须结合临床表现、实验室检查、影像学、内镜及病理组织学，并排除其他疾病。因此，内镜、影像与病理并非孤立的检查项目，而是构成决策三角形的三个核心支点。 检查维度 核心观察对象 关键价值 主要局限 内镜 黏膜层：溃疡、炎性息肉、狭窄（腔道内） 直观可视、精准活检、评估黏膜活动度（SES-CD）、定义黏膜愈合目标 有创、无法评估透壁性病变（如瘘管、脓肿）及肠壁外结构 影像（CTE/MRE） 全肠壁及肠外：肠壁厚度/强化、分层、狭窄、瘘管、脓肿 评估全小肠范围、透壁性病变及并发症、无创、可重复 无法直接观察黏膜细节、无病理诊断能力 病理 组织微观结构：炎细胞浸润、肉芽肿、隐窝结构 确诊与鉴别诊断的金标准、提供组织学证据 依赖活检取样，受限于取样位置与深度，可能无法反映全貌 ⚖️ 决策矩阵的临床应用 1. 初始诊断阶段：从“疑诊”到“拟诊”再到“确诊”的检查选择 此阶段的决策目标是在最短路径内，通过互补检查，完成病变定位、定性及排除鉴别诊断。 第一步（疑诊→拟诊）：影像学先行，勾勒全貌 首选策略：对于疑诊患者，CTE或MRE作为一线检查（强推荐），因其能快速、无遗漏地评估全小肠，并发现内镜难以触及的狭窄、瘘管或脓肿。这对于决定后续内镜策略（如是否需气囊辅助小肠镜、胶囊内镜的狭窄风险评估）至关重要。 特殊场景：若症状高度提示肛周病变，肛周MRI应同步或优先进行，以精确描绘瘘管解剖，为多学科管理奠定基础。 第二步（拟诊→确诊）：内镜与病理深挖，获取证据 常规内镜组合： 结肠镜：必须进行，并尽力进入回肠末端，完成多点活检（病变及非病变黏膜）。 胃十二指肠镜：必须常规进行（强推荐），以评估上消化道累及，并进行活检。 小肠病变的针对性检查： 若影像学提示小肠病变但位置较深（如空肠），且无明确狭窄证据（CTE/MRE评估），可考虑胶囊内镜以获得初步黏膜影像。 若胶囊内镜发现可疑病变，或影像学提示病变但性质不明（需与淋巴瘤、结核鉴别），则气囊辅助小肠镜成为获取小肠病变病理的关键手段（强推荐）。 病理的核心角色：所有内镜活检标本的病理分析，不仅是支持CD诊断（寻找慢性炎细胞浸润、非干酪样肉芽肿等特征），更是排除肠结核、肠白塞病、淋巴瘤等关键鉴别诊断的最终裁决者。 2. 疾病评估与分型阶段：三维信息交叉验证 初始检查完成后，决策矩阵用于交叉验证信息，确保分型与活动度评估的准确性。 病变范围验证：内镜观察的黏膜病变范围（蒙特利尔分型L）应与影像学（CTE/MRE）显示的肠壁增厚/强化范围基本吻合。若出现明显不符（如内镜仅见回肠末段炎症，但MRE显示全小肠透壁性水肿），需警惕内镜未达区域的病变或影像学假阳性，可能需要重复检查或加做胶囊内镜。 并发症的精准定义： 狭窄：内镜可判断狭窄是否可通过，但影像学可区分炎性狭窄（肠壁强化、水肿）与纤维性狭窄（肠壁无强化、僵硬、上游扩张），这直接影响治疗决策（抗炎 vs. 可能需要内镜扩张或手术）。 瘘管与脓肿：内镜几乎无法诊断，完全依赖影像学（CTE/MRE、肛周MRI） 发现和定位。 疾病行为（B）分型：需要影像学与病理共同支持。例如，“B3”型（穿透型）的诊断，主要依据影像学发现的瘘管或脓肿；而病理发现的透壁性炎症或肉芽肿，则支持“B1”型（非狭窄非穿透型）或“B2”型（狭窄型）的炎症活动本质。 3. 治疗监测与达标评估阶段：分层目标的工具选择 此阶段决策目标是高效、无创或微创地验证治疗是否达到预设的临床、内镜乃至影像学目标。 近期目标（3-6个月）评估： 一线工具：临床症状（CDAI）+ 生物标志物（CRP、粪便钙卫蛋白）。粪便钙卫蛋白阴性预测值高，可用于筛选无需立即行内镜复查的患者。 矛盾处理：若症状缓解但标志物持续升高，或症状持续但标志物正常，应启动内镜复查（目标治疗后12-26周） 以明确黏膜真实状态，避免治疗不足或过度。 远期目标（9-12个月）与深度缓解评估： 内镜（SES-CD） 是评估黏膜愈合（SES-CD ≤2分）的金标准。 影像学（MRE/CTE） 是评估透壁愈合（肠壁厚度、强化、分层等参数正常化）的唯一手段。指南虽未将其列为常规硬终点，但作为深度缓解的探索性目标，其价值日益凸显。 肠道超声：作为一种无创、便捷的监测工具，在治疗过程中可动态随访肠壁厚度、血流等参数，其早期改善可预测长期疗效，是内镜/影像学检查的有力“过滤器”和补充。 术后复监测（术后6-12个月）： 内镜（Rutgeerts评分） 是评估新回肠末段复发的金标准。 替代选择：对于无法耐受或拒绝内镜者，可依据指南，使用粪便钙卫蛋白、肠道超声或MRE/CTE 进行有效评估。例如，肠道超声发现吻合口处肠壁厚度 ≥5.5mm，是预测内镜下严重复发的有效指标。 矛盾与不确定性的处理原则 当内镜、影像、病理信息出现矛盾时，应遵循以下原则： “病理优先”用于确诊与鉴别：在诊断环节，当影像与内镜发现支持CD，但病理提示或高度怀疑其他疾病（如发现干酪样肉芽肿提示结核，或淋巴瘤细胞）时，应以病理诊断为准，并重新审视临床。 “影像优先”用于评估并发症：在评估狭窄性质（炎性/纤维性）、发现瘘管脓肿方面，影像学信息具有决定性和不可替代性。 “临床+生物标志物+内镜”用于疗效裁决：在治疗监测中，单纯症状改善不足信，必须结合生物标志物，并最终以内镜下黏膜状态作为调整治疗策略的核心依据。若症状、标志物、内镜结果不一致，通常以内镜和最客观的标志物为准。 启动二次检查或MDT讨论：对于复杂矛盾，不应强行解释，而应规划二次针对性检查（如对不确定的影像发现行小肠镜活检），或提交多学科团队（MDT）讨论，整合消化、影像、病理、外科等多方视角共同决策。 综上，内镜、影像与病理的决策矩阵，是一个以临床问题为导向、以信息互补为原则、以目标治疗为终点的动态分析系统。熟练掌握这一矩阵，意味着能在纷繁的检查数据中，绘制出清晰的患者疾病地图，并据此导航至最精准的治疗路径。四、治疗目标与达标策略（2023中国 vs 2025 ACG） 克罗恩病的治疗目标已从传统的症状控制，历经“临床缓解”，全面转向以深度缓解为核心的“达标治疗”（Treat-to-Target）时代。这一理念要求治疗决策由客观指标驱动，并设定明确的评估时间窗。2023年中国指南与2025年ACG指南在此框架上高度共识，但在具体目标层级与策略切入点上存在值得关注的差异。 2023中国指南：结构化、分层的目标体系 中国指南构建了一个清晰、分阶段的目标金字塔，为临床实践提供了可操作的时间表和评估标准。 明确的目标分层与定义 近期目标（3-6个月）：实现临床症状缓解，同时要求血清或粪便炎性指标（如C反应蛋白、粪便钙卫蛋白）恢复正常。这标志着治疗已初步起效，肠道炎症得到初步控制。 远期核心目标（9-12个月）：在近期目标基础上，必须达到内镜下黏膜愈合。指南将内镜下黏膜愈合明确定义为溃疡消失。这一目标被确立为改善远期转归（如降低复发、住院、手术风险）的关键硬终点。 探索性深层目标：指南前瞻性地提出了透壁愈合（通过CTE/MRE等影像学参数正常化来评估）和组织学愈合（病理学上活动性炎症消失）的概念，认为它们可能代表更深层次的疾病控制，但临床常规应用的证据仍在积累中。 具体化的达标策略与监测路径 内镜评估的关键时间窗：指南强调，启动或变更治疗后 12-26周 是评估黏膜愈合的敏感时间窗，并引用研究数据指出，26周内镜下黏膜愈合可预测50周无激素缓解。 术后监测标准化：对于术后患者，推荐在术后6个月或出现症状时复查内镜，并使用 Rutgeerts评分 评估复发，将i2细分为i2a和i2b，其中i2b与疾病进展相关。 “达标治疗”的动态决策：指南要求定期评估目标达成情况。若未达标，则需积极调整策略，例如进行治疗药物监测、联合免疫调节剂或换用不同作用机制的药物。若达到持续深度缓解，则可考虑降阶治疗的可行性。 2025 ACG指南：聚焦黏膜愈合与早期积极干预 ACG指南同样将黏膜愈合置于核心地位，但其表述更侧重于理念阐释，并强力推动了治疗策略的早期化、积极化转变。 核心目标：以客观指标为导向的缓解 指南明确治疗的复合目标是 “实现临床和内镜缓解，且无明显治疗副作用”。它强烈反对仅凭症状指导治疗（关键概念9），因为症状与活动性炎症相关性不佳。必须依赖内镜或横断面影像学检查进行客观评估。 黏膜愈合被确立为关键目标（关键概念38），并推荐使用简化克罗恩病内镜下评分（SES-CD） 等工具进行量化评估。 具体的评估时间节点与指标 临床应答时间轴：开始治疗后，应在2-4周内出现临床改善的证据，最大改善应出现在12-16周。这与大多数临床试验的设计一致，为评估诱导治疗疗效提供了时间框架。 评估手段：除内镜金标准外，指南建议常规使用粪便钙卫蛋白、C反应蛋白等生物标志物辅助监测，但明确指出需注意其变异性。同时，计算机断层扫描肠造影或磁共振肠造影等影像学参数的改善也与更好的临床结局相关。 策略关键更新：对“升阶治疗”范式的松动 早期积极治疗的支持：指南一项重要的观念更新体现在其建议不要求必须在启动高级治疗（如生物制剂）前经历传统治疗失败（推荐3）。这为高风险患者早期使用高效药物提供了明确依据。 PROFILE试验的证据支撑：指南引用了具有里程碑意义的PROFILE试验结果，该试验在新诊断的CD患者中比较了“早期联合治疗”（英夫利西单抗+免疫调节剂）与“加速升阶治疗”。结果显示，48周时，早期联合治疗组实现无激素无手术缓解的比例高达79%，而升阶治疗组仅为15%。这一数据强有力地支持了对适宜患者采取更早、更有效的“顶-down”策略，以改变疾病自然进程。 核心对比与临床整合要点 对比维度 2023中国指南 2025ACG指南 目标结构 分层清晰（近期、远期、探索目标），操作性极强。 表述聚焦，核心强调“临床+内镜缓解”及黏膜愈合。 达标核心 内镜下黏膜愈合（溃疡消失）为硬终点。 内镜下黏膜愈合为关键目标，同时强调客观评估优于症状。 评估时间 明确治疗开始后12-26周为内镜评估关键窗。 明确治疗开始后2-4周应见临床改善，12-16周达最大改善。 策略导向 系统阐述了“达标治疗”下的监测、评估与调整路径。 显著挑战传统“升阶治疗”，明确支持早期使用高级疗法。 关键证据 引用SONIC、EXTEND等经典研究数据，支持内镜愈合的预测价值。 突出引用PROFILE试验，作为支持早期积极治疗的核心循证依据。 特殊考虑 详细阐述了术后监测（Rutgeerts评分）及降阶可能。 明确指出对低风险、无症状患者，“不进行维持治疗”是一个可选方案。 临床整合启示：二者共同确立了黏膜愈合作为疗效裁决的基石，并均要求定期、客观的再评估。中国指南提供了更细致的目标“路线图”与“检查点”，便于临床逐步落实。而ACG指南则更激进地推动了治疗关口的前移，其基于PROFILE试验的建议，鼓励医生对中重度、尤其是有高危因素的患者，在新诊断阶段就更积极地考虑使用生物制剂等高级疗法，而非等待传统治疗失败。在实际临床决策中，应将中国指南的结构化框架与ACG指南的积极干预理念相结合，根据患者的具体疾病活动度、进展风险、个人意愿及医疗条件，制定个体化的达标治疗路径。五、生物制剂与小分子药物选择顺序 当前临床决策的核心困境在于，面对不断涌现的多种作用机制的生物制剂与小分子药物，缺乏一个放之四海而皆准的“通用选择流程图”。无论是2023年中国指南还是2025年ACG指南，均未提供一个线性的、固定的药物使用顺序表。其根本原因在于克罗恩病的高度异质性——患者的病变部位、行为分型、既往治疗反应、并发症及个人意愿共同构成了一个复杂的决策网络。因此，现代治疗策略的核心是 “基于机制的个体化分层决策” ，而非简单的“升阶”或“降阶”。 决策基石：启动治疗前的“患者画像” 在讨论药物顺序前，必须完成精准的“患者画像”，这是所有选择逻辑的起点。此画像应整合前序诊断与评估阶段的所有信息： 疾病表型：部位（L1/L2/L3/L4）、行为（B1/B2/B3）、有无肛周病变。 疾病活动度：临床评分（CDAI）、内镜评分（SES-CD）、生物标志物（CRP， FC）。 治疗史：是初治（生物制剂 naïve）还是经治？既往对何种药物应答、失效或因副作用停药？ 并发症风险：是否存在狭窄（炎症性或纤维化性）、脓肿、瘘管？ 患者因素：年龄、合并症（特别是感染、肿瘤风险）、生育计划、治疗偏好（注射 vs. 口服）、药物监测与随访的可行性。 核心决策轴心一：治疗目标与“早期积极”理念 药物选择顺序深受治疗目标驱动。2025年ACG指南的一大突破是正式挑战了传统的“升阶治疗”模式。 支持早期积极治疗的证据：指南引用了PROFILE试验，该研究显示，对于新诊断的CD患者，早期联合免疫抑制治疗（英夫利西单抗+免疫调节剂）在实现 48周无激素无手术缓解率方面显著优于加速升阶治疗（79% vs. 15%）。这一证据强有力地支持了对中重度或高危患者直接启用高效治疗（如生物制剂），而非等待传统治疗失败。 临床实践启示：对于新诊断的、具有高危因素（如深大溃疡、广泛病变、年轻发病、伴肛周病变）的患者，治疗起点可以直接是高级疗法（如抗TNF制剂、乌司奴单抗或维得利珠单抗）。此时，“选择顺序”更接近于 “在多种一线高级疗法中择优选一” ，而非从激素或免疫抑制剂开始。 ⚙️ 核心决策轴心二：药物机制与疾病表型的匹配 不同作用机制的药物在不同临床场景下显示出差异化的效能倾向，这构成了选择的重要依据。 药物类别/代表 潜在优势表型/场景 选择考量与证据提示 抗肿瘤坏死因子-α （英夫利西单抗， 阿达木单抗） • 中重度活动期CD（强推荐） • 合并肛周瘘管（尤其英夫利西单抗） • 术后高危患者预防复发（强推荐） • 疗效全面：积累证据最多，对肠内、肠外表现均有效。 • 肛瘘优势：英夫利西单抗在诱导和维持肛瘘闭合方面数据充分。 • 免疫原性：联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤/甲氨蝶呤）可降低抗药抗体风险。 抗整合素 （维得利珠单抗） • 中重度活动期CD（强推荐） • 肠道选择性，全身免疫抑制风险可能较低 • 安全性特征：感染风险可能低于抗TNF制剂，适用于合并感染风险高或担忧者。 • 研究提示：有研究（LOVE-CD）显示其作为一线生物制剂用于早期CD（≤2年） 患者时，效果优于晚期患者。 抗IL-12/23 & IL-23 （乌司奴单抗， 古塞奇尤单抗等） • 中重度活动期CD（强推荐） • 抗TNF治疗失败后（乌司奴单抗、古塞奇尤单抗等均有推荐） • 合并肛周病变（乌司奴单抗证据积累中） • 换用机制：因作用通路不同，是抗TNF失效后的主要转换选择之一。 • 肛瘘新证据：外科手术联合乌司奴单抗治疗活动期肛瘘，显示出良好的长期临床愈合率与肛门功能改善。 • 精准抑制：IL-23p19抑制剂（如古塞奇尤单抗）靶点更精准。 JAK抑制剂 （乌帕替尼） • 中重度活动期CD（强推荐） • 特别推荐用于既往接受过抗TNF制剂治疗的患者 • 口服便捷性：为偏好口服药物的患者提供选择。 • 安全性警示：需关注血栓、心血管事件及感染风险，尤其在老年、吸烟、心血管风险患者中。 • 禁忌：妊娠、哺乳期禁用。 S1P受体调节剂 （如奥扎莫德） • 需注意：奥扎莫德在CD的III期临床试验（YELLOWSTONE）未达主要终点。其在CD中的地位待定。 • 目前不推荐作为克罗恩病的主流治疗选择。其研发挫折也提示UC与CD疾病机制的差异。 核心决策轴心三：治疗失败后的转换逻辑 当初始治疗失效（原发性无应答）或失去应答（继发性失效）时，“选择顺序”演变为 “基于失效机制的跨类别转换” 。2025年ACG指南明确了应对思路： 治疗药物监测指导决策：首先应进行TDM，区分失效类型。 免疫介导的药物失效（低药物浓度+高抗药抗体）：可尝试换用同类其他抗TNF制剂（如英夫利西单抗失效后换用阿达木单抗）或联合免疫调节剂。 机制性失效（足够药物浓度+无抗药抗体但仍存在活动性疾病）：应换用不同作用机制的药物。例如，抗TNF失效后换用抗整合素（维得利珠单抗）、抗IL-12/23（乌司奴单抗）或JAK抑制剂（乌帕替尼）。 转换至新兴强效药物：对于既往多种生物制剂治疗失败的极度难治性患者，IL-23p19抑制剂（如利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗）显示出重要价值。真实世界研究（GETAID研究）显示，在几乎全部使用过抗TNF、维得利珠单抗和乌司奴单抗的患者中，利生奇珠单抗治疗52周的无激素临床缓解率仍可达46%。 延长诱导期的考量：对于某些药物（如利生奇珠单抗），研究证实对标准12周诱导无应答的患者，接受额外12周的延长治疗后，大部分可获得延迟的临床和内镜改善。这为“不轻易放弃、适当延长观察”提供了策略选项。 总结：构建个体化的动态选择路径 综上所述，“生物制剂与小分子药物的选择顺序”并非一个静态列表，而是一个动态、个体化的决策过程： 起始选择：基于“患者画像”和“早期积极”理念，对于中重度/高危患者，直接在高级疗法中根据表型匹配、安全性 profile和患者意愿选择一线药物（如肛瘘优选抗TNF，担忧全身感染风险者可考虑抗整合素）。 疗效评估与调整：在固定时间点（如12-16周）严格进行客观评估（内镜/影像/生物标志物）。若达标，则维持治疗；若未达标，则进入TDM指导的失效分析流程。 转换选择：遵循 “换用不同机制” 的核心原则，结合最新循证证据（如IL-23抑制剂在难治患者中的优势）进行二次或三次选择。 全程管理：始终将治疗目标（如黏膜愈合、影像学愈合） 作为导航终点，将安全性监测（机会性感染、肝肾功能等） 作为安全底线，并在多学科团队支持下，与患者共同决策，实现长期的疾病管理。六、难治性病例的挽救方案（2024-2026循证更新） 对于已排除药物浓度不足或抗药抗体问题的“机制性失效”病例，挽救治疗的核心在于转换至不同作用机制的药物，并基于对失败机制的深入理解进行精准干预。2024-2026年的循证更新不仅夯实了现有药物的挽救序列，更揭示了治疗失败的深层原因，为个体化策略的制定提供了新视角。 一、跨机制挽救药物的循证排序与选择 基于最新的III期临床试验与真实世界证据，针对难治性CD（尤其是多线生物制剂失败后）的药物挽救序列已更为清晰。 IL-23p19抑制剂：后线治疗的强效选择 利生奇珠单抗（Risankizumab）：其在极度难治人群中的有效性得到真实世界强力验证。GETAID研究显示，在几乎全部（99%）经历过抗TNF治疗，且93%用过维得利珠单抗、96%用过乌司奴单抗的高度难治患者中，利生奇珠单抗治疗52周的无激素临床缓解率仍达46%，药物持续使用率为79%。其III期SEQUENCE研究在抗TNF失败人群中，24周临床缓解率（59.6%）显著优于乌司奴单抗（42.6%）。 古塞奇尤单抗（Guselkumab）：2025年《柳叶刀》发表的3期研究（GALAXI-2/3）48周数据显示，其在包含大量难治性患者的总体人群中，临床缓解与内镜应答等关键指标疗效显著优于安慰剂和活性对照药乌司奴单抗。一项2024年的亚组分析指出，古塞奇尤单抗是唯一在生物制剂初治和经治的总体CD人群中显示出优于乌司奴单抗疗效的IL-23抑制剂。 挽救无应答者的新策略：对于利生奇珠单抗标准12周诱导治疗无应答的患者，2025年证据表明，进行额外12周的延长治疗（皮下或静脉给药）可使大部分患者获得“延迟应答”，第24周时基于SF/APS的临床应答率可达62.3%-76.2%，部分患者可实现临床缓解和内镜应答，且安全性良好。 JAK抑制剂与抗整合素药物的定位 JAK抑制剂（如乌帕替尼）：作为口服小分子药物，为多线治疗失败患者提供了便利的跨机制选择。其疗效已在前序治疗策略中确立。 抗整合素药物（维得利珠单抗）：其疗效与疾病阶段密切相关。2025年的LOVE-CD研究提示，作为一线生物制剂用于早期CD（诊断≤2年） 患者时，其诱导缓解效果显著优于**晚期CD（诊断>2年且经历多线治疗）**患者。这表明在极度难治的晚期病例中，将其作为挽救方案的预期疗效可能受限。 新机制探索的挫折：S1P受体调节剂 Ozanimod在克罗恩病的III期开发遭遇重大挫折。2024年3月，其治疗中重度CD的III期YELLOWSTONE研究未达到主要疗效终点（第12周临床缓解），凸显了CD与UC在疾病机制和治疗反应上的差异。 Etrasimod针对CD的III期临床试验（CULTIVATE）结果，在现有<搜集资料>中尚未提供完整数据，其在该领域的潜力有待验证。 二、治疗失败的深层机制与应对策略 理解生物制剂失效的机制是制定有效挽救方案的前提。2024-2026年的研究揭示了超越传统“抗药抗体”之外的复杂原因。 靶点通路逃逸与疾病异质性 肛周病变与IL-12/23通路抵抗：研究发现，存在肛周病变的患者，即使将乌司奴单抗剂量强化至每4周一次，治疗失败风险仍显著增高。这表明在该疾病表型中，可能存在不依赖于IL-12/23的核心炎症通路持续驱动疾病。 近端回肠的普遍抵抗：一项2024年的日本前瞻性研究通过气囊辅助小肠镜发现，与回肠末端和结肠相比，各类生物制剂（抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23）在实现近端回肠黏膜愈合方面效果明显较差。治疗26周后，近端回肠残留溃疡与远期住院/手术风险增加相关，提示此为重要的治疗盲区。 新兴致病通路：TL1A/DR3轴与Th9细胞：2025年研究揭示，TL1A/DR3信号轴能特异性驱动致病性Th9细胞活化，在实验性肠炎中起核心作用。该通路可能是一条独立于TNF-α或IL-12/23的、未被现有生物制剂覆盖的致病途径，部分解释了靶向治疗后的疾病进展。 药物代谢与环境因素 营养状态影响药代动力学：2025年的真实世界研究发现，口服全肠内营养（EEN）联合英夫利西单抗治疗，能显著提高药物谷浓度（从1.7 mg/dl升至3.3 mg/dl）。机制可能与EEN改善全身炎症负荷有关，提示优化营养状态是挽救治疗中不可忽视的辅助策略。 肠道微生物组调控药物疗效：突破性研究发现，肠道有益菌普拉梭菌产生的代谢物L-鸟氨酸，可通过抑制IL-23受体下游信号，显著增强乌司奴单抗的疗效。这提示个体特定的“微生物-代谢”网络失调可能是治疗失败的原因之一，而补充L-鸟氨酸有望成为逆转乌司奴单抗耐药性的联合挽救策略。 疾病阶段与并发症进展 晚期疾病反应性降低：如前所述，晚期CD对维得利珠单抗等药物的初始反应较差，提示长期疾病进程使免疫病理变得复杂顽固。 纤维化独立进展：肠道纤维化可在炎症控制后仍持续进展。2025年研究指出，宿主和微生物来源的二肽基肽酶4（DPP4）是驱动纤维化的关键分子，而现有抗炎生物制剂不能直接阻断此通路。这解释了为何患者可能因狭窄进展而需要手术干预，表现为治疗“失败”。 三、难治性肛周瘘管的整合挽救方案 复杂肛周瘘管（pCD）是难治性CD的典型表现，其挽救方案高度依赖多学科整合，目标已升级为追求影像学愈合。 外科与药物学的深度整合 手术时机：确定性修复手术（如括约肌间瘘管结扎术-LIFT、视频辅助肛瘘治疗-VAAFT、激光瘘管闭合术-FiLaC）必须在肠道炎症得到良好控制后进行。 生物制剂选择：除抗TNF药物（英夫利西单抗）外，2024-2025年证据显示，乌司奴单抗（UST）联合手术治疗活动期pCD，长期临床愈合率高，并能显著改善肛门功能，成为重要的挽救选择。 影像学引导的精准评估与治疗 肛周MRI是诊断、分型和评估疗效的“金标准”。现代治疗强调在关键节点（如术后6、12个月）通过MRI评估是否达到“影像学愈合”（瘘管内无T2高信号、无对比增强），以真实反映愈合深度并指导后续决策。 局部细胞治疗新希望 对于抗TNF治疗无效的难治性肛瘘，2024年II期临床试验表明，局部注射脐带间充质干细胞来源的外泌体安全有效，60%的患者实现瘘管完全闭合，为传统治疗失败者提供了新的挽救选择。 四、临床决策路径与未来方向 面对难治性病例，临床决策应遵循结构化路径： 精准再评估：通过治疗药物监测（TDM）排除药学失效；利用内镜（特别关注近端回肠）、影像（评估肛周病变及狭窄性质）和新兴生物标志物（如粪便钙卫蛋白联合TDM、尿液PGE-MUM）全面评估疾病活动与表型。 机制匹配式转换： 抗TNF失败后，优先转换至不同作用机制药物（IL-23抑制剂、JAK抑制剂、抗整合素）。 存在肛周病变时，可优先考虑乌司奴单抗等有肛周疗效证据的药物。 对乌司奴单抗反应不佳者，可探索联合L-鸟氨酸的挽救策略。 综合支持治疗：积极控制合并的机会性感染（如CMV结肠炎需抗病毒，难治性艰难梭菌感染考虑菌群移植），优化营养状态（如联合EEN），以改善治疗环境。 多学科共治复杂并发症：对于难治性肛瘘或纤维化狭窄，由IBD专科、结直肠外科、影像科等组成MDT团队，共同制定手术与药物序贯方案。 未来，挽救治疗的发展将集中于针对新发现通路（如TL1A、IL-9、DPP4）的药物开发，以克服现有靶点逃逸和纤维化进展；同时，基于微生物组、代谢组和基因特征的精准分型，将最终实现从“序贯试错”到“机制匹配”的个体化挽救治疗。七、复杂肛周瘘管的多学科管理 对于克罗恩病（CD）合并的复杂肛周瘘管，其管理已从单一的症状缓解，演变为以深度愈合、保护功能为目标的系统工程。现代治疗理念强调，其成功依赖于一个功能完备的多学科团队（MDT），整合精准外科干预、高效生物制剂以及以影像学为核心的引导与评估，形成个体化的动态治疗路径。 治疗目标的演进：追求“影像学愈合” 传统的治疗以“临床缓解”为终点，即瘘管外口闭合、无分泌物。然而，临床上观察到的高复发率提示，这仅是表层的“假性愈合”。当前共识将 “影像学愈合” 提升为更理想的治疗终点，因为它代表了瘘管在生物学上的真正静息，与更低的长期复发率相关。 根据全球改良Delphi共识，影像学愈合的MRI标准 包括：无T2加权高强度信号（液体/炎症消失）、使用对比剂后T1加权图像无增强（无活动性炎症），以及瘘管完全纤维化（但需注意仅纤维化不等于愈合）。 临床意义：追求影像学愈合是现代治疗的核心驱动力。它要求在治疗的关键节点（如术后6个月、12个月）必须通过高分辨率肛管MRI进行客观评估，而非仅依赖临床症状。这与“疾病活动度评估体系”章节中设定的影像学终点目标完全一致。 MDT协作：个体化方案的制定者与执行者 复杂肛周瘘管的处理绝非单一专科可以胜任。成功治疗的根本在于一个核心MDT，其成员至少应包括：IBD专科医师、结直肠外科医师、影像科医师、临床护理专家、营养师及心理医师。 MDT角色 核心职能 在治疗决策中的作用 IBD专科 掌控全身性炎症，主导药物治疗方案 选择并调整生物制剂，与外科商定药物-手术的序贯时机 结直肠外科 处理局部解剖问题，控制感染，执行手术 在急性期行引流，在适当时机进行确定性、保护括约肌的微创手术 影像科 提供“金标准”诊断、分型与精准疗效评估 通过MRI明确病变形态，为MDT的每一步决策（手术指征、治疗调整）提供客观影像依据 其他成员 支持与保障 营养支持、心理干预与长期教育是确保治疗依从性、提高生活质量的重要环节 MDT的核心工作模式是共同决策，基于MRI提供的精准解剖、炎症信息，与患者共同确立现实的治疗目标，并全程、无缝地管理从急性期处理、药物-手术序贯、到长期维持的每一个环节。 治疗策略的三大支柱 1. 精准外科：时机与术式并重 外科治疗贯穿始终，其关键在于时机选择和术式微创化。“药物选择顺序”章节已明确，所有确定性手术必须建立在控制肠道和肛周活动性炎症的基础之上。 急性期处理：对合并的脓肿，立即的切开引流（常辅以挂线）是控制感染、为后续治疗创造条件的首要步骤。 确定性手术时机：应在生化与临床指标显著改善后进行，理想的窗口包括：症状缓解、外口分泌物消失、MRI显示炎性病灶显著缩小。时机错误的手术可能导致失败或损伤括约肌功能。 手术方式革新：以保护肛门功能为前提的微创手术已成为主流。 括约肌间瘘管结扎术（LIFT）：适用于低位瘘管。 视频辅助肛瘘治疗术（VAAFT）：可直视下处理复杂分支，精准性高。 激光瘘管闭合术（FiLaC）：利用激光能量使瘘管壁气化、重塑、最终闭合，能最大程度保护括约肌，是治疗复杂性CD肛瘘的先进选择，具有创伤小、恢复快的优势。 2. 高效的生物制剂：控制炎症的基石 药物治疗是促进瘘管愈合的根本，最新的证据对比了不同生物制剂的疗效。 抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）：仍是重要的基础选择。其中，英夫利西单抗（IFX） 在诱导和维持肛瘘愈合方面的循证证据可能优于阿达木单抗（ADA）。 乌司奴单抗（UST）：已成为与抗TNF并列的一线高效选择。多项2024-2025年的研究证实，外科联合UST治疗活动期CD肛瘘，能实现极高的长期临床愈合率（一项研究显示52周临床愈合率达100%），并能显著改善肛门功能（如提高肛管最大收缩压）。这为其作为“挽救方案”及一线选择提供了更强证据。 联合用药：生物制剂联合免疫调节剂（如硫唑嘌呤）可降低抗药抗体风险，增强疗效。 3. MRI引导与评估：精准治疗的“导航” 高分辨率肛管MRI是诊断、分型、引导治疗和评估疗效的**“金标准”**，灵敏度高达87%。 精准分型与术前导航：MRI能清晰描绘复杂的瘘管走行、内口位置及与括约肌的关系，是外科医生制定“精准外科”方案的解剖蓝图。 客观的疗效监测：治疗过程中的关键节点（术后6、12个月），必须复查MRI。通过对比Van Assche评分等量化指标的变化，MDT可以客观判断是否达到“影像学愈合”，从而决定是维持、优化还是转换治疗方案。 前沿与新方向：局部再生疗法 对于经抗TNF及UST等全身治疗失败的难治性肛瘘，新兴的局部细胞疗法展现出希望。 间充质干细胞外泌体局部注射：一项2024年发表的II期临床试验表明，对难治性CD肛瘘患者局部注射脐带间充质干细胞来源的外泌体是安全有效的。结果显示，60%的患者实现了瘘管完全闭合，组织病理学显示炎症减轻和再生增强。这为传统药物治疗失败的患者提供了重要的挽救性局部治疗选择，是“挽救方案”章节所述路径的具体体现。 整合式路径：从评估到维持的治疗闭环 基于最新证据，优化治疗路径可概括如下： MDT启动与目标设定：初诊即由MDT评估，基于MRI明确疾病分级，并与患者共同设定以“影像学愈合”为核心的个体化目标。 控炎与引流：急性感染期优先行外科引流。同时，尽早启动强效生物制剂（IFX或UST），系统控制肠道与肛周炎症。 择期微创手术：待炎症控制（临床症状、MRI改善）后，由外科医生根据MRI导航，实施保护括约肌的微创确定性手术（如FiLaC、LIFT、VAAFT等）。 动态影像评估与方案调优：在关键节点，以MRI为客观标尺，评估“影像学愈合”达成情况。未达标则MDT重议方案，可考虑：调整/转换生物制剂、或结合局部新疗法。这是“达标治疗策略”在肛周这一特殊部位的具体应用。 长期维持与功能保护：达到目标后，需长期药物维持以预防复发，并在整个治疗周期内，始终以保护肛门功能、提升生活质量为最高准则。 综上所述，克罗恩病复杂肛周瘘管的管理是现代IBD诊疗中整合医学的典范。其成功取决于精准外科的适时介入、高效靶向药物的深度控炎、影像学的客观导航，这一切都在一个运转流畅的MDT框架下协同完成，最终目标是实现生物学上的深度愈合与患者功能的长期保全。 好的，这里是基于提供的完整大纲、搜集资料和前序章节内容撰写的克罗恩病系统性诊治思路。克罗恩病系统性诊治思路：面向专科医生的整合决策路径 克罗恩病（Crohn‘s Disease, CD）作为一种慢性、复发性、透壁性炎症性肠病，其诊治已从传统的“控制症状”模式，演变为以“达标治疗”为核心、追求深度缓解的个体化精准管理。本思路整合《中国克罗恩病诊治指南（2023年·广州）》与《2025 ACG临床指南：成人克罗恩病的管理》的最新理念，结合2024-2026年初的关键循证更新，旨在为临床专科医生提供一条从诊断到长期管理的整合决策路径。一、诊断流程：从疑诊到确诊的临床路径 诊断是精准治疗的起点。2023年中国指南首次系统化提出**“疑诊-拟诊-确诊”三步递进框架**，强调综合判断与排除性诊断原则。 疑诊（临床线索）：对于出现反复腹痛、腹泻、体重下降、肛周病变（脓肿、瘘管）等典型症状的患者，尤其是年轻人群，应保持高度警惕。 拟诊（影像/内镜支持）：基于临床线索，迅速启动客观检查。 结肠镜并进入回肠末段是强推荐的核心步骤，必须进行多点、跨段活检（病变区与看似正常黏膜）。 胃十二指肠镜检查升级为对所有拟诊患者的强推荐常规项目，以早期发现上消化道受累。 影像学评估：CTE/MRE用于评估全小肠病变及透壁并发症（狭窄、瘘管、脓肿）。MRE无辐射，优先用于儿童、孕妇及需反复随访者。肛周MRI已成为肛瘘诊断与评估的“金标准”和首选手段。 确诊（病理+排除）：在拟诊基础上，结合支持性病理特征（如透壁炎症、节段性分布、非干酪样肉芽肿）并排除关键鉴别诊断（肠结核、肠白塞病、肠道淋巴瘤等）。引入中国肠结核-CD鉴别诊断模型有助于困难病例的量化决策。 此流程确保了诊断的严谨性，避免了误诊漏诊，为后续治疗奠定坚实基础。二、疾病活动度评估与目标设定 治疗决策始于准确的评估与清晰的目标设定。 多维评估体系： 临床评分：门诊快速评估可使用简化CDAI；临床研究或住院患者使用Best CDAI。 内镜评分：采用SES-CD评分（0-2缓解；3-6轻度；7-15中度；≥16重度）。术后复发监测采用细化后的Rutgeerts评分（i2a/i2b）。 生物标志物：CRP和**粪便钙卫蛋白（FC）**是监测炎症活动的重要无创工具，但需注意FC在小肠受累时可能出现假阴性。 影像学评估：MRE/CTE的定量参数（肠壁厚度、强化）与内镜活动度和预后相关。 治疗目标（Treat-to-Target）： 近期目标（3-6个月）：临床症状缓解 + 生物标志物（CRP/FC）恢复正常。 远期核心目标（9-12个月）：内镜黏膜愈合（溃疡消失）。2023年中国指南与2025年ACG指南均将其确立为改善长期结局（减少住院、手术）的关键终点。探索性终点包括透壁愈合（影像学）和组织学愈合。 定期（如治疗开始后12-26周）进行客观评估，是“达标治疗”策略得以执行的前提。三、内镜、影像与病理的决策矩阵 不同检查手段在不同临床场景下各具价值，需形成决策矩阵。 内镜矩阵： 初诊/疑诊：结肠镜+回肠末段+胃十二指肠镜（强制上消化道筛查）。 小肠病变性质不明：气囊辅助小肠镜（可活检）为首选，胶囊内镜为二线（必须评估狭窄风险）。 疗效监测与术后随访：结肠镜是金标准，但FC与肠道超声的无创监测地位显著提升。 影像矩阵： CTE：快速、高分辨，适用于成人初诊及急诊评估。 MRE：无辐射、软组织对比佳，是儿童、孕妇及需长期随访者的优选。 肛周MRI：所有肛周病变的首选且常规评估手段。 肠道超声：无创、可重复、低成本，在疗效监测和术后随访中价值日益凸显。 病理的核心价值：除支持诊断外，病理在鉴别诊断（如发现干酪样坏死指向肠结核）中起决定性作用。对“组织学愈合”的探索，可能为预测远期复发提供更深层次的指标。四、治疗目标与达标策略（2023中国 vs 2025 ACG） 两大指南在治疗目标上高度一致，均以黏膜愈合为核心，但在实现路径上，2025年ACG指南体现了更积极的治疗哲学。 共同核心：均强调需基于内镜、影像或生物标志物等客观指标来判断疾病活动并调整治疗，强烈反对仅凭症状决策（因症状与内镜活动度相关性差）。 策略差异与更新解读： 早期积极干预：2025年ACG指南明确推荐，对于中重度活动性CD患者，可直接启用高级治疗（如生物制剂或小分子药物），无需经历传统药物（如激素）的失败过程。这一推荐基于PROFILE试验等证据，显示早期联合治疗（如英夫利西单抗+免疫调节剂）在48周的无激素无手术缓解率显著优于传统升阶梯治疗。 评估时间窗：诱导治疗的最大疗效评估点通常在12-16周。未达标者需要优化或转换治疗。 目标个体化：ACG指南指出，对于无症状、轻度且进展风险极低的患者，可不维持治疗，但需密切监测。对于狭窄型CD，需区分炎症为主（药物可能有效）与纤维化为主（可能需要内镜扩张或手术）。五、生物制剂与小分子药物选择顺序 药物选择已进入“机制匹配”时代，需综合考虑疾病表型、既往治疗史、患者特征及药物机制。 主流药物类别： 抗肿瘤坏死因子-α：英夫利昔单抗、阿达木单抗。经典选择，对肠外表现、肛周瘘管有效。需关注抗药抗体风险，建议联合免疫调节剂或进行治疗药物监测。 抗整合素：维得利珠单抗。肠道选择性，全身感染风险相对低，是合并感染风险高患者的优选。 抗IL-12/23或IL-23p19：乌司奴单抗（抗p40）、利生奇珠单抗/古塞奇尤单抗（抗p19）。在诱导和维持内镜愈合方面表现出色，安全性良好。已成为一线或经治后的重要选择。 JAK抑制剂：乌帕替尼。口服便捷，起效快。需关注血栓、心血管风险及潜在感染风险。 选择顺序考量：并无绝对固定的顺序。决策应基于：①疾病部位与行为（如肛周瘘管优选抗TNF或乌司奴单抗）；②既往治疗反应与失效机制；③合并症与安全性顾虑（如高感染风险慎用JAK抑制剂和抗TNF）；④患者偏好与便利性。2025年ACG指南的“早期积极治疗”理念支持在合适患者中直接使用上述高级治疗。六、难治性病例的挽救方案（2024-2026循证更新） 约30-50%患者会出现生物制剂原发性或继发性失应答，挽救策略需基于对失败机制的理解。 失败机制的新认知： 靶点逃逸：肛周病变、近端回肠溃疡对现有药物（包括抗IL-12/23）反应可能不佳，提示存在未被覆盖的通路（如TL1A/DR3轴驱动的Th9细胞）。 药物代谢与微环境：营养不良、高炎症负荷可影响药物代谢。肠道菌群代谢物（如普拉梭菌产生的L-鸟氨酸）能调节宿主对乌司奴单抗的敏感性。 纤维化独立进展：宿主/微生物来源的DPP4驱动纤维化，现有抗炎药物无法阻断，导致狭窄进展。 挽救策略循证更新： 跨机制转换：是核心策略。**IL-23p19抑制剂（利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗）**在针对抗TNF失败患者的头对头研究中显示出优势，真实世界数据证实其在多线治疗失败患者中仍有较高持续使用率和缓解率。 延长诱导：对利生奇珠单抗12周诱导无应答者，延长治疗（额外12周）可使大部分患者获得延迟的临床和内镜改善。 联合策略：联合全肠内营养可优化英夫利西单抗代谢；基于微生物组研究的L-鸟氨酸联合治疗为难治患者提供了新思路。 新药挫折：S1P受体调节剂Ozanimod在CD的III期临床试验失败，提示UC与CD的疾病机制差异。七、复杂肛周瘘管的多学科管理 复杂肛周瘘管（pCD）是CD最具挑战的并发症之一，必须采取多学科团队（MDT） 管理模式。 治疗目标升级：从“临床缓解”（外口闭合、无分泌物）转向追求**“影像学愈合”**（MRI显示瘘管内无T2高信号、无造影剂强化），后者与更低复发率相关。 整合治疗路径： 控制感染：急性脓肿期行外科切开引流（常挂线）。 控制炎症：尽早启动强效生物制剂（英夫利昔单抗或乌司奴单抗）。研究显示手术联合乌司奴单抗长期疗效显著。 确定性手术：待炎症控制后，行括约肌保护性微创手术，如激光瘘管闭合术（FiLaC）、视频辅助肛瘘治疗术（VAAFT）、括约肌间瘘管结扎术（LIFT）。 影像学引导与评估：肛周MRI是诊断、分型和评估疗效的“金标准”。应在术后6、12个月等关键节点复查MRI，以判断是否达到影像学愈合。 新兴疗法：对于抗TNF治疗无效的难治性瘘管，局部注射间充质干细胞来源的外泌体等细胞疗法显示出促进愈合的潜力。八、机会性感染与特殊人群管理 免疫抑制治疗使机会性感染风险增加，管理重心在于预防、筛查和个体化调整。 常见感染的管理共识： 巨细胞病毒：对激素难治者应怀疑。确诊需肠镜活检免疫组化或PCR。活动性结肠炎需抗病毒治疗（如更昔洛韦）并减停激素，但未必需要停用所有免疫抑制剂。 EB病毒：使用硫嘌呤类药物前建议筛查血清学。EBV IgG阴性者使用需谨慎。出现症状性感染或淋巴增殖性疾病需暂停免疫抑制并专科处理。 艰难梭菌：每次疾病发作应筛查。轻中度用甲硝唑，重症用万古霉素。对复发性CDI，推荐进行肠道菌群移植（FMT）。 结核：启动生物制剂/JAK抑制剂前必须筛查潜在结核感染（胸部X线+IGRA/TST）。阳性者需完成预防性抗结核治疗后再启动免疫抑制。活动性结核需先抗结核治疗至少4周。 核心管理原则：①治疗前全面筛查（乙肝、HIV、结核等）并完成推荐疫苗接种；②感染时根据类型和严重程度个体化调整免疫抑制方案；③维持治疗期间保持对感染迹象的警惕。九、儿童、老年及妊娠患者诊疗要点 特殊人群需调整管理策略，平衡疗效与安全性。 儿童CD：生长迟缓是独特且重要的治疗指征。强调早期积极治疗以促进生长发育。营养治疗（尤其是全肠内营养）地位重要。MRE为首选影像学检查。 老年CD：共患病多，药物相互作用和感染风险增加。维得利珠单抗等感染风险较低的药物可能是优选。需谨慎评估心血管、血栓、恶性肿瘤风险。 妊娠期CD：目标是在整个妊娠期维持疾病缓解。计划妊娠是关键窗口，应在疾病稳定期怀孕。多数生物制剂（抗TNF、乌司奴单抗、维得利珠单抗）在妊娠期可继续使用。JAK抑制剂在备孕、妊娠及哺乳期禁用。需要产科与IBD专科共同管理。十、新兴生物标志物与疗效监测 超越CRP和FC的新标志物正在涌现，助力更精准的监测。 血清标志物：血清富亮氨酸α-2糖蛋白被认为与小肠CD活动度相关性更好，弥补了传统标志物的不足。 尿液标志物：尿液前列腺素E代谢物显示出与FC相当的诊断效能，且对纯小肠病变可能更优，其无创、易获取的特性具有居家监测潜力。 微生物组标志物：从机制走向临床转化。例如，肠道菌群代谢物L-鸟氨酸水平不仅能预测乌司奴单抗疗效，其联合应用还可改善耐药患者的反应。特定菌群特征有望成为高精度的疗效预测模型。 联合应用趋势：将FC与治疗药物监测（TDM）结果（如英夫利昔单抗谷浓度、抗药抗体）联合，能极大提高对疾病活动性的预测准确性。 总结：现代克罗恩病的诊治是一个动态、个体化的系统工程。它以精确诊断为起点，以深度缓解（黏膜/影像学愈合） 为核心目标，通过早期积极的药物治疗策略、针对难治与并发症的多学科整合方案、以及对机会性感染和特殊人群的周全管理，形成闭环。临床医生需深刻理解指南演变背后的循证逻辑，灵活运用各类工具和药物，在MDT框架下为每位患者制定并执行最优的长期管理路径。九、儿童、老年及妊娠患者诊疗要点 克罗恩病的临床管理绝非“一刀切”，在面对儿童青少年、老年人及妊娠哺乳期患者这三类特殊的生理病理群体时，其诊疗的关注点与决策天平必须根据年龄、身体状况及母婴安全进行调整。相较于普通成人患者的诊断与治疗方案，精细化与个体化管理的重要性在此尤为凸显。 (一)、儿童青少年患者 儿童青少年克罗恩病并非成人疾病的“缩小版”，其特点在于快速发展的生长潜能、心理社会需求以及更长的疾病病程。 1. 病理生理与疾病特点 疾病表型：更易侵犯全消化道，上消化道（胃、十二指肠）受累比例被传统认知所低估，因此对所有疑诊儿童患者常规进行胃十二指肠镜检查与多点活检是诊断的关键步骤。 分型系统：采用 “巴黎分型” 而非成人的“蒙特利尔分型”，该分型对病变部位（尤其是上消化道L4a/b）和疾病行为进行了更细致的儿童适用性划分。 高危因素：青少年起病本身已被列为预测疾病进展（如出现并发症、需要免疫调节剂或手术）的高危因素之一，提示需要更积极的干预策略。 2. 诊疗框架与目标 儿童CD的治疗目标超越成人，除诱导并维持临床和内镜缓解（黏膜愈合）外，必须包含： 促进正常生长发育：生长迟缓是儿童CD独特且重要的治疗指征。治疗需确保足够的营养摄入，纠正因炎症和吸收障碍导致的营养不良。 保障青春期正常发育：疾病活动可能延迟青春期启动或阻碍其进程。 维护骨健康：预防和治疗炎症及激素使用相关的骨密度降低。 社会心理支持：关注疾病对学业、社交及心理健康的影响。 3. 焦点问题与管理策略 营养干预的核心地位：全肠内营养（EEN） 不仅是营养支持手段，更是儿童及青少年轻度活动性CD诱导缓解的一线治疗选择。其抗炎机制明确，且无激素副作用，有利于生长发育。 影像学检查首选：鉴于儿童对辐射的敏感性更高，且可能需要反复检查，磁共振小肠成像（MRE） 因其无辐射优点，被强烈推荐为评估小肠病变和并发症的首选影像学方法。 药物选择考量：治疗原则与成人“达标治疗”一致，强调早期有效控制炎症。药物选择需特别关注对生长和长期安全性的影响。生物制剂在儿童中的应用证据日益充分，但具体剂量需根据体重调整。 (二)、老年患者（通常指＞60岁） 老年CD患者的管理需要在控制疾病活动与处理衰老相关的生理变化、共病和多重用药之间寻求精妙平衡。 1. 病理生理与疾病特点 诊断挑战：症状可能与缺血性肠病、憩室病、药物性肠炎或肿瘤等其他老年常见病重叠，鉴别诊断尤为重要。起病可能较隐匿。 治疗复杂性增加：常合并心血管疾病、糖尿病、慢性肾病、骨质疏松等多种共病，导致治疗窗口变窄，药物相互作用风险增加。 免疫状态改变：免疫衰老使得感染风险显著增高，同时对免疫抑制治疗的耐受性可能下降。 2. 诊疗框架与目标 治疗目标在追求临床与内镜缓解的同时，更加侧重： 维持功能状态与生活质量：减少疾病和治疗对日常活动能力的干扰。 最小化治疗相关风险：将感染、心血管事件、恶性肿瘤等治疗相关不良事件的风险降至最低。 简化治疗方案：在疗效相当的情况下，优先选择给药方便、监测简易的方案，提高依从性。 3. 焦点问题与管理策略 全面基线评估：启动治疗前，必须进行全面的共病评估、多重用药审查及感染风险筛查。疫苗接种状态的评估与补种（如带状疱疹疫苗、肺炎球菌疫苗）至关重要。 谨慎的免疫抑制治疗： 感染风险：使用糖皮质激素、免疫调节剂（硫嘌呤类、甲氨蝶呤）和生物制剂时，需高度警惕机会性感染（如结核、真菌、巨细胞病毒）和常见社区获得性感染。 药物选择倾向：在高级治疗中，维得利珠单抗因其作用机制（肠道选择性）导致全身性免疫抑制风险可能较低，常被视为老年患者，尤其是合并感染高风险或心血管疾病患者的优选药物之一。但仍需基于个体情况权衡。 JAK抑制剂警示：需特别关注其潜在的心血管事件和血栓风险，在老年患者中应用应极为谨慎。 手术决策：老年患者手术耐受性差，围手术期并发症风险高。决策需多学科团队（MDT）充分评估，并优化术前状态。 (三)、妊娠及哺乳期患者 此类患者的管理核心是实现“疾病活动度”与“妊娠结局”的最优平衡，目标是在整个围产期实现母体健康与胎儿安全。 1. 病理生理与疾病特点 疾病与妊娠的相互影响：疾病活动是不良妊娠结局（如流产、早产、低出生体重儿）的主要风险因素，其危害通常大于大多数维持缓解的药物。因此，计划妊娠并在整个妊娠期维持疾病缓解是最高优先级。 妊娠期病程：约1/3患者在妊娠期间疾病活动度可能发生变化，需密切监测。 2. 诊疗框架与目标 核心目标是：在整个妊娠期和产后维持疾病缓解，并保障胎儿/新生儿安全。 计划妊娠是关键窗口：建议在疾病缓解期、药物方案稳定时进行孕前咨询，由产科和IBD专科医生共同制定孕产期管理计划。 绝不轻易停药：维持缓解的治疗应持续整个妊娠期，擅自停药导致疾病复发风险极高，对母儿的危害更大。 3. 焦点问题与管理策略 孕前及孕期药物安全性（详见下表）：多数用于维持缓解的生物制剂（抗TNF单抗、乌司奴单抗、维多利珠单抗）在妊娠期被认为是相对安全的，可继续使用。JAK抑制剂（如乌帕替尼）在妊娠和哺乳期禁用。硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤）数据支持其继续使用。甲氨蝶呤在孕前需停用至少3个月。 疾病活动监测：监测应依赖客观指标，如粪便钙卫蛋白、C反应蛋白，而非仅凭症状（孕期生理变化可能干扰症状判断）。内镜检查在必要时（如中重度复发）仍可安全进行，但应尽可能安排在孕中期。影像学检查首选MRE（无辐射），避免CT检查。 分娩与哺乳： 分娩方式：主要由产科指征决定，CD本身通常不是剖宫产的绝对指征，除非存在活动性肛周病变。 药物治疗与哺乳：大多数生物制剂和硫嘌呤类药物在哺乳期可继续使用，因其在乳汁中浓度极低。具体需咨询专科医生。 新生儿管理：母亲在孕期使用生物制剂（尤其是抗TNF药物）者，新生儿在出生后6个月内可能存在活疫苗（如卡介苗、轮状病毒疫苗）接种限制，需儿科医生参与决策。 4. 特殊人群用药安全性速览 注：此表综合指南信息与通用原则，具体决策需个体化。 药物类别 具体药物举例 妊娠期 哺乳期 关键备注 生物制剂 英夫利西单抗、阿达木单抗 可继续使用 通常认为安全 孕期可继续维持治疗以预防复发。 乌司奴单抗、维得利珠单抗 可继续使用 数据有限但通常认为安全 现有数据未显示明显风险。 小分子药物 JAK抑制剂（乌帕替尼） 禁用 禁用 有致胎儿畸形风险，孕前需停药。 硫嘌呤类（硫唑嘌呤） 可继续使用 通常认为安全 长期数据显示风险较低，维持缓解至关重要。 甲氨蝶呤 禁用 禁用 有致畸性，孕前需停用至少3个月。 其他 糖皮质激素 必要时短期使用 可短期使用 用于急性发作，但增加妊娠糖尿病、高血压风险。 5-ASA 可继续使用 通常认为安全 在CD中应用有限，主要用于结肠型。 总之，特殊人群的克罗恩病管理是IBD专科医生临床功底的集中体现。其成功依赖于对疾病本身、年龄生理特点、共病及治疗风险多维度的深刻理解，并始终贯穿以患者为中心的个体化决策和紧密的多学科协作。十、新兴生物标志物与疗效监测 克罗恩病的治疗目标已从单纯的症状控制，演进为追求以“内镜黏膜愈合”为核心的深度缓解。然而，传统监测工具如临床症状评分（CDAI）、C反应蛋白（CRP）与内镜或影像学检查存在“脱钩”或“有创/高成本”的局限，难以满足长期、动态的疗效评估需求。因此，基于循证医学证据，发展并整合新兴生物标志物，构建分层、精准的疗效监测体系，成为当前临床实践的核心焦点。 一、 无创生物标志物的进展：超越CRP与粪便钙卫蛋白 传统的CRP与粪便钙卫蛋白（FC）已被广泛使用，但各自存在不足：CRP对小肠病变灵敏度有限，FC对孤立性小肠病变的诊断效能亦受影响。2024-2026年的研究推动了新一代无创标志物的临床转化。 粪便钙卫蛋白：核心地位的巩固与联合应用拓展 FC作为评估肠道炎症活动度的“金标准”地位进一步巩固。研究证实其与简化内镜评分（SES-CD）高度正相关（r=0.883），在判断CD活动期时特异度高达91.4%。其应用已从单一指标发展到联合检测模式，显著提升预测效能： 与影像学联合：小肠CT造影（CTE）的定量参数（如肠壁厚度）联合FC评估CD活动性时，曲线下面积（AUC）高达0.993。 与治疗药物监测联合：对于使用英夫利昔单抗的患者，将其谷浓度、抗药抗体（ATI）水平与FC三者联合，预测疾病活动性的AUC达到0.976，远高于任何单一指标。 血清富亮氨酸α-2糖蛋白：弥补小肠评估短板 血清富亮氨酸α-2糖蛋白（LRG）是近年备受关注的新标志物。证据明确显示，血清LRG水平与小肠CD的疾病活动度呈正相关，为评估起病隐匿、并发症风险高的小肠型CD提供了有潜力的无创工具。 尿液前列腺素E代谢物：便捷性与精准性的突破 一项2025年的前瞻性研究引入了极具前景的新型尿液标志物——尿液前列腺素E主要代谢物（PGE-MUM）。其诊断效能（AUC=0.800）与FC相当，但更具便捷性。尤为关键的是，对于纯小肠病变（L1型）患者，PGE-MUM的AUC高达0.861，显著优于FC、LRG和CRP。尿液样本易获取的特性，使其在长期疾病管理乃至未来“居家监测”方面展现出巨大潜力。 二、 微生物组驱动的标志物与治疗预测：从机制到临床 肠道微生物组不仅是发病环节，其变化已成为预测和治疗反应监测的新兴生物标志物，并直接导向联合治疗策略。 微生物多样性作为疗效参考：研究证实，获得临床缓解的CD患者，其肠道微生物群多样性更丰富，多种有益菌群（如普拉梭菌）显著升高。这些菌群特征与炎症指标相关，可作为疗效监测的间接参考。 关键代谢物L-鸟氨酸：预测、监测与治疗的三重角色：上海仁济医院团队2025年的突破性研究发现，以普拉梭菌为代表的肠道菌群驱动合成的L-鸟氨酸，是增强乌司奴单抗疗效的关键代谢物。其通过免疫调节通路发挥协同抗炎作用。前瞻性临床试验证实，对乌司奴单抗耐药的患者联合使用L-鸟氨酸后，内镜缓解率和组织学评分显著改善。这使得L-鸟氨酸本身成为一个极具潜力的预测性和疗效监测生物标志物，并开辟了“药物+益生代谢物”的联合治疗新方向。 基于菌群的诊断与预测模型：研究指出，基于六种核心功能菌构建的诊断模型，其AUC可达0.98，预测治疗响应的AUC为0.93，提示特定的微生物组特征有望成为高精度的疗效预测工具。 三、 临床整合与应用路径：构建分层的疗效监测框架 新兴标志物的价值在于融入现有的“达标治疗”策略，实现无创、精准、动态的疗效评估。 监测层级 核心工具 评估目标 关键时间节点 近期目标 （诱导期，3-6个月） 症状 + FC/CRP/PGE-MUM 症状缓解 + 生物标志物正常化 启动治疗后2-4周评估症状改善；最大疗效评估点在12-16周。 远期目标 （维持期，9-12个月） 内镜 (SES-CD评分) + 影像 (MRE/CTE) + 血清LRG 内镜黏膜愈合 （溃疡消失） ±透壁愈合 启动或换药后 12–26周 内镜复查；术后6–12个月行Rutgeerts评分。 无创动态监测 （长期随访） FC、PGE-MUM、肠道超声 筛查复发，延长内镜间隔 当无创标志物（如FC）或超声异常时，触发内镜/影像复查。 特殊人群定制 儿童：优先MRE（无辐射） 妊娠：FC、CRP客观监测 老年：兼顾感染标志物 在疗效监测中纳入安全性考量 依据个体风险调整监测频率与工具。 确立分层监测流程：疗效监测应遵循“症状-生物标志物-内镜/影像”的递进逻辑。不能仅凭症状调整治疗。近期目标（3-6个月）是症状缓解结合FC/CRP等生物标志物正常化；远期目标（9-12个月）必须包含内镜黏膜愈合（SES-CD评分改善）。 利用无创指标“过滤”与“预警”：在长期维持治疗阶段，FC、PGE-MUM与肠道超声可作为一线无创监测工具。当这些指标持续正常时，可安全地延长内镜复查间隔；当其异常升高时，则作为“预警信号”，及时触发内镜或影像学精确评估。 联合治疗药物监测优化决策：对于使用生物制剂（尤其是英夫利昔单抗）的患者，疗效监测应整合治疗药物监测。将药物谷浓度、抗药抗体状态与FC等炎症标志物结合分析，能精准区分是药物浓度不足/免疫原性导致失效，还是疾病存在靶点通路逃逸，从而指导是优化剂量还是转换治疗。 在特殊人群中的应用要点： 儿童与妊娠患者：强调无创、无辐射监测。MRE是首选影像工具，FC和CRP可用于客观评估，避免因症状主观性导致误判。 老年患者：监测需兼顾疗效与安全性，警惕机会性感染，选择监测工具时需考虑其全身影响。 四、 总结与展望 新兴生物标志物的涌现，正推动克罗恩病疗效监测体系发生深刻变革。从弥补小肠盲区的血清LRG和尿液PGE-MUM，到直接参与疗效调控的微生物代谢物L-鸟氨酸，标志物的发展日益趋向精准、便捷和机制驱动。临床实践中，将这些新兴工具与经典内镜/影像评估、治疗药物监测有机结合，构建个体化、分层的动态监测路径，是实现并维持深度缓解的关键。未来，随着更多前瞻性研究的验证，以尿液标志物为代表的居家监测模式和以微生物代谢谱为指导的精准治疗，有望进一步提升克罗恩病长期管理的质量和患者生活质量。 免责声明：1、文章部分文字与图片来源于网络。2、文字和图片之间无必然联系，仅供参考。3、本文若有侵权违规，告之即删。4、本文章仅供学习参考，无利益冲突。 IT'S RAINING NOW 扫码关注我哦 微信号：YZSJ2035

本文转自：微生物与免疫 细菌代谢与抗生素治疗之间存在复杂的双向关系。一方面，抗生素通过靶向细胞代谢发挥作用。另一方面，细菌代谢状态深刻影响抗生素生物学特性——涵盖药物疗效、抗菌素耐药性（antimicrobial resistance，AMR）演化及耐药机制。鉴于AMR对全球现有抗生素库及传染病治疗能力构成重大威胁，阐明此类关系对改善公共健康至关重要。然而，量化代谢对抗生素活性及耐药性演化的贡献仍具挑战。 一篇2025年发表于Nature Reviews Microbiology的综述系统探讨了代谢与抗生素治疗间的多维相互作用，抗生素靶向代谢的作用机制；继而聚焦代谢对抗生素生物学三大核心领域的独特影响——药物疗效、AMR进化路径及耐药分子机制，最后评述代谢在临床实践中的相关性，并展望基于代谢的个体化抗菌治疗策略。深入解析这些关联对全球科学界开发新型有效疗法、应对AMR危机具有关键意义。 Ahmad, M., Aduru, S.V., Smith, R.P. et al. The role of bacterial metabolism in antimicrobial resistance. Nat Rev Microbiol 23, 439–454 (2025). https://doi.org/10.1038/s41579-025-01155-0. 主要内容 抗生素的发现堪称现代医学最具变革性的成就之一，其应用使人类平均寿命延长逾20年。抗生素不仅彻底革新了细菌感染的治疗方式，更为复杂医疗程序（如化疗与器官移植）及常规护理（如拔牙与分娩）提供了关键感染控制保障。作为抵御常见急性感染的首道防线，抗生素可高效治愈化脓性链球菌所致咽炎、金黄色葡萄球菌引发的皮肤感染以及淋病奈瑟菌导致的性传播疾病。 抗生素的广泛使用也催生了AMR——细菌在临床抗生素浓度下仍能存活增殖的现象，导致治疗失效。临床与农业领域的抗生素滥用加剧了AMR流行，现已被全球公认为重大健康危机。随着多重耐药菌激增及有效抗生素减少，预测表明2025至2050年间全球将有超1.69亿人死于AMR相关感染。 细菌AMR主要由遗传机制驱动。通过自然遗传变异克隆扩增或移动遗传元件水平转移获得。无论获取方式如何，AMR机制通常可分为三大类：改变药物转运动力学，降低细胞内药物浓度；直接抗生素灭活，通常由酶水解介导；以及抗生素靶位点的修饰，如青霉素结合蛋白中阻止药物结合的突变。总的来说，这些机制严重威胁现有抗生素库的有效性，尤其在新药研发滞后于细菌进化速度的背景下。 细菌对抗生素的应答机制仍是核心研究领域。最新研究表明细菌代谢——涵盖所有分解与合成代谢过程（基因、通路、代谢物及互作网络）——不仅受AMR影响，更深度调控耐药性形成。作为细胞功能的核心引擎，代谢为基因表达、蛋白合成、防御机制等关键活动提供能量与资源。这种复杂性使代谢成为抗生素治疗与应答各环节的调控枢纽。 细菌代谢与抗生素治疗存在双向互作。代谢状态影响药物疗效，抗生素亦改变代谢通路。该互作揭示靶向代谢对抗AMR的巨大潜力。外源代谢物导入或特定通路上调可恢复耐药菌对抗生素的敏感性。这些发现为应对AMR提供了新视角，凸显代谢此前被低估的调控价值。 鉴于细菌代谢与抗生素应答研究的迅猛发展，本综述旨在系统阐述代谢对抗生素的多维影响机制（图1）。首先总结抗生素对代谢的重编程作用，继而探讨代谢对药物疗效、AMR进化动力学及耐药机制的反向调控，最后评述代谢在哺乳动物宿主中的临床相关性及基于代谢疗法的抗AMR潜力。本文强调深入解析代谢-抗生素互作的必要性，并为下一代个体化抗菌疗法提供理论框架。 图1. 抗生素与代谢之间的相互作用 抗生素对代谢的影响 抗生素作为靶向细菌细胞过程的小分子化合物，通过干扰生长或存活发挥抗菌作用。依据作用模式可分为杀菌剂（诱导细胞死亡）和抑菌剂（抑制细胞生长）。近期研究揭示两类药物对代谢的不同扰动机制，为阐明其作用机制提供新视角（图2）。 图2.杀菌剂和抑菌剂利用新陈代谢来发挥其功能 通常，杀菌抗生素通过抑制基本的细胞靶点诱导细胞死亡，除了一些例外情况，这些靶点通常与DNA复制（例如氟喹诺酮类）、蛋白质合成（例如氨基糖苷类）和细胞壁合成（例如β-内酰胺类、头孢菌素类）有关。在每种情况下，产生的细胞内损伤通常与药物的作用模式一致。例如，氟喹诺酮类药物抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，导致有毒的双链DNA断裂；氨基糖苷类药物靶向30S核糖体亚基，导致蛋白翻译出错和毒性应激。除直接损伤外，其诱导代谢稳态失衡是细胞死亡的第二层机制。 杀菌剂暴露会立即触发应激反应网络的上调，包括SOS和严重反应。同时因修复系统能量需求增加，导致电子传递链、TCA循环及碳氧化途径失调。与这些影响一致，在杀菌暴露后，在不同的细菌物种中观察到ATP水平、耗氧率和活性氧物种的增加。例如，暴露于氨苄青霉素的大肠杆菌的单细胞RNA测序显示出TCA循环、甘氨酸代谢和糖酵解基因表达失调的明显迹象，与群体水平的测量结果一致。同样，多项研究报告称，用一系列抗生素处理牛分枝杆菌会增加细胞内ATP水平。有趣的是，经抗生素处理后1.5小时内ATP水平可激增4-5倍。最终，这种代谢失调会导致细胞毒性，再加上最初的靶点抑制，最终导致细胞死亡。我们注意到，所描述的每个方面对细胞死亡的贡献程度在历史上一直存在争议，并且可能因条件而异。 根据代谢限制，细胞损伤通过不同的途径发生。对于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的喹诺酮类、氨基糖苷类和β-内酰胺类治疗，有氧条件下的治疗通常与TCA循环和NADH耗竭引起的氧化损伤有关。相比之下，在厌氧条件下，相同的抗生素会促进糖酵解的增加——积累中心碳代谢物（例如葡萄糖和丙酮酸）——并产生不同的反应性代谢副产物（例如反应性亲电物种）。此外，尽管完全不同的杀菌类别最终会失调中枢代谢，但中间途径差异很大，这受到抗生素特异性作用机制的影响。例如，β-内酰胺处理诱导细胞壁合成和降解的无效循环，从而通过特定的细胞壁合成机制消耗细胞资源并增强杀伤性。此外，对于环丙沙星和氨苄西林的毒性，嘌呤生物合成需求的增加被发现是关键。庆大霉素的情况并非如此，这表明核苷酸限制可能对某些药物具有特异性，但对其他药物则没有。仍然需要更深入地了解药物特异性代谢途径及其与主要药物靶点的相互作用。 杀菌剂通过上调能量代谢相关中枢通路（如电子传递链、三羧酸循环）发挥作用，而抑菌剂则通过限制能量利用、大分子生物合成及蛋白质翻译降低代谢活性。这种生长抑制可诱导独特代谢状态。氯霉素与利奈唑胺治疗导致能量代谢物异常积累；蛋白质组学分析证实金霉素显著下调糖酵解、糖异生、丙酮酸代谢及三羧酸循环活性。值得注意的是，抑菌剂在高浓度时可呈现杀菌效应（反之亦然），此现象模糊了两类药物的功能界限。当前学界对代谢抑制是否直接引发细胞死亡，或特定条件触发“类杀菌”激活过程尚未达成共识，需深入研究以阐明其动态机制。 抗生素治疗的潜在后果是形成耐受性持留菌，这在慢性感染中很常见（框1）。传统认为持留菌随机产生或由环境压力诱导，使细菌亚群进入代谢惰性状态。其形成机制与SOS反应、严谨反应、（p）ppGpp信号传导及ATP耗竭密切相关，毒素-抗毒素系统、转运RNA甲基化修饰和蛋白质降解异常亦参与调控。抗生素治疗可通过抑制转录、翻译等关键过程增加持留菌形成频率，亚致死浓度还能激活应激反应、次级信使通路及毒力因子促进持留态转化。关于持留菌形成机制的详细讨论已在其他地方进行了综述。 总体而言，抗生素显著重塑细胞代谢状态，而这些代谢变化可反馈增强药物作用，进而差异化影响细菌生长、抗生素选择压力及长期进化适应。因此，除解析抗生素治疗后代谢改变外，亟需在药物暴露前/期间表征细胞代谢状态，以深入理解微生物存活机制及后续抗菌药物耐药性演化路径。 代谢对抗生素的影响 鉴于抗生素治疗对细菌代谢的显著影响，治疗前细胞的代谢状态亦可调控抗生素反应，甚至通过代谢途径调节药物的预期作用机制及下游代谢失调。这种互作关系在结核分枝杆菌中尤为显著——其独特的代谢特征与多样化抗生素治疗方案共同塑造了复杂的耐药表型（图3）。近年来，相关机制研究已拓展至其他病原体与环境。本文通过解析代谢对抗生素疗效、耐药性演化及耐药机制的三重影响，系统阐述代谢在细菌抗生素应答中的核心作用。 图3. 代谢调控结核分枝杆菌抗生素耐药性、耐受性与致死率的独特机制 抗生素疗效 确定代谢在抗生素致死率中的作用历来具有挑战性。由于代谢与生长密切相关，改变代谢活动的条件也会影响生长速率。此外，生长和抗生素疗效之间的关系更容易量化，因此以前一直是一个主要焦点。最常见的是，据报道，细菌生长率与杀菌抗生素的效率成正比。也就是说，杀菌抗生素通常被证明对快速增长的细菌种群最有效。然而，生长速率和代谢活动并不是普遍相关的，之前的研究经常将生长效应与代谢效应混为一谈。最近的研究发现，这种关系更加复杂。例如，细胞生长速率和细胞死亡之间的线性关系取决于环境条件，突出了这种关系的生理约束；通过改变抗生素类型、碳源和盐浓度来改变环境可以改变斜率或截距的大小。此外，充分的代谢刺激已被证明可以促进抗生素杀死不生长的持久细胞，从而表明代谢的独特作用。这些发现表明，虽然在某些条件下生长可能是抗生素疗效的指标，但代谢对抗生素疗效的独特影响值得独立研究。 增强抗生素活性 多项证据表明细胞代谢状态独立于生长速率直接调控杀菌抗生素疗效。在多种条件下，抗生素活性与代谢状态的相关性显著高于生长速率。同样，成功根除大肠杆菌和金黄色葡萄球菌已被证明需要代谢组重塑。这种代谢效应也解释了既定的抗生素剂量-反应关系。例如，接种物效应——一种众所周知的现象，描述了随着细胞密度的增加杀菌效果的降低——也基于代谢，更具体地说，是ATP浓度和密度抑制之间的权衡。鉴于已观察到不同抗生素类别和临床环境中的接种物效应，本研究凸显代谢在驱动体内抗生素应答中的核心作用。 与这些发现一致，特定代谢物刺激可药物特异性提升抗生素致死率。在某些情况下，这些效应可能部分可以通过质子动力（PMF）的代谢刺激来解释。特别是对于带正电荷的氨基糖苷类，PMF增加了细胞内药物摄取，从而提高了抗生素的致死率。例如，添加糖酵解代谢物（如葡萄糖、甘露醇和果糖）可以提高庆大霉素对耐抗生素大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的疗效。值得注意的是，这些观察结果在体内是可重复的，庆大霉素与甘露醇联合使用使导管生物膜的存活率降低了近1.5个数量级，并阻断肾脏感染扩散。虽然这些结果说明了代谢刺激在病原体治疗中的益处，但它们也强调了单独研究代谢的必要性。例如，细胞呼吸与PMF驱动的药物转运在氨基糖苷类致死率中的相对贡献仍未完全被理解。 除了增强药物摄取外，刺激代谢活动还可以通过次级代谢效应增强抗生素疗效。例如，将TCA循环中间体富马酸盐与抗生素妥布霉素结合，可杀死与囊性纤维化相关的机会致病菌铜绿假单胞菌。从机制上讲，富马酸盐通过TCA循环激活细胞呼吸并刺激质子动力。值得注意的是，即使在存在药物进口的情况下，抑制TCA循环也能恢复抗生素耐受性，这表明TCA循环活性对于代谢物补充和妥布霉素发挥作用至关重要。这些发现强调了下游代谢过程（独立于药物摄取）在驱动抗生素致死率方面的关键作用。同样，激活结核分枝杆菌的呼吸已被证明可以预防耐药性和耐药性的出现。添加小巯基使结核分枝杆菌保持活跃的代谢状态，产生“氧化爆发”，增加氧气消耗和活性氧的产生，促进细胞死亡。 降低抗生素疗效 虽然高代谢活性可以加强抗生素治疗，但低代谢活性可以防止抗生素暴露。在许多病原体和环境中都观察到了这些保护作用，并且可以通过多种机制发生。例如，富马酸通过激活TCA循环提高了铜绿假单胞菌的氨基糖苷类疗效，而代谢产物乙醛酸则诱导了抗生素耐受。保护作用归因于乙酰辅酶A通过乙醛酸分流器的转移抑制了细胞呼吸。同样，结核分枝杆菌的抗生素耐受是通过抑制TCA循环代谢来介导的。此外，蛋白质组学分析证实溶藻弧菌的中心碳代谢抑制可增强左氧氟沙星耐受性。 低代谢状态可能是对环境刺激的反应，如营养剥夺，这会降低抗生素的疗效。例如，限制特定氨基酸通过下调能量产生、戊糖磷酸和核苷酸代谢来保护鲑鱼免受氨苄青霉素的侵害，而不影响生长速度或抗性基因表达。这些影响在生物膜中进一步加剧，细菌存在于各种异质的代谢休眠状态中（图4）。在生物膜内，细菌的抗生素耐受性比治疗所需的浓度高出数百到数千倍。虽然生物膜结构本身可以防止抗生素渗透，但营养限制导致的有氧代谢减少主要有助于抗生素耐受性。营养恢复可以逆转这种效应，使生物膜细胞对抗生素敏感。 图4. 生物膜的独特性质通过改变新陈代谢赋予抗生素耐药性 群体行为相关表型亦与独特代谢状态关联。例如，铜绿假单胞菌等群集细菌表现出暂时的耐受性，而cbrA等代谢基因与毒力和抗性表型有关。细菌群体运动会带来高代谢负担，导致与抗生素疗效相关的通路整体下调，包括糖酵解和丙酮酸异化、TCA循环和氨基酸生物合成。这些发现强调，在一些复杂的环境中，代谢和AMR之间的复杂相互作用尚未完全阐明。 耐受性也与密度依赖信号有关，如群体感应（quorum sensing，QS）。QS允许细菌采取合作状态，并影响生物膜形成、毒力因子合成和群集。QS还通过下调葡萄糖摄取、戊糖磷酸通路和从头核苷酸生物合成来调节中枢代谢。这引发了类似的问题，即代谢对耐药性和分组细菌状态的影响范围。这些复杂互作机制亟待深入解析，尤其需阐明代谢在多通路调控耐药性中的核心作用。 新型抗菌药物耐药性的演变 抗生素暴露后，代谢通过直接与间接途径驱动AMR演化。杀菌抗生素通过刺激氧化应激、激活SOS反应及DNA修复机制显著提高突变率，增加耐药突变产生概率。例如氨苄西林、环丙沙星或卡那霉素（而非抗菌肽）处理使突变率提升3-4倍，SOS介导的突变对铜绿假单胞菌和结核分枝杆菌临床株及生物膜中的AMR发展至关重要。 除了新发突变，AMR还通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）演化，其中接合性质粒转移（细胞直接接触传递）通过接合、转化和转导发生，是耐药性传播的核心机制。质粒编码自我复制及多重AMR基因，即使无抗生素选择压力仍可维持耐药性。生物膜环境显著促进接合作用，加速抗性基因扩散。 结合效率（动力学转移速率）受细胞代谢状态的影响，因为结合是能量密集型的（图5）。高碳浓度和活跃的生理状态可以大幅提升质粒转移动力学速率。转移后，与质粒再循环和宿主建立相关的能量需求带来了短暂的代谢成本，称为质粒获取成本，这在代谢效率高的细胞中更高，可能是由于能量限制。重要的是，这些成本与没有质粒的生长速度无关。因此，与生长分开，代谢会影响抗生素耐药性侵入新环境的程度。质粒对宿主施加了长期的能量需求（维护、拷贝数等）。这种适应成本主要来自与蛋白质产量增加相关的代谢负担，并限制了质粒传播的范围和轨迹。这些短暂的（获取）和长期的（适应）成本都会导致微生物群落的潜在竞争优势或劣势，从而导致进化结果。 图5. 代谢通过接合作用促进抗微生物耐药性的进化 除了结合，代谢也可能影响其他HGT模式。例如，调节新陈代谢的QS也调节细菌的能力。通过这种方式，代谢可能与为细菌提供修复受损基因或获得新的有利特征的机制有关。同样，转导取决于细菌的生长；这引发了关于不同细菌代谢状态如何影响转导噬菌体感染细菌的能力的问题。此外，代谢状态也可以作为药物耐受和遗传耐药性之间的表型桥梁。休眠通常与抗生素耐受状态有关，已被证明会促进随后的真正耐药性，并先于耐药性演变。此外，延长生存期也可能有利于随后的基因转移事件，尽管其直接联系仍有待观察。 耐药性随机性使代谢失调与AMR的因果关联研究面临挑战。尽管如此，越来越多的证据突显了代谢在塑造AMR进化中的作用。例如，可转移质粒上代谢基因的存在被证明可以防止抗生素治疗，拓宽了直接抗生素选择下的质粒和代谢基因可能赋予AMR的背景。这是通过调节质粒相关的代谢作用还是直接通过基因功能本身发生的，还有待观察。此外，碳和能量代谢被发现可以在两种不同的营养条件下限制AMR对三种作用机制不同的抗生素的进化。对190个进化种群中代谢物的综合分析表明，碳和能量代谢在获取速度和模式方面都强烈限制了抗生素耐药性的进化。未来需深入解析特定代谢通路在AMR大背景下的调控网络。 一级和二级抗菌药物耐药机制 众所周知，抗生素通过选择耐药菌株在致死浓度下存活，经典机制包括靶点修饰、药物灭活及转运改变。近年研究表明代谢在AMR中发挥双重作用：既可直接作为耐药决定因素被抗生素选择，亦可通过代谢效应补充或放大经典耐药机制（图6）。 图6. 抗菌药物耐药性的经典和代谢调控机制 核心代谢基因突变或表达水平改变可导致体外AMR。在某些情况下，耐药性发生的机制是明确的，因为受影响的代谢基因与特定的药物类型直接相关。例如，由于甲氧苄啶和磺胺甲恶唑（trimethoprim and sulfamethoxazole，TMP-SMX）共同抑制叶酸的合成，叶酸是核苷酸生产的关键前体，对这种常见药物组合的耐药性直接影响菌株的代谢。这种阻力可能以多种方式出现。例如，在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌中，编码二氢叶酸还原酶的dhfr基因突变可导致甲氧苄啶耐药性。令人担忧的是，最常见的dhfr变体允许药物浓度比抑制易感分离株所需的浓度高1000倍。TMP-SMX耐药性也可能通过过量产生二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）或二氢蝶酸合酶（dihydropteroic acid synthase，DHPS）的酶促药物靶点而发生。此类“代谢旁路”经DNA启动子突变激活，有效抵消药物对叶酸合成的抑制。 尽管细菌代谢的主要作用直接干扰药物与靶点的相互作用，但其次要作用也可以防止抗生素治疗，尽管是间接的。由于不同抗生素的作用往往集中在共同的下游代谢通路上，部分代谢机制可提供广谱保护。例如，与中心碳和能量代谢相关的基因与大肠杆菌对三种杀菌抗生素的耐药性有关。事实上，这些基因的过表达增加了耐药性，突变本身在致病基因组中非常普遍，突显了它们的临床相关性。其他与药物无关的方法也得出了类似的结论。例如，沙门氏菌基因组的高度准确的耐药性预测确定了几个以前未被重视的代谢基因在耐药性中的潜在作用，包括那些参与氧化应激和电子转运的基因。同样，葡萄糖利用特异的代谢抗性赋予对羧苄青霉素与环丙沙星的交叉耐药。 除了代谢特异性变化外，经典AMR机制亦可改变细胞代谢状态，此类代谢变化被视为耐药的次要后果，但其在AMR表型中的直接贡献尚未明确。例如调控元件CbrAB/envZ-ompR突变通过下调孔蛋白表达减少抗生素摄取，导致多粘菌素B、环丙沙星等药物疗效降低。孔蛋白表达改变同时影响氨基酸、糖及离子运输，但药物摄取对营养动力学的具体作用仍有待验证。某些耐药机制存在意外代谢权衡：利福平耐药基因rpoB突变在赋予耐药性的同时促进β-葡萄糖苷利用。综上，代谢在AMR中的完整作用仍与经典机制混为一谈。 尽管已经确定了AMR的一些有趣的代谢机制，但这些关系充满了未解之谜；众所周知，代谢网络是复杂的、冗余的和补偿性的。因此，简化模型（如“低呼吸/代谢活性赋予保护”）难以全面解释耐药产生。该概括未涵盖所有细菌反应，例如大肠杆菌、铜绿假单胞菌等群体中生长较快菌株反而受大环内酯类保护（无基因突变参与）。这些矛盾凸显基础认知与方法学局限——传统技术（如波动分析）无法同步捕捉抗生素诱导突变、耐药进化及群体行为等多维动态。突破此瓶颈需发展新一代研究方法以揭示代谢-AMR的深层互作网络。这些缺点表明，在未来几十年里，仍有许多方法论工作要做。 哺乳动物宿主的临床后果 考虑到宿主环境，抗生素疗效和细菌对抗生素治疗的反应似乎越来越复杂。作者希望读者阅读其他更详细地描述体内病理的文章，但请注意，由于不同的代谢宿主组织环境，细菌代谢可能会发生显著变化。例如，脓肿通常是缺氧和营养有限的；这可能会迫使细菌采取厌氧呼吸或发酵途径，降低对需氧摄取的氨基糖苷类药物敏感性。同样，在由大肠杆菌等病原体引起的尿路感染中，不同pH值的尿液中尿素和其他氮源的可用性可以促进代谢适应。这些变化对靶向叶酸合成途径的TMP-SMX等抗生素的疗效具有潜在影响。相比之下，囊性纤维化患者肺部富含黏蛋白的环境为铜绿假单胞菌提供独特碳源，诱发代谢转换并促进抗生素耐受。这些部位特异性代谢适应强调需结合病原体与宿主代谢状态设计治疗方案，因感染灶的代谢与空间异质性可显著改变药物效应。与这些发现一致，3500余株临床大肠埃希菌病原体的代谢基因突变谱揭示广阔的进化空间。全基因组CRISPR干扰筛选、转录组学与代谢组学联合分析表明，呼吸链、核糖体生物合成及核苷酸/氨基酸代谢通路构成异烟肼耐药结核分枝杆菌205菌株的药物脆弱性靶点。解析特定环境相关突变及其获益机制仍是活跃研究领域。 除了当地宿主环境的代谢特征外，与驻留微生物群的相互作用还增加了另一层复杂性，因为这些微生物群落积极影响细菌行为、抗生素浓度和生物化学特性。例如，肠道微生物群起着至关重要的作用，如碳水化合物发酵、维生素合成、免疫调节和生物活性代谢物的产生。这些微生物活动直接影响药物代谢，改变抗生素的有效性和毒性。已知几种抗生素会被肠道微生物群共同代谢，包括甲硝唑和氯霉素。重要的是，个体之间肠道微生物群组成的变异性导致了对相同抗生素治疗的不同反应，突显了个性化医疗的主要挑战。例如，肠道中胆汁酸浓度的变化会改变环丙沙星和美罗培南对大肠杆菌的疗效，并促进铜绿假单胞菌生物膜的形成。因此，阐明体内代谢因素对抗生素治疗、应答及后续进化的影响，是开发适配个体代谢-微生物特征疗法的关键。 未来展望 代谢深度参与细菌对抗生素应答的全过程，在开发新型抗生素及治疗策略时必须纳入考量。尽管代谢与抗生素治疗存在内在双向互作，当前研究主要聚焦抗生素对代谢的影响，而代谢如何调控药效、耐药演化及分子机制仍需系统阐释。深入解析复杂环境中的代谢网络将助力发现抗AMR新策略。生物膜中营养限制通过SOS/严谨反应增强耐受性，而营养补充可逆转此效应（小鼠模型已验证）；高密度环境下，葡萄糖刺激呼吸活动可克服大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及耻垢分枝杆菌对环丙沙星的密度依赖性耐受。 在更大的相互作用网络和环境背景下更深入地了解这些关系，将有助于发现对抗AMR和/或最大限度地提高抗生素效用的新策略。就生物膜而言，对代谢作用的更深入理解提供了新的治疗前景。例如，研究表明，生物膜中的营养限制通过SOS或严格反应增加了对抗生素的耐受性。这些研究表明，通过营养补充促进代谢活动可能会限制耐受性和抗性，正如在小鼠模型中已经看到的那样。在历史上难以治疗的高密度环境下，葡萄糖刺激呼吸活动可克服大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及耻垢分枝杆菌对环丙沙星的密度依赖性耐受。 采用新策略上调特定代谢通路是对抗抗生素耐药性和AMR的另一种有前景的方法。例如，利用氨基酸、TCA循环中间体和核苷酸等代谢产物可以恢复抗生素的致死性。其他药物也可能被设计为模拟抗生素活性并上调细菌代谢。例如，正在探索各种纳米粒子结构产生活性氧物种和氧化应激的能力。 除了用佐剂补充抗生素外，独立利用代谢也可以作为一种抗菌策略。例如，合成工程铁螯合剂已被用于降低铁的生物利用度，导致生长抑制。使用这种创新设计的化合物的初步结果对金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌等生物体产生了中等至有前景的抗菌活性。其他利用铁代谢的策略包括使用镓等竞争金属来限制铁的吸收。镓化合物已被证明对与囊性纤维化、肺炎、慢性阻塞性肺病和一般伤口愈合相关的多药耐药性和机会性病原体有效。有趣的是，这些发现已经在许多环境中观察到，包括体外模型、体内小鼠模型、临床分离株和人类临床试验。尽管人们仍然担心这些药物的毒性作用，但其中一些化合物和类似化合物正在临床开发中。 代谢干预效果具有情境依赖性。AMR演化及逆转不仅取决于当前代谢状态，更受历史选择压力影响。耐药菌株仅在原始进化环境或相似条件下维持耐药表型，而改变营养源恢复原始代谢效率可使其复敏。这表明有效代谢疗法需高度菌株特异性。长远看，环境与系统发育特征将决定代谢策略的普适性。 除了菌株特异性外，利用宿主代谢为个性化抗生素治疗提供了一个尚未开发的机会，有可能更精确地改善治疗结果。目前的体外抗生素敏感性测试往往无法完全符合体内临床有效性，这突显了治疗传染病的一刀切模式忽视了关键的宿主-病原体、药代动力学和药效学因素。由不同感染部位和人与人之间的差异引起的代谢特异性因素可能会进一步导致这些差异。然而，这些因素在临床实践中仍未得到充分探索。此外，特定的微生物组环境可以调节抗生素活性和病原体行为。事实上，研究强调，肠道微生物组可以作为一个库，用于识别针对独特代谢环境量身定制的新的病原体特异性疗法。例如，抗生素、细菌素和微霉素等微生物组衍生药物有望成为精确的抗菌药物。特别是细菌素，在临床前模型中取得了成功；他们治疗了246只小鼠的铜绿假单胞菌肺部感染和248只牛和哺乳期妇女的乳腺炎。弥合基础研究和个性化医疗之间的差距需要明确的研究，将宿主介导和微生物组介导的代谢效应与观察到的临床差异联系起来。 代谢在细菌对抗生素的反应中的复杂作用仍然不完全清楚，部分原因是缺乏优化的工具，无法将代谢效应与生长特异性或药物特异性的代谢效应区分开来。因此，必须设计分离代谢效应的方法。例如，代谢在典型外排AMR机制中的作用应从代谢物特异性和药物特异性转运蛋白中提取出来。此外，未来的技术，包括模拟和信息方法，在揭示新陈代谢的生长无关效应方面将非常有用。这些方法通常比物理量化方法更可行，包括基于通量的分析和动态全基因组建模，以及粗粒度方法。至关重要的是，生态进化模型将评估新策略的潜在演化后果，依托全基因组测序、质谱与预测建模整合多维数据。 对抗AMR本质上是复杂的，需要病原体-环境-临床背景的特异性方案。构建综合代谢框架可推动传染病个性化治疗。患者生化特征、感染部位微环境及局部因素共同塑造体内代谢限制。深化代谢-AMR互作研究对开发下一代疗法、对提升全球AMR应对能力具有核心价值。 关于细菌耐药机制研究，现在细菌单细胞转录组测序技术是一种有效的技术手段，该技术能够解析单个细菌细胞的基因表达异质性，例如，在环境压力（如抗生素暴露）下，细菌种群中可能存在功能迥异的亚群：部分细胞激活耐药基因通路，而其他细胞则进入休眠状态。单细胞转录组分析可精准捕捉这些细微差异，帮助阐明细胞命运决定的分子机制。 排版：阅航生物