原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤，95%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤【1】。PCNSL是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最差的类型，5年预估总生存率仅为30.5%【2】。由于PCNSL临床罕见，对该疾病的认识尚未统一，为提高临床医师对 PCNSL的诊断和治疗水平，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会相关专家参考相关资料，结合临床诊疗，讨论并制定了《原发性中枢神经系统淋巴瘤诊疗专家共识（2024年版）》（以下简称“共识”）。2024版共识全面阐述了PCNSL的流行病学、临床表现、检查、诊断、治疗、疗效评估和随访预后。在PCNSL的治疗中指出，需要重视多学科团队（MDT）的作用，以患者为中心，制订个体化整合诊治方案，以实现最大化整合诊治效果【3】。PCNSL的当前治疗方案分为诱导、巩固及维持治疗三个阶段。目前，基于大剂量甲氨蝶呤（HD⁃MTX）的联合治疗是目前 PCNSL 患者的一线诱导治疗方案，如MA±R（HD⁃MTX+阿糖胞苷±利妥昔单抗）、MBVP（HD⁃MTX +卡莫司汀+替尼泊苷+泼尼松龙）等。在选择最佳治疗时除年龄因素外，还应考虑其他如ECOG评分、器官功能、合并疾病、神经毒性风险和社会经济情况等因素。新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗流程见图1。图1 新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗流程MBVP方案基于HOVON 105/ALLG NHL 24研究推荐用于初诊患者一线诱导治疗。美国国立综合癌症网络（NCCN）中枢神经系统肿瘤诊疗指南亦推荐MBVP方案作为初治PCNSL患者的诱导治疗方案（图2）【4】。HOVON 105/ALLG NHL 24研究是一项纳入200例初治PCNSL患者的前瞻性、多中心、Ⅲ期随机对照研究，患者使用基于HD⁃MTX联合VM 26的MBVP方案诱导治疗客观缓解率（ORR）为86%，完全缓解（CR）率为36%，中位总生存（OS）时间56.7个月（图3 左），证实了MBVP方案是适合全身化疗初治PCNSL患者诱导治疗的一线方案【5】。更早期的EORTC 20962研究是一项国际性、多中心的II期临床试验，纳入52例18~65岁采用MBVP方案联合放疗的初治PCNSL患者，2个周期治疗后进行评估，ORR为73.1%，CR率32.7%，中位OS时间46个月（图3 右），与HOVON 105/ALLG NHL 24研究结论一致【6】。图2 NCCN 指南PCNSL全身化疗诱导方案推荐图3 HOVON 105/ALLG NHL 24研究（左）和EORTC 20962研究（右）中患者的OS除外MBVP方案，替尼泊苷在PCNSL的治疗中仍有不同的方案探索。有一项研究比较了HD⁃MTX联合VM 26与HD-MTX的临床疗效差异【7】。该回顾性研究纳入56例初治PCNSL患者，3个疗程后HD⁃MTX联合VM 26组与HD-MTX组的ORR和CR率无显著差异，各级别不良反应发生率无显著差异，但两组的中位无进展生存（PFS）时间分别为22个月和12个月（P=0.019），中位OS时间分别57个月和28个月（P=0.013），HD⁃MTX联合VM 26方案较HD-MTX显著改善了初治PCNSL患者的预后生存（图4）。图4：HD-MTX+VM 26方案与HD-MTX治疗患者的PFS与OS除外HD⁃MTX与VM 26的联合使用方案，有一项研究探索了基于HD-MTX方案（A）与基于VM 26方案（B）在初治PCNSL患者中交替使用（AB±R）的治疗策略【8】。与HD-MTX±R方案相比，AB±R交替方案在患者缓解率、PFS、OS及不良反应发生率上无显著差异。但是在＞60岁患者亚组中，AB±R方案组与HD-MTX±R组中位PFS时间分别为6个月和24.9个月，中位OS时间分别为10.3个月和50.3个月。值得一提的是，交替方案中MTX剂量在＞65岁的高龄患者中降低1/3，进一步降低了高龄患者与MTX相关严重不良反应发生风险。AB±R交替方案显著改善了＞60岁初治PCNSL患者的预后生存（图5）。图5：AB±R方案与HD-MTX±R治疗患者的PFS与OS对于体能状态较差的老年患者和高龄患者，应充分权衡HD-MTX相关的急性病症与基于治疗的生存获益减少之间的关系。此外，临床上尚有部分不适合或不耐受MTX治疗的患者，治疗也受到一定局限。有研究证实在初诊PCNSL患者中使用VM 26单药治疗，与MTX单药治疗相比疗效无差异，VM 26单药治疗组凝血障碍发生率显著降低【9】。VM 26联合福莫斯汀及地塞米松方案在患者中展现出良好的疗效，同时显著降低了血液学毒性和肝功能异常等不良反应的发生；以上研究均为存在MTX药物使用禁忌或无法耐受MTX的患者，提供了可行的治疗选择【10】。替尼泊苷作为治疗PCNSL的经典化疗药物之一，临床已有多种治疗方案为此类患者带来治疗获益；但随着对PCNSL诊疗技术的完善和药物研究的发展，越来越多的新型治疗/联合治疗方案如BTKi、免疫调节剂、CAR-T治疗等得到临床关注。临床一线方案及药物，如HD-MTX、VM 26、CD20单抗等药物与新型治疗的结合能否为患者带来进一步治疗获益，仍是非常值得探索和期待的。参考文献：【1】Ferreri A, Calimeri T, Cwynarski K, et al. Primary central nervous system lymphoma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2023, 9(1):29. DOI: 10.1038/s41572‐023‐00439‐0.【2】Fallah J, Qunaj L, Olszewski AJ. Therapy and outcomes of primary central nervous system lymphoma in the United States: analysis of the National Cancer Database[J]. Blood Adv,2016,1(2):112‐121.DOI:10.1182/bloodadvances.2016000927.【3】中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024 年版）［J］. 白血病·淋巴瘤，2024，33（3）：129⁃137. DOI：10.3760/cma.j.cn115356⁃20231019⁃00058.【4】NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Central Nervous System Cancers.Version 1.2023 — March 24, 2023.【5】Jacoline E C Bromberg , Samar Issa , Katerina Bakunina,et al. Rituximab in patients with primary CNS lymphoma (HOVON 105/ALLG NHL 24): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):216-228. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30747-2. Epub 2019 Jan 7.【6】Philip M.P. Poortmans, Hanneke C. Kluin-Nelemans, et al.High-Dose Methotrexate-Based Chemotherapy Followed by Consolidating Radiotherapy in Non–AIDS-Related Primary Central Nervous System Lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 24 (December 15), 2003: pp 4483-4488.DOI: 10.1200/JCO.2003.03.108.【7】Yi-Xia Wang, Yan Huang, Xiao-Ping Xu, et al. Curative effect of methotrexate combined with teniposide in the treatment of primary central nervous system lymphoma. Oncol Lett. 2020 Mar;19(3):2097-2106. doi: 10.3892/ol.2020.11328. Epub 2020 Jan 22.【8】Xiao Han , Yali Ji , Mingqi Ouyang, et al. Efficacy and safety of HD-MTX based systemic chemotherapy regimens: retrospective study of induction therapy for primary central nervous system lymphoma in Chinese. Sci Rep. 2017 Dec 6;7(1):17053. doi: 10.1038/s41598-017-17359-1.【9】Zhong K, Shi Y, Gao Y, et al. First-line induction chemotherapy with high-dose methotrexate versus teniposide in patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma: a retrospective, multicenter cohort study.BMC Cancer. 2023 Aug 11;23(1):746. doi: 10.1186/s12885-023-11268-5.【10】Jingjing Wu,Lingling Duan, Lei Zhang, et al. Fotemustine, teniposide and dexamethasone versus high-dose methotrexate plus cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Journal of Neuro-Oncology (2018) 140:427–434 .https://doi.org/10.1007/s11060-018-2970-x
