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【导读】 新出现的证据强调了APA在基因转录后调控中的关键作用，与 APA 相关的遗传变异（apaQTLs）对多种疾病具有特别重要的意义。然而，APA 的遗传调控及其在非小细胞肺癌（NSCLC）风险中的作用尚未得到充分研究。 4月26日，华中科技大学/武汉大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人员通过利用来自癌症基因组图谱的基因型和 APA 数据，在非小细胞肺癌样本中确定了遗传变异与 APA 之间的关联。值得注意的是，将 apaQTL 变异与传统 GWAS 衍生的 PRS 集成被证明是筛查非小细胞肺癌的潜在工具。从机制上讲，rs9606 通过等位基因特异性与 NUDT21 相互作用诱导 LYRM4 的异常 APA 过程，从而导致癌基因 LYRM4 表达增加，进而增加非小细胞肺癌风险。 本研究证明了与 APA 相关的遗传变异在非小细胞肺癌风险中的独特贡献，为非小细胞肺癌的病因学和临床干预提供了关键线索和潜在靶点。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008 背景知识 01 肺癌仍是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的首要原因，对人类健康构成严重威胁。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，占所有肺癌病例的 85%。众所周知，除了环境风险因素（如吸烟）外，基因变异也会增加患非小细胞肺癌的风险。GWAS已确定了众多与非小细胞肺癌风险相关的基因变异，但确定因果变异并阐明其功能机制仍是一项持续的挑战。 据估计，近 70% 的人类基因具有多个多聚腺苷酸化位点，会发生 APA。通过使用不同的多聚（A）位点，APA 会产生具有不同 3'非翻译区（UTR）长度的转录本。由于 3'UTR 包含 RNA 结合蛋白（RBP）和 miRNA 的调节元件，APA 可通过改变 mRNA 稳定性、翻译效率或蛋白质的细胞定位来调节基因表达。已知 APA 在癌症中显著失调。异常 APA 是多种癌症的常见特征，并导致癌基因和肿瘤抑制基因的失调。此外，关键 APA 调节因子的表达改变通常会全局改变 APA，并扰乱与癌症相关的生物过程，包括细胞周期、细胞凋亡和增殖。尽管有这些观察结果，但研究人员对诱导异常 APA 的潜在机制仍知之甚少。 apaQTLs 目标基因在癌症发展和治疗中发挥关键作用 02 根据apaQTL 分析，研究人员共鉴定出 2037 个基因和 2109 个相关的 APA 事件。研究人员首先对 aGenes 进行了通路富集分析。研究人员接下来基于 TCGA 的数据评估了 NSCLC 中的 SCNA。鉴于免疫细胞在调节癌症发展中的新兴作用，研究人员进一步评估了它们与 aGene 表达的关联，其中免疫细胞浸润数据使用 TIMER 和 EPIC 算法进行量化。结果表明，多个 aGenes与特定的免疫细胞亚群相关，包括 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和巨噬细胞。 为了了解 aGenes对药物反应的影响，研究人员利用GDSC数据进行了系统的药物基因组学分析，共鉴定出 34902 个显著相关的 aGenes - 药物配对。研究人员重点关注与 aGenes高度相关的药物及其药物靶点。值得注意的是，排名靠前的药物类别是靶向 ERK/MAPK 信号通路的药物，包括曲美替尼和达拉非尼，这两种药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。综上所述，上述分析结果表明 apaQTLs 目标基因在癌症发展和治疗中具有独特的作用。 结论 03 本研究发现可能有助于增进对基因变异与非小细胞肺癌易感性之间分子机制的理解，并最终改善非小细胞肺癌的精准预防和治疗策略。 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

“医生，我的肿瘤切干净了吗？还会不会复发？”这是萦绕在每位癌症术后患者心头的生命之问。残酷的数据令人揪心——全球每年约1000万癌症患者术后复发，即便采用手术联合免疫治疗的前沿方案，仍有超半数患者在5年内面临复发风险，生存率如骤降的悬崖。更令人痛心的是，复发后有限的治疗手段，常将患者推入“化疗—耐药—病情进展”的绝望循环。 有人说：“99%的癌症患者不是败于疾病本身，而是倒在对癌症的无知、恐惧与盲目应对上。”但请记住：癌症绝非不可战胜的宿命！医学的进步每天都在改写抗癌历史，每一位患者的抗争都在为生命创造奇迹。 对于肿瘤患者及其家属而言，从确诊、治疗到康复的每一个环节都至关重要。临床正规治疗，如手术、放疗、化疗等，是抗击癌症的关键手段。但作为患者，除了积极配合这些治疗，还应具备“自救”能力，如此才能在抗癌这场战役中赢得胜利。 一、预防癌症复发/转移，这四大因素需牢记 精准监测：对癌细胞从“模糊追踪”到“分子级锁定” PART 1 传统影像学检查往往只能在肿瘤形成可见病灶后才能发现复发迹象，而新一代肿瘤监测技术已深入分子层面，实现对微小残留病灶（MRD）和循环肿瘤细胞（CTC）的精准捕捉。 1、 MRD检测 ：即微小残留病灶（MRD）检测，是一种用于检测癌症患者体内经过治疗后，残留的少量癌细胞或肿瘤相关异常细胞、分子等的技术手段，主要用作预后指标。在癌症治疗过程中，尽管手术、放疗、化疗等手段可以显著减少肿瘤细胞数量，但仍可能有极少量癌细胞残留在体内，这些残留的癌细胞可能是癌症复发的根源。MRD检测就是为了发现这些用常规临床检测方法难以察觉的微量癌细胞，哪怕仅残留数百个肿瘤细胞也能被识别，为早期干预提供关键窗口期。以便更准确地评估患者的病情、预测复发风险、指导后续治疗方案的制定、评估预后等，从而提高肺癌的治愈率和生存率，改善生活质量。例如，在结直肠癌患者术后监测中，MRD阳性患者复发风险比阴性者高5-8倍，及时介入免疫治疗可使无复发生存率提升30%以上。 2、 CTC检测 ：即循环肿瘤细胞（Circulated Tumor Cell，CTC）检测，这是一种源自原发肿瘤或转移灶，隐藏后进入外周血液循环的恶性肿瘤细胞。通过检测血液中的CTC，可评估肿瘤的存在、进展情况以及治疗效果，其临床意义包括：可用于肺癌的早期诊断、用于肺癌治疗反应的监测、评估肺癌的复发及转移等。研究显示，肺癌患者治疗前后CTC数量变化与预后显著相关，治疗后CTC持续阳性者转移风险增加4.2倍。 ▼各类癌症复发率的评估 主动防御：癌症疫苗开启“免疫记忆”新纪元 PART 2 癌症疫苗突破了传统治疗“被动杀灭”的局限，通过激活人体免疫系统对肿瘤的主动识别与记忆，构建长效防御机制。 比如DC疫苗（树突状细胞疫苗）是目前临床应用最成熟的类型之一。其原理是提取患者自身树突状细胞，在体外负载肿瘤抗原后回输体内，训练免疫系统识别肿瘤细胞。而基于肿瘤基因突变图谱的mRNA疫苗可针对每位患者的独特突变靶点合成抗原，在实体瘤如胰腺癌、卵巢癌的早期试验中，已观察到部分患者治疗后肿瘤标志物持续下降，且未出现严重免疫相关毒性。 细胞军团：免疫细胞疗法的“精准作战”升级 PART 3 免疫细胞疗法通过改造或扩增患者自身免疫细胞，打造对抗肿瘤的“特种部队”，不同技术路线在预防复发转移中展现出独特优势： 1、 NK细胞（自然杀伤细胞） ：作为免疫系统的“巡警”，无需预先致敏即可直接杀伤肿瘤细胞。最新研究显示，定期回输扩增的NK细胞可使肝癌患者术后1年复发率从45%降至28%，其机制可能与清除循环肿瘤细胞及抑制肿瘤血管生成相关。 2、 CAR-T细胞疗法 ：通过基因工程赋予T细胞识别特定肿瘤抗原的能力，凭借靶向CD19等表面抗原的精准性，使B细胞淋巴瘤患者复发率降低60%以上。 3、 TCR-T ：同样也是通过基因工程赋予T细胞识别特定肿瘤抗原的能力，TCR-T对隐藏于细胞内的抗原（如MAGE蛋白）更具优势，已在滑膜肉瘤等罕见肿瘤中取得突破。 在2024年黑色素瘤研究学会大会上，IMA203 TCR-T疗法的1b期临床更新数据惊艳亮相。一名51岁男性皮肤黑色素瘤患者（编号A-DL4-03）经治疗后实现完全缓解，成为瞩目的焦点。 该患者与黑色素瘤抗争长达13年，先后尝试达拉非尼+曲美替尼、帕博利珠单抗等5种系统治疗方案，病情却仍持续进展。入组时，其颈部淋巴结存在23mm的目标病灶，盆腔骨骼和肺部亦出现非目标病灶。 接受IMA203 TCR-T细胞治疗后，患者病情显著改善。依据RECIST1.1标准评估， 治疗后24个月内持续无进展，病灶体积缩小78.3% 。正电子发射断层扫描（PET）成像显示， 治疗第15个月时，患者达到代谢完全缓解（CR） 。更令人振奋的是，截至数据统计截止， 该患者持续缓解状态已超两年，展现出IMA203 TCR-T疗法强大的抗癌潜力 。 ▲图源“Immatics”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 4、 TIL疗法（肿瘤浸润淋巴细胞） ：从肿瘤组织中分离天然存在的抗肿瘤淋巴细胞，体外扩增后回输，专攻实体瘤微环境。 美国MD安德森癌症中心公布的一项临床试验数据，为经多线治疗无效的转移性癌症患者带来希望。该试验聚焦TIL疗法，纳入8例转移性结直肠癌、5例胰腺癌、3例卵巢癌患者。 结果令人振奋：所有患者的 疾病控制率（DCR）达62.5% （95%CI 35.4%-84.8%）；TIL细胞治疗12周时， 31.3%（5例）患者病情稳定 。此外，患者 中位总生存期（OS）长达18.86个月，中位无进展生存期（PFS）为2.53个月 。 其中，一名晚期胰腺癌患者尤为突出。接受TIL细胞治疗后， 病情稳定长达17个月 ；后续又相继接受单药派姆单抗及两种一期临床试验疗法（RAD51抑制剂、针对体细胞ARID1A突变的AZD6738）。令人惊叹的是，自首次接受TIL治疗起， 这位患者已存活4年，展现出TIL疗法联合创新方案的巨大潜力。 ▼该患者TIL细胞治疗前后的连续CT图像对比 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 营养干预（如益生菌等）：构筑体内“防御微环境” PART 4 预防癌症复发不仅依赖医学技术，体内微环境的调节同样关键。近年研究发现，肠道菌群与免疫系统密切互动，益生菌干预可通过以下途径发挥作用： 首先，增强免疫识别：乳双歧杆菌等特定菌株可促进树突状细胞成熟，提升其呈递肿瘤抗原的能力。 其次，抑制促炎通路：肠道菌群失衡产生的脂多糖（LPS）可激活NF-κB炎症通路，促进肿瘤转移。 最后，调节代谢产物：益生菌代谢产生的短链脂肪酸（如丁酸）能增强肠道屏障功能，减少致癌物质入血，同时诱导调节性T细胞（Treg）分化，抑制过度炎症反应。 《Nature Medicine》发表的一项1期临床研究（NCT05122546），揭示了益生菌CBM588（一种在日本广泛用于胃肠道疾病治疗的丁酸梭菌菌株）联合疗法治疗晚期转移性肾细胞癌（mRCC）的显著疗效。研究纳入30例局部晚期或转移性肾细胞癌患者，中位年龄65岁（36-84岁），随机分为两组：益生菌联合治疗组（CBM588+卡博替尼+纳武单抗）、对照组（卡博替尼+纳武单抗）。 结果显示：联合治疗组 客观缓解率（ORR）达74%，较对照组20%提升近4倍 （详见下图）； 联合治疗组6个月PFS率为84%，高于对照组的60% ，展现出更强的疾病控制能力。此外， 联合治疗组89%（17例）患者、对照组80%（8例）患者出现靶病变缩小，且联合治疗组靶病变缩小幅度中位数为42%，显著高于对照组的20% 。 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、小编寄语 随着精准医学与免疫治疗领域的不断突破，癌症复发转移的防控模式正发生革命性转变——从传统的单一治疗手段，进阶为多维度整合管理体系。通过MRD（微小残留病灶）与CTC（循环肿瘤细胞）动态监测，能够精准捕捉疾病变化，科学规划个性化干预节点；癌症疫苗可激活机体特异性免疫应答，CAR-T、TIL等前沿细胞疗法则能定向清除残留癌细胞；辅以益生菌调节肠道菌群、优化免疫微环境，多管齐下实现对微小病灶和术后残留癌细胞的高效清除，帮助患者重建免疫防线，将肿瘤复发转移风险扼杀在萌芽阶段，最大限度延长生存周期。 尽管医疗技术日新月异，癌症患者仍需保持高度警惕，积极配合临床治疗。术后可通过免疫细胞疗法、科学饮食调理等方式，进一步降低复发转移风险；定期复查更是不可或缺，有助于及时发现潜在隐患。一旦不幸出现复发或转移，早发现、早干预至关重要，患者应主动追踪国内外最新抗癌资讯，选择规范化治疗方案，为生命争取更多希望。 三、参考资料 [1]YagawaY,et.al.Peritoneal Dissemination and Malignant Ascites in Duodenal Cancer Successfully Treated With Adoptive Cell Therapy Using WT1-and MUC1-Pulsed Dendritic Cells and ActivatedT Cells With No Adverse Effects:ACaseReport[J].Cureus,2024,16(11). https://www.cureus.com/articles/308954-peritoneal-dissemination-and-malignant-ascites-in-duodenal-cancer-successfully-treated-with-adoptive-cell-therapy-using-wt1--and-muc1-pulsed-dendritic-cells-and-activated-t-cells-with-no-adverse-effects-a-case-report#!/ [2]AmariaR,etal.Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocy tesinre currento rrefractor yovarian cancer,colorectalcancer,and pancreatic ductaladeno carcinoma.J Immuno ther Cancer.2024Feb2;12(2):e006822. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10840042/ [3]EbrahimiH,et.al.Cabozantinibandnivolumabwithorwithoutlivebacterialsupplementationinmetastaticrenalcellcarcinoma:arandomized phase1 trial[J].NatureMedicine,2024:1-10. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03086-4 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载