A Dose-escalation and Expansion Phase I/IIa Study of XP-102 and XP-102 in Combination With Trametinib in Advanced Solid Tumor Patients With a BRAF V600 Mutation (ENHANCE)

This is a first-in-human multi-center study which will be conducted in advanced malignant solid tumors patients. The solid tumor type is limited to melanoma, colorectal, non-small-cell lung, and thyroid cancer with positive BRAF V600 mutation. This study is divided into three stages: Phase Ia: a dose-escalation phase of XP-102; Phase Ib: a dose-escalation and sample size expansion phase of XP-102 plus trametinib; Phase IIa: an expansion phase of XP-102 plus trametinib.

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

Xynomic Pharmaceuticals, Inc.

NCT07110246

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase 2 De-escalation Study of Dabrafenib and Trametinib for Patients With BRAF V600 Mutant Low-Grade Gliomas

This phase II trial studies how well de-escalating the drugs dabrafenib and trametinib works in treating patients with low-grade gliomas that have a BRAF V600 gene mutation. Dabrafenib and trametinib are in a class of medications called kinase inhibitors. They work by blocking the action of abnormal proteins that signals tumor cells to multiply. This helps stop the spread of tumor cells. This trial may help doctors determine the best dosing strategy for patients who have received dabrafenib and trametinib for 12-24 months: Either stopping dabrafenib and trametinib completely or slowly reducing the dose for an additional 6 months.

开始日期2025-11-07

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+1]

NCT07092670

/ RecruitingN/AIIT

MELAFERT: Impact of Adjuvant Therapy on FERTility in Patients With Resected MELAnoma at High Risk of Relapse. A Prospective Multicenter Observational Study

Melanoma survivorship in reproductive-age women is increasing due to the advent of effective therapies in the curative setting. However, while the impact on fertility and ovarian function of chemotherapy agents is well known, there is still a lack of consistent data regarding novel the Mitogen-activated protein kinase (MAP) kinase pathway inhibitors and immune-checkpoint inhibitors (ICIs) used in melanoma.
A recent study showed that a single course of anti-PD-1 (PD, Programmed cell death protein 1) or anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) reduced both the number and quality of oocytes in mice through an immune-mediated mechanism. In particular, primordial follicle damage cannot be restored, leading to relevant clinical implications.
The study aims to help to determine the impact of MAP kinase pathway inhibitors and ICIs on reproductive outcomes, and whether clinicians should discuss (and in what terms) fertility preservation techniques in reproductive-age women receiving ICIs and MAP kinase pathway inhibitors in the adjuvant setting.

开始日期2025-08-04

申办/合作机构

Intergruppo Melanoma Italiano

100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的临床结果

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100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的转化医学

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100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的专利（医药）

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3,727

项与二甲基亚砜曲美替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

Sustained response to trametinib in an adult patient with neurofibromatosis type 1 and high-grade glioma

Article

作者: Bouffet, Eric ; Lava, Sebastiano ; Jabado, Nada ; Dion, Bertrand ; Perreault, Sébastien ; Lessard, Nathalie ; Saikali, Stephan ; Silverman, Jacob ; Dion, Norbert ; D'Astous, Myreille ; Sathyakumar, Sayanthen ; Legault, Geneviève ; Renzi, Samuele ; Coltin, Hallie

We report the case of a 25-year-old female patient with neurofibromatosis type 1 who was diagnosed with a thalamic high-grade glioma (HGG). She was initially treated with a combination of radiotherapy and concurrent temozolomide (TMZ). Following 7 months of TMZ treatment, an MRI showed tumor progression. Empiric treatment with trametinib was started, which demonstrated significant regression of the lesion. She is currently alive with stable disease 4 years post-initial diagnosis.

2025-12-01·CHILDS NERVOUS SYSTEM

Severe cervical kyphosis in a complex child with NF1, case report and literature review

Review

作者: Piatelli, Gianluca ; Santoro, Claudia ; Pola, Enrico ; De Prisco, Ferruccio ; Miele, Giuseppina ; Perrotta, Silverio ; Nasto, Luigi Aurelio

Abstract:

Purpose:

We faced and herein report a detailed description of pre-operative assessment, management, and post-operative follow-up of a 2-year and 10-month-old girl with neurofibromatosis 1 (NF1) who presented with severe, dystrophic, cervical kyphosis (170 degrees) associated with extensive pre- and para-vertebral plexiform neurofibromas, who also went under MEK inhibitors therapy. Cervical kyphosis in NF1 is particularly rare, and there is no extensive literature available on the subject in terms of clinico-radiological features, surgical approach, and outcomes. We therefore also performed a comprehensive review of the available literature on the topic.

Methods:

The clinical report was made through the retrospective review of all medical documents and imaging of the patient. The systematic review was performed based on the inclusion and exclusion criteria set by the authors on surgical management of cervical kyphosis in NF1 patients according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Results:

Our patient underwent a first-stage halo-gravity traction followed by a single-stage occipito-cervical posterior fusion. The six-week traction resulted in a reduction of the deformity from 170 to 90°. A further amelioration was obtained by surgery with a final 60% correction of the curvature (69° at last post-operative X-ray). No complications were observed at 1-and-a-half-year follow-up. The plexiform neurofibromas were treated with MEK inhibitors: trametinib for 1 year and 11 months until performing halo traction, and with selumetinib after surgery. We just found 19 papers suitable according to our selection criteria.

Conclusion:

Combined anterior and posterior fusion (CAP) is generally the best treatment option, although it is not always feasible. When plexiform, symptomatic, inoperable neurofibromas coexist, surgery can be preceded or followed by MEK inhibitor treatment for better control or a volumetric reduction of the tumors. The best therapeutic choice should always be the result of a multidisciplinary, expert approach and patient-tailored design.

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Real-world pharmacokinetics of trametinib in pediatric low-grade glioma

Article

作者: Faure-Conter, Cécile ; Guitton, Jérôme ; Ceraulo, Antony ; Philippe, Michael ; Pagnot, Laurie ; Granger, Isaline ; Leblond, Pierre ; Favier, Bertrand

PURPOSE:

Trametinib, a MEK1/2 inhibitor, has emerged as a promising treatment for pediatric patients with low-grade gliomas (LGG). However, trametinib exhibits significant inter-individual pharmacokinetic (PK) variability, and studies in adults demonstrated an exposure-efficacy relationship. This study aimed to evaluate the PK profile of trametinib in pediatric routine care and explore potential exposure-outcome relationships.

METHODS:

We analyzed PK data from 65 blood samples from 19 children receiving trametinib, either as single agent or in combination with dabrafenib. A trough concentration (Cmin) range of 8-15 ng/mL was considered, based on average exposure reported in the largest pediatric study.

RESULTS:

The mean Cmin was 8.82 ng/ml, with 64.6% of samples falling within the predefined target range, while 35.4% were below it. Regarding tolerance, 84.2% of patients experienced treatment-related toxicities, predominantly skin and subcutaneous tissue disorders. Efficacy data were limited.

CONCLUSION:

These findings underscore the necessity of therapeutic drug monitoring in pediatric patients to optimize treatment efficacy and minimize toxicity, highlighting trametinib's potential for personalized dosing strategies in this population.

372

项与二甲基亚砜曲美替尼相关的新闻（医药）

2025-11-13

·CTONG

肺月拾萃│肺癌月度文献速递（2025年10月刊）

本期主要聚焦于局晚期和晚期NSCLC。对于局晚期不可切NSCLC，基于PACIFIC模式的治疗探索升级之路仍在摸索中：II期CA209-7AL研究发现新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗有一定的疗效和安全性；II期Evolution研究显示，对于PD-L1 TPS≥50%的不可切局晚期NSCLC患者帕博利珠单抗联合铂类化疗（无需放疗）可能是一种可行且有前景的替代治疗策略。对于晚期NSCLC，III期HARMONi-6研究显示，在晚期鳞状NSCLC的一线治疗中，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善患者的PFS（单侧p<0.0001），且安全性良好；Pembro-real 5Y研究基于Transformer的AI方法发现真实世界中晚期PD-L1≥50% NSCLC患者的长期、时间依赖预后复杂性，强调了制定整体、长期管理策略的必要性；III期OptiTROP-Lung04研究表明，对于EGFR-TKI耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS方面均优于铂类化疗。在生物标志物方面，新辅助化疗免疫治疗后坏死肿瘤中的CD8+ TIL可预测早期NSCLC患者的预后；多组学空间特征可预测晚期NSCLC的免疫治疗结局；针对III期Checkmate 026研究的分析发现LRP1B缺失可预测NSCLC患者对免疫疗法的敏感性，但仍需在前瞻性研究中进一步验证。更多精彩内容，详见正文~ 治疗 01 1.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║Consolidative nivolumab versus observation in unresectable stage III non-small cell lung cancer patients following neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (CA209-7AL): a randomized clinical trial.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║不可切III期非小细胞肺癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗 vs 观察（CA209-7AL）：一项随机临床试验 Qiu B, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025 PMID: 41016926. IF 52.7 （通讯作者：刘慧，张力，夏良平中山大学肿瘤防治中心）摘要：CA209-7AL是一项随机、多中心、II期临床试验，旨在评估不可切III期NSCLC患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗(CCRT)后纳武利尤单抗巩固治疗对比观察治疗的疗效和安全性。患者接受2周期的新辅助化疗-纳武利尤单抗治疗（多西他赛+顺铂+纳武利尤单抗）和CCRT（总剂量54-64Gy）。CCRT后，符合条件的患者按1:1的比例随机接受纳武利尤单抗巩固治疗（360mg，Q3W，持续12个月）或观察治疗。主要终点是自随机化的PFS。2019年12月3日至2023年8月18日期间，共入组264例患者，其中172例随机接受纳武利尤单抗巩固治疗（n=86）或观察治疗（n=86）。中位随访时间为22.8个月，纳武利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于观察组（中位值未达到vs. 12.2个月[95%CI 10.2-20.8]；分层风险比0.49[95%CI 0.30-0.79]，p=0.003）。纳武利尤单抗巩固治疗的PFS也优于一项平行的真实世界研究（患者接受CCRT后进行免疫巩固治疗，中位PFS：15.7个月[95%CI 11.9-NA]）。G3/4级毒性发生率纳武利尤单抗巩固治疗组为9.3%，而观察组为4.6%，肺炎发生率（均为2.3%）和近端支气管树毒性（3.5% vs. 2.3%）相似。巩固治疗组中1例（1.2%）患者因肺炎发生治疗相关死亡。TMB较高的患者接受巩固治疗的PFS更长（NR vs. 15.2个月，p=0.042）。对于不可切III期NSCLC患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗和CCRT治疗后纳武利尤单抗巩固治疗已表明具有疗效和耐受性（ClinicalTrials.gov NCT04085250）。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41016926/ 2.Lancet Oncol (IF 35.9)║Radiotherapy-free pembrolizumab combined with chemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumour proportion score of 50% or higher (Evolution trial): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol (IF 35.9)║无需放疗的帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1 TPS≥50%局晚期非小细胞肺癌（Evolution试验）：一项多中心、单臂、2期研究 Hata A, et al. Lancet Oncol. 2025 PMID: 41082893. IF 35.9 背景：不可切局晚期NSCLC的标准治疗方案是同步放化疗后度伐利尤单抗治疗。本研究（Evolution试验WJOG11819L）旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对PD-L1 TPS≥50%的不可切局晚期NSCLC患者的疗效和安全性。方法：该前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期研究在日本的9家机构开展。纳入标准：年龄20岁及以上，经组织学确诊为不可切除的局晚期NSCLC，且PD-L1 TPS≥50%，ECOG评分为0或1，至少有一处可测量病灶，既往未接受过全身治疗，且足够的器官功能。患者接受静脉诱导治疗，包括帕博利珠单抗200mg Q3W联合含铂化疗，共4个周期：顺铂75mg/m²或卡铂（非鳞状NSCLC患者AUC 5，鳞状NSCLC患者AUC 6）联合培美曲塞500mg/m²（非鳞状NSCLC患者）或纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇100mg/m²（鳞状NSCLC患者，第1、8和15天）。随后接受维持治疗，包括静脉注射帕博利珠单抗（200mg）联合或不联合静脉注射培美曲塞（500mg/m²），Q3W，直至2年。主要终点是2年无进展生存期，在全分析集（即所有符合纳入标准并接受至少一剂研究治疗的患者）中进行评估。安全性分析集包含所有接受至少一剂研究治疗且至少进行过一次治疗后安全性评估的患者。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04153734），目前已完成。结果及结论详见原文~ 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41082893/ 3.Nat Rev Clin Oncol (IF 82.2)║Unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and challenges. Nat Rev Clin Oncol (IF 82.2)║【综述】不可切III期非小细胞肺癌：现状与挑战 Remon J, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2025 PMID: 41068447. IF 82.2 背景：尽管免疫疗法取得了进展，但不可切III期NSCLC的治疗仍然极具挑战，仅有约三分之一的患者在5年时无病生存。PACIFIC试验确立了同步放化疗后抗PD-L1抗体度伐利尤单抗巩固疗法的标准治疗地位。此外，LAURA试验重新定义了EGFR突变不可切III期NSCLC患者的治疗，证明奥希替尼巩固治疗可带来前所未有的PFS获益。尽管取得了以上进展，但仍新的治疗方法仍迫在眉睫。基于循环肿瘤DNA的微小残留病灶监测正在成为一种可用于定制治疗时长和升级治疗策略个性化方法。新型放疗技术有望与免疫疗法协同作用，同时最大限度地降低毒性。此外，正在进行的临床试验评估了新辅助治疗方案中改进的化疗免疫疗法组合，这些方案可能将患者转化为可切除疾病，在不久的将来，这些试验可能会重新定义手术可切除性的界限。本综述描述了快速演变的不可切III期非小细胞肺癌治疗，并提供最新的概述，涵盖生物标志物、个体化治疗以及免疫疗法再挑战的作用等具有挑战性的议题。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41068447/ 4.Lancet (IF 88.5)║Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet (IF 88.5)║依沃西单抗联合化疗vs替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（HARMONi-6）：一项随机、双盲、3 期临床试验 Chen Z, et al. Lancet. 2025 PMID: 41125109. IF 88.5 （通讯作者：陆舜上海交通大学医学院附属胸科医院）方法：在中国50个中心开展的一项随机、双盲、3期临床试验(HARMONi-6)。纳入标准为：年龄18-75岁，既往未经治疗、经病理学确诊的不可切IIIB、IIIC或IV期鳞状NSCLC患者，且ECOG评分为0或1。患者按1:1随机接受依沃西单抗（20mg/kg）或替雷利珠单抗（200mg）静脉注射，联合紫杉醇（175mg/m²）和卡铂（曲线下面积5mg/mL/min）静脉注射治疗，Q3W，共4个周期；随后接受依沃西单抗（20mg/kg）或替雷利珠单抗（200mg）单药治疗作为维持治疗，最长24个月。随机分组根据疾病分期（IIIB/IIIC期vs IV期）和PD-L1肿瘤比例评分（≥1% vs <1%）进行分层。主要终点是所有随机化患者的PFS，由独立影像学审查委员会根据《实体肿瘤疗效评估标准》（1.1版）进行评估。安全性（定义为与治疗相关的不良事件和严重不良事件，以及与免疫或VEGF阻断相关的不良事件）在所有接受至少一剂指定研究治疗的随机化患者中进行分析。本研究已在ClinicalTrial.gov注册（NCT05840016），已完成入组，目前正在进行治疗和随访。结果：从2023年8月17日至2025年1月21日，共筛选出761例患者，其中532例（70%）患者入组并随机接受依沃西单抗联合化疗（266例[50%]）或替雷利珠单抗联合化疗（266例[50%]）治疗。截至2025年2月28日，中位随访时间为10.3个月（95%CI 9.5-11.0）。依沃西单抗组的中位PFS为11.1个月（95%CI 9.9-无法评估），替雷利珠单抗组为6.9个月（5.8-8.6）（HR0.60 [95%CI 0.46-0.78]；单侧p<0.0001）。无论PD-L1状态如何，依沃西单抗联合化疗的PFS获益一致。依沃西单抗组170例（64%）和替雷利珠单抗组144例（54%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，依沃西单抗组24例（9%）和替雷利珠单抗组27例（10%）患者出现≥3级免疫相关不良事件。依沃西单抗组5例（2%）和替雷利珠单抗组2例（1%）患者发生≥3级治疗相关出血。解读：对于未经治晚期鳞状NSCLC患者，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善患者的PFS（无论PD-L1状态如何），且安全性良好。该方案可作为该患者群的新型一线治疗方案。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41125109/ 5.Lancet Oncol (IF 35.9)║First-line immunotherapy with or without chemotherapy versus BRAF plus MEK inhibitors in BRAFV600E-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (FRONT-BRAF): a multicentre, retrospective cohort study. Lancet Oncol (IF 35.9)║BRAFV600E突变转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗联合或不联合化疗vs BRAF联合MEK抑制剂(FRONT-BRAF)：一项多中心、回顾性队列研究 Di Federico A, et al. Lancet Oncol. 2025 PMID: 41038185. IF 35.9 背景：BRAFV600E（即Val600Glu）突变NSCLC患者可采用BRAF抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂治疗，或ICI联合或不联合化疗治疗。本研究旨在探讨此类患者应优先考虑哪种初始全身治疗方案。方法：这项回顾性队列研究在美国、意大利、法国和巴西的17个中心开展，收集了18岁及以上、IV期、ECOG评分为0-3、未接受过治疗的转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者的临床病理数据。研究对象于2015年1月2日至2024年7月11日期间开始接受一线治疗，包括ICI±化疗（PD-1或PD-L1抑制剂联合或不联合铂类化疗）或BRAF+MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼+比美替尼）。主要终点是一线ICI±化疗vs BRAF+MEK抑制剂的总生存期。结果：本研究共纳入284例患者，其中88例（31%）接受了ICI±化疗，196例（69%）接受了BRAF+MEK抑制剂。患者中位年龄为68岁（IQR 61-74），其中148例（52%）为女性，136例（48%）为男性。与BRAF+MEK抑制剂组相比，ICI±化疗组的患者吸烟史更长（73[83%] vs 118[60%]；p=0.0002），PD-L1表达也更高（≥50%：58[66%] vs 76[39%]，1-49%：16[18%] vs 67[34%]，<1%：8[9%] vs 31[16%]；p=0.0003）。中位随访时间为45.0个月（95%CI 39.0-55.7），与BRAF+MEK抑制剂相比，ICI±化疗能提高中位总生存期（40.9个月[95%CI 33.3-未达到] vs 25.2个月[19.9-31.1]；HR 0.69[0.49-0.98]，p=0.039）。在亚组分析中，与BRAF+MEK抑制剂相比，ICI±化疗在有吸烟史（HR 0.60[0.40-0.90]，p=0.013）、PD-L1 TPS≥1%（HR 0.66[0.45-0.98]，p=0.039）、年龄≥70岁（HR 0.54[0.31-0.94]，p=0.029）、TP53共突变（HR 0.46[0.27-0.79]，p=0.0048）和无脑转移（HR 0.66[0.45-0.99]，p=0.045）的患者中，与更长的中位总生存期相关。对于BRAF+MEK抑制剂，无论是作为一线治疗，还是在ICI±化疗后作为二线治疗，任何级别和≥3级不良事件的发生率均相似。解读：对于转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者，与BRAF+MEK抑制剂相比，一线ICI±化疗可改善总生存期，尤其是在特定亚组人群中。这些发现虽有潜在的临床意义，但仍属探索性研究，需要前瞻性研究证实。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41038185/ 6.J Immunother Cancer (IF 10.6)║Transformer-based AI approach to unravel long-term, time-dependent prognostic complexity in patients with advanced NSCLC and PD-L1 ≥50%: insights from the pembrolizumab 5-year global registry. J Immunother Cancer (IF 10.6)║基于Transformer的AI方法揭示晚期PD-L1≥50% NSCLC患者的长期，时间依赖预后复杂性：来自帕博利珠单抗5年全球注册研究的洞见 Cortellini A, et al. J Immunother Cancer. 2025 PMID: 41022528. IF 10.6 背景：近三分之一PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者在接受帕博利珠单抗一线治疗后存活超过5年，长期结局挑战了传统的癌症预后评估范式。非癌症相关因素和时间依赖性趋势的出现，凸显了对高级分析框架的需求，以揭示它们之间复杂的相互作用。方法：本研究分析了Pembro-real 5Y注册研究，这是一个全球真实世界数据集，纳入来自14个国家61家机构的1050例患者，并进行了长期随访，包含大量基线变量数据。采用两种互补的方法：岭回归，因其能够解决多重共线性问题且保留可解释性而入选；以及Not Another Imputation Method( NAIM)，这是一种基于Transformer的人工智能模型，旨在处理缺失数据而无需进行插补。终点包括6、12、24、60个月的死亡风险以及5年生存率。结果：岭回归模型中，死亡风险的c统计量为0.66（95%CI：0.59-0.72），5年生存率的AUC为0.72（95%CI：0.65-0.78），确定了ECOG-PS≥2、年龄增长和转移负荷为主要危险因素。然而，一些预测因子的CI值过宽，凸显了统计的不稳定性。NAIM模型对缺失数据的处理效果良好，死亡风险的c指数为62.98±2.11，5年生存率的AUC为60.52±3.71。全面的SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析揭示了动态的时间依赖性模式，早期死亡率主要受急性因素（例如ECOG-PS、类固醇）的影响，而长期结局则越来越多地受到全身健康指标（例如无高血压、BMI增加）的影响。意外发现包括血脂异常（而非他汀类药物）的保护作用以及吸烟状况的细微影响，反映了疾病动态的演变以及宿主-肿瘤相互作用。结论：本研究的整合框架分析阐明了接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者长期结局的复杂性，揭示了动态的非线性预后趋势。该分析提供了对患者轨迹的洞察，强调了制定整体、长期管理策略的必要性。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41022528/ 7.N Engl J Med (IF 78.5)║Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med (IF 78.5)║芦康沙妥珠单抗治疗EGFR-TKI 耐药、EGFR突变晚期NSCLCFang W, et al. N Engl J Med. 2025 PMID: 41124220. IF 78.5 （通讯作者：张力, 杨云鹏，方文峰中山大学肿瘤防治中心）背景：芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是一种靶向滋养层细胞表面抗原2的抗体-药物偶联物，已证实治疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变NSCLC患者有生存获益。方法：本项3期临床试验纳入了接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机接受sac-TMT单药治疗或培美曲塞联合铂类化疗。主要终点是经盲法独立审查评估的PFS。OS为关键次要终点。在盲法独立审查评估的PFS中期分析中，sac-TMT单药治疗符合预设的显著性标准（双侧P<0.0001）；本次报告预设的PFS最终分析和预设的OS中期分析。结果：共376例患者参与随机化，每组188例。中位随访时间为18.9个月，sac-TMT组的中位PFS为8.3个月，化疗组为4.3个月（HR 0.49；95%CI 0.39-0.62）。sac-TMT组的OS显著长于化疗组（HR 0.60；95%CI 0.44-0.82；双侧P=0.001）；18个月总生存率分别为65.8%和48.0%。接受sac-TMT治疗的患者中，58.0%发生≥3级治疗相关不良事件，而接受化疗的患者中发生率为53.8%，最常见的是中性粒细胞计数下降（39.9% vs. 33.0%）；治疗相关严重不良事件发生率分别为9.0%和17.6%。结论：对于既往接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者，sac-TMT治疗的PFS和OS显著优于铂类化疗。（由四川科伦博泰生物制药有限公司资助；OptiTROP-Lung04 ClinicalTrials.gov注册号为NCT05870319。）。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41124220/ 8.Cell Rep Med (IF 10.6)║Updated efficacy and predictive biomarkers of QL1706, a bifunctional PD-1/CTLA-4 dual blocker in advanced solid tumors-A phase 1/1b tudy. Cell Rep Med (IF 10.6)║QL1706（一种双功能PD-1/CTLA-4双重阻断剂）在晚期实体瘤中的疗效和预测生物标志物更新-一项1/1b期研究 Ma Y, et al. Cell Rep Med. 2025 PMID: 41045933. IF 10.6 （通讯作者：赵洪云，张力，黄岩中山大学肿瘤防治中心）摘要：QL1706在一项1/1b期研究中显示出对实体瘤的良好疗效。本文报告了最新的长期生存结局和生物标志物分析。在468例接受QL1706（5 mg/kg）治疗的患者中，NSCLC的mPFS和mOS分别为1.5个月和14.2个月，鼻咽癌(NPC)的mPFS和mOS分别为1.9个月和20.2个月，宫颈癌(CC)的mPFS和mOS分别为4.2个月和18.6个月。肝转移与NSCLC患者的PFS和OS较差以及CC患者的OS较差相关，而乳酸脱氢酶升高与NPC患者PFS和OS较短相关。CDK4/11q13二倍体或GZMKhigh & MYClow表达可区分出PFS最佳的NPC患者。在NSCLC中，PD-L1+/TIL+或较低的ARG1:CXCL13比率预示着更好的结局。QL1706在实体瘤中具有长期生存获益，已发现的分子标记物有助于筛选合适的患者。本研究已在clinicaltrials.gov注册（NCT04296994和NCT05171790）。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41045933/ 生物标志物 02 9.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║CD8+ TILs in necrotic tumors after neoadjuvant immunochemotherapy predict outcomes in non-small-cell lung cancer patients. Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║新辅助化疗免疫治疗后坏死肿瘤中的CD8+ TIL可预测非小细胞肺癌患者的预后 Lin H, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025 PMID: 41062493. IF 52.7 （通讯作者：车南颖首都医科大学附属北京胸科医院）摘要：新辅助免疫化疗已显示出良好的疗效，其主要结局指标为主要病理学缓解（MPR，残留活肿瘤细胞[RVT]≤10%）。然而，%RVT在预测MPR组和非MPR组结果分层时的能力有限。为了寻找更佳的预后指标，本研究分析了来自三个医疗中心的200例接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗治疗的NSCLC样本。其中99例患者的残存病灶存在坏死区域。研究发现坏死区域内的肿瘤浸润淋巴细胞(nTIL)失去了细胞结构，但保留了T细胞特异性抗原，可通过免疫组化检测。无论PD-L1表达或淋巴结转移状态如何，CD8+nTIL高密度组的患者EFS均显著改善(HR：0.08；95%CI：[0.01-0.62]；p=0.0019)。此外，CD8+nTIL密度改善了MPR(p=0.017)和非MPR组(p=0.076)患者的预后预测。影像学反应与MPR、CD8+nTIL密度或EFS无关。41.5%的MPR病例被影像学评估错误分类。与影像学反应和病理反应相比，CD8+nTIL密度在预测EFS方面优于这些传统参数。这些发现表明，CD8+nTIL密度是接受新辅助化疗免疫治疗NSCLC患者EFS的有力预测因子，在指导治疗决策方面具有巨大潜力。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41062493/ 10.Nat Commun (IF 15.7)║Tumor immune dynamics and long-term clinical outcome of stage IIIA NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy. Nat Commun (IF 15.7)║IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗免疫治疗的肿瘤免疫动力学和长期临床结局 Schmid D, et al. Nat Commun. 2025 PMID: 41027867. IF 15.7 摘要：新辅助化疗免疫疗法有望改善可切除NSCLC患者的预后。然而，并非所有患者都能从治疗中获益，并且仍然缺乏可靠的疗效生物标志物。本研究评估了SAKK 16/14试验中可切除IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗和围术期抗PD-L1抑制剂治疗后的长期临床结局，并提供了抗肿瘤免疫反应的全面特征，以便基于生物标志物的个性化治疗。本研究报告了次要结局指标：mEFS为4.0年，中位随访5.4年后未达到中位总生存期。计算机辅助空间图像分析强调了CD8+T细胞在肿瘤中定位的重要性，发现了治疗前活检中较大的三级淋巴结构与EFS改善相关。基因组技术揭示了肿瘤内TCR多样性与疗效的关系。最后，在具有持续治疗获益的患者中观察到循环增殖的CD39+PD-1+CD8+T细胞和治疗后CCL15水平升高。NCT02572843。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41027867/ 11.J Immunother Cancer (IF 10.6)║Causal AI-based clinical and radiomic analysis for optimizing patient selection in combined immunotherapy and SABR in early-stage NSCLC: a secondary analysis of the phase II I-SABR trial. J Immunother Cancer (IF 10.6)║基于因果人工智能的临床和影像组学分析以优化免疫联合SABR治疗早期NSCLC的患者选择：II期I-SABR试验的二次分析 Saad MB, et al. J Immunother Cancer. 2025 PMID: 41052882. IF 10.6 背景：近期进行的II期随机立体定向消融放疗联合或不联合免疫治疗(I-SABR)试验表明，立体定向消融放疗(SABR)基础上联合免疫治疗可改善早期无法手术NSCLC患者的EFS。然而，由于并非所有患者都能从免疫治疗中获益，因此优化患者选择至关重要。这项研究利用强大的人工智能技术，对I-SABR试验的二次分析开发了一个基于临床和影像组学因素的建模系统（名为“I-SABR-SELECT”），用于确定哪些患者应该接受额外的免疫治疗。方法：发现/验证队列来自I-SABR试验，外部验证来自单臂STARS试验。个体治疗效果评分用于评估联合免疫治疗的获益，该评分基于影像组学和临床预测因素，采用反事实推理得出。采用降维方法以减轻过度拟合并增强模型稳健性。我们还评估了遵循模型建议和不遵循模型建议接受治疗的患者亚组之间的平均治疗效果。结果：该模型建议49%(69/141)的I-SABR试验患者更换治疗方案（SABR组为65%(49/75)，I-SABR组为30%(20/66)。按照模型建议治疗的患者EFS更长，I-SABR试验人群的HR为0.06（I-SABR组，p<0.001）和0.26（单纯SABR组，p=0.0042），STARS试验人群的HR为0.38（p=0.031）。根据模型分层，在建议接受SABR+免疫治疗的患者中，EFS的限制性平均生存期比单纯SABR患者延长1.43年。I-SABR试验中加用免疫治疗效果的绝对风险降低幅度比未进行选择的高出两倍以上。结论：I-SABR-SELECT结合临床和影像组学参数，运用因果推理为早期不可手术的非小细胞肺癌患者提供个体化治疗选择。如果得到验证，该模型可以通过整合实时自适应决策作为以治疗为中心的数字孪生模型的基础。代码：https://github.com/WuLabMDA/ISABR-SELECT。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41052882/ 12.Nat Genet (IF 29.0)║Spatial signatures for predicting immunotherapy outcomes using multi-omics in non-small cell lung cancer. Nat Genet (IF 29.0)║使用多组学空间特征预测非小细胞肺癌的免疫治疗结局 Aung TN, et al. Nat Genet. 2025 PMID: 41073787. IF 29.0 摘要：NSCLC对免疫疗法的反应不相，凸显了生物标志物指导患者选择的重要性。本研究采用空间多组学方法，对三个队列中接受含PD-1免疫治疗的234例晚期NSCLC患者进行了研究，以识别与结局相关的生物标志物。空间蛋白质组学(n=67)和基于空间区室的转录组学(n=131)能够分析肿瘤免疫微环境(TIME)。利用空间蛋白质组学，发现了一种耐药细胞类型特征，包括增殖性肿瘤细胞、粒细胞和血管（HR=3.8，P=0.004），以及一种应答特征，包括M1/M2巨噬细胞和CD4 T细胞（HR=0.4，P=0.019）。随后，利用空间转录组学技术生成了细胞-基因耐药特征，该特征可预测较差结局（耶鲁大学、昆士兰大学和雅典大学队列的HR分别为5.3、2.2和1.7），而细胞-基因应答特征可预测良好结局（HR分别为0.22、0.38和0.56）。该框架可构建稳健的TIME模型，并识别出生物标志物以支持非小细胞肺癌精准免疫治疗。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41073787/ 13.MedComm (2020) (IF 10.7)║A Combined Model Based on Bone Mineral Density for Noninvasive Prediction of Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Retrospective Study. MedComm (2020) (IF 10.7)║基于骨密度的组合模型对接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者预后进行无创预测：一项多中心回顾性研究 Gong B, et al. MedComm (2020). 2025 PMID: 40989575. IF 10.7 （通讯作者：杨炼，华中科技大学同济医学院附属协和医院）摘要：在接受ICI治疗的NSCLC患者中，基线骨密度(BMD)和治疗后BMD下降(BMDD)的预后价值仍不清楚。研究收集了来自五个机构的2096例晚期NSCLC患者的数据，开发了一个结合BMD/BMDD和临床特征的组合模型，用于无创预后预测。使用基于深度学习的方法自动评估BMD。与生理性BMD组和非重度BMDD组相比，病理性BMD组和重度BMDD组的PFS(HR：1.19，p=0.003；和HR：1.19，p=0.002)和OS(HR：1.31，p<0.001；和HR：1.30，p<0.001)较短。与单一的BMD/BMDD模型相比，联合模型具有更高的Harrell一致性指数（c指数）（PFS：0.580，OS：0.654）。对放射基因组学队列130例NSCLC患者的转录组分析显示，在病理性BMD患者中，上皮间质转化、炎症和缺氧通路上调，肿瘤中巨噬细胞浸润增加。本研究表明，较低的基线BMD和较严重的BMDD与预后较差相关。BMD与临床特征相结合有助于改善风险分层和预后预测。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40989575/ 14.Clin Cancer Res (IF 10.2)║LRP1B loss predicts sensitivity to immunotherapy in patients with NSCLC: an analysis of the phase 3 Checkmate 026 randomized trial. Clin Cancer Res (IF 10.2)║LRP1B缺失可预测NSCLC患者对免疫疗法的敏感性：3期随机试验Checkmate 026分析 Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res. 2025 PMID: 41065506. IF 10.2 目的：低密度脂蛋白受体相关蛋白1b(LRP1b)是一种细胞表面受体，在许多癌症中存在变异，并与ICI治疗的疗效改善、PFS和OS延长相关。实验设计：通过全外显子组测序(WES)确定LRP1b突变，并在随机对照III期Checkmate-026试验(CM026,NCT02041533)的事后分析中，探讨LRP1b突变与NSCLC患者的PFS和ORR之间的相关性。Checkmate-026试验比较了化疗与纳武单抗的疗效，并校正了肿瘤突变负荷(TMB)和临床特征。研究单独评估了一个去识别化的美国全国性NSCLC临床基因组数据库(CGDB)，以探究LRP1b突变与抗PD-1免疫疗法的PFS之间的关联。结果：在CGDB队列的NSCLC患者（N=18,369）中，LRP1b突变与TP53/KRAS基因突变呈正相关，与EGFR/RET/MET/ERBB2基因突变呈负相关，且PD-1抑制剂治疗可显著延长PFS（n=1569，校正HR 0.86，p=0.014）。在CM026研究中，校正TMB、年龄、性别、组织学、吸烟和体能状态后，纳武单抗治疗LRP1b突变患者的ORR显著高于LRP1b野生型(wt)患者（ORR为3.5；95%CI 1.71-7.13；p=0.0006），但接受化疗治疗的患者ORR无显著差异（ORR为0.63；95%CI 0.32-1.26；p=0.19）。LRP1b突变与纳武单抗治疗的PFS改善相关（HR 0.66，p=0.04），但与化疗无关（HR 1.26，p=0.25），多变量和TMB校正分析也证实了这一点。结论：LRP1b突变是NSCLC患者ICI vs化疗疗效的候选预测生物标志物。有必要进一步研究LRP1b的机制特征并进行前瞻性验证，以期为未来的临床应用奠定基础。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41065506/ 编辑：Leel MORE 推荐阅读【不忘初心，砥砺前行】第15届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2025年度会议圆满举行【重磅发布】第22届中国肺癌高峰论坛专家共识：肺癌新型治疗的机遇与挑战 Science Bulletin | 吴一龙教授团队发表首个直接对比两种PD-1抑制剂的前瞻性、II期随机对照临床研究巅峰汇聚，年终巨献 | 2024年肺癌大事件圆满收官点击关注GACT/CTONG官方公众号·视频号视频号·CTONG 视觉CTONG，动感精彩版权声明版权属CTONG 所有，欢迎个人转发分享，如需转载，引用或摘录，请与后台联系获取授权，并于文章醒目处注明“转自CTONG官方微信平台”。 -End-

临床2期临床结果免疫疗法临床3期临床失败

2025-11-13

·精准药物

【Molecular Cancer】RAS 抑制剂研发进展

在人类癌症治疗的历史长河中，RAS 信号通路的靶向研究曾长期处于 “攻坚死角”。作为细胞内关键的分子开关，RAS 蛋白家族（KRAS、NRAS、HRAS）的突变在超过 20% 的人类癌症中驱动肿瘤发生，尤其在胰腺癌（KRAS 突变率达 90%）、结直肠癌（40%）和非小细胞肺癌（25%）等恶性肿瘤中高发，是全球癌症患者死亡的重要诱因之一。然而，由于 RAS 蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物可结合的深度口袋，且对 GTP/GDP 的亲和力极强（皮摩尔级别），自 20 世纪 80 年代被发现以来，它始终被业界贴上 “不可成药” 的标签。直至 21 世纪 10 年代后，随着共价抑制、分子胶、蛋白降解等创新技术的突破，RAS 靶向治疗才迎来质的飞跃，从实验室走向临床，为无数患者带来新的生存希望。 RAS 蛋白的核心功能是作为 “分子开关” 调控细胞信号传递。在正常生理状态下，它通过 GDP 结合的失活态（OFF）与 GTP 结合的激活态（ON）之间的动态转换，精准控制细胞增殖、存活、分化及迁移等关键过程：当细胞外生长因子与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTKs）结合后，会触发受体二聚化与自磷酸化，招募 GRB2、SOS1 等适配蛋白，其中 SOS1 作为鸟苷酸交换因子（GEF），可催化 RAS 蛋白上的 GDP 向 GTP 转换，使其进入激活态；激活后的 RAS 会进一步结合并激活下游 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，最终调控与细胞生长相关的基因表达。而在癌症中，RAS 基因的突变（主要发生在 12、13、61 位密码子）会破坏其固有的 GTP 水解能力 —— 突变后的 RAS 蛋白对 GTP 酶激活蛋白（GAPs，如神经纤维瘤蛋白 NF1）的敏感性显著降低，导致 GTP 无法有效水解为 GDP，RAS 持续处于激活态，即使在没有外部生长信号的情况下，也会驱动下游通路异常激活，最终引发细胞无限增殖、抗凋亡、侵袭转移等恶性表型。 2013 年，Kevan Shokat 团队的一项突破性研究为 RAS 靶向治疗打开了突破口：他们发现 KRASG12C 突变体（约占 KRAS 突变的 13%）的 12 位半胱氨酸残基附近，存在一个此前未被发现的变构口袋 —— 开关 II 口袋（Switch II Pocket）。该口袋在 RAS 蛋白处于 GDP 结合的失活态时短暂开放，可被带有丙烯酰胺等共价弹头的小分子化合物特异性结合，形成共价键后将 KRASG12C 锁定在失活态，从而阻断其与下游效应蛋白的相互作用。这一发现不仅颠覆了 “RAS 不可成药” 的认知，更直接推动了 RAS 抑制剂的化学进化历程，开启了针对特定 RAS 突变体的精准治疗时代。 RAS 抑制剂的化学进化呈现出 “多路径并行、从单一突变到广谱覆盖” 的鲜明特征，其中小分子抑制剂的发展最为成熟，可细分为共价抑制与非共价抑制两大技术路线。在共价抑制剂领域，早期研究以 2013 年发现的化合物 12 为起点 —— 该分子虽缺乏成药性，却首次验证了 “通过开关 II 口袋共价结合 KRASG12C” 的可行性。随后，Araxes 公司基于化合物 12 的结构，优化丙烯酰胺共价弹头与 Cys12 残基的结合距离，开发出首个具有细胞活性的 KRASG12C 抑制剂 ARS-853，其细胞水平 IC50 达 2μmol/L，为后续优化奠定了基础。2015 年，该公司进一步通过结构修饰得到 ARS-1620，不仅在动物模型中首次展现出体内抗肿瘤活性，更通过专利公开（WO2015054572）向业界分享了核心结构，成为后续多款 KRASG12C 抑制剂的设计模板。真正的临床突破来自安进公司的索托拉西布（AMG 510）。研发团队借鉴 ARS-1620 的喹唑啉母核结构，在 N1 原子位置引入新型侧链，优化了分子与开关 II 口袋的疏水相互作用及水溶性，最终使索托拉西布在 2021 年成为首个获 FDA 批准的 KRASG12C 抑制剂，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的 KRASG12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床数据显示，在 CodeBreak 100 临床试验中，索托拉西布的客观缓解率（ORR）达 41%，中位无进展生存期（mPFS）为 6.3 个月，显著优于传统化疗。此后，Mirati Therapeutics 开发的阿达格拉西布（MRTX849）通过在四氢吡啶位引入萘环、嘧啶环位添加环戊胺结构，进一步提升了分子的靶向性与代谢稳定性，在 KRYSTAL-1 试验中，其对非小细胞肺癌的 ORR 达 42.9%，mPFS 为 6.5 个月，且在 2022 年获 FDA 批准用于相同适应症。随着研发深入，共价抑制剂的优化方向逐渐从 “提升单药活性” 转向 “克服耐药与扩大适应症”。例如，阿斯利康通过将喹唑啉与哌嗪环化，开发出 AZD4625—— 这种环化修饰不仅将分子构象固定在更优的结合状态，还提升了生物利用度、降低了肝外清除率；基于 AZD4625，研究人员进一步去除一个杂环得到 AZD4747，使其具备血脑屏障穿透能力，为治疗中枢神经系统转移的 RAS 驱动型癌症提供了可能。此外，针对 KRASG12C 抑制剂单药治疗易出现的 MAPK 通路再激活耐药，药企还开发出 “下一代” 共价抑制剂，如 Genentech 的多拉西布（GDC-6036），其通过优化侧链与口袋的相互作用，在非小细胞肺癌中实现 53.4% 的 ORR 和 13.1 个月的 mPFS，且与西妥昔单抗联合使用时，对结直肠癌的 ORR 可提升至 62.5%，显著优于前代药物。与共价抑制剂聚焦 “特定突变体” 不同，非共价抑制剂的研发初衷是突破 “依赖突变体特有氨基酸（如 Cys12）” 的限制，实现对更多 RAS 突变类型的覆盖。这一领域的里程碑成果来自 Mirati Therapeutics 的 KRASG12D 抑制剂 MRTX1133—— 研发团队摒弃传统共价弹头，转而通过引入哌嗪结构与 Asp12 形成盐桥相互作用，同时优化萘环、环戊胺等侧链与 H95、D69 等保守区域的结合，最终使 MRTX1133 成为首个进入临床的非共价 KRASG12D 抑制剂，其对 KRASG12D 的解离常数（Kd）达 3.5μmol/L，且在临床前模型中展现出对胰腺癌、非小细胞肺癌的显著抑制活性。这一突破证明，通过非共价相互作用的精准优化，即使缺乏可共价结合的氨基酸残基，也能实现对 RAS 突变体的有效抑制，为开发 “泛 KRAS 抑制剂” 提供了关键思路。勃林格殷格翰团队则通过另一条路径推动非共价抑制剂的发展：他们采用 NMR 片段筛选技术，在 KRAS 蛋白的开关 I/II 界面发现了一个全新的非保守口袋，并筛选出可特异性结合该口袋的片段分子。以其中的片段 1 为起点，研究人员通过 “片段生长” 策略逐步优化结构，得到前驱体 1—— 该分子虽仅通过 H95、D69 两个区域与 KRAS 结合，活性较低，但具备 “不依赖 G12 位突变” 的广谱结合能力。基于前驱体 1，团队进一步开发出 G12C 抑制剂 BI-0474（通过添加丙烯酰胺共价弹头）和泛 KRAS 抑制剂 BI-2865、BI-2493：BI-2865 将哌嗪结构优化为吡咯烷，增强了与 H95 区域的疏水作用；BI-2493 则通过螺环结构替换季 chiral 中心，提升了分子的构象稳定性。这两款分子的 ORR 较前驱体 1 显著提升，且 BI-2865 的优化片段（如环戊胺）还被用于改进 G12C 抑制剂 BI-1823911 的活性，体现出 “跨突变体” 的结构复用价值。目前，基于这些分子的泛 KRAS 抑制剂 BI-3706674 已进入临床开发阶段，有望覆盖 KRASG12V、G12R 等此前难以靶向的突变类型。除小分子抑制剂外，分子胶与蛋白降解剂的出现为 RAS 靶向治疗提供了 “全新模态”，尤其在克服耐药性方面展现出独特优势。分子胶策略的代表是 Revolution Medicines 开发的 “三复合物抑制剂”，其核心机制是通过小分子化合物（分子胶）同时结合亲环蛋白 A（CypA）与激活态（GTP 结合）RAS 蛋白：分子胶首先与 CypA 结合并重塑其表面拓扑，利用 CypA 与 RAS 蛋白天然的静电互补性，引导二者形成 “CypA - 分子胶 - RAS” 三元复合物，最终阻断 RAS 与下游效应蛋白（如 RAF）的结合，从而抑制通路激活。与传统抑制剂仅靶向失活态 RAS 不同，这类分子胶可直接作用于致癌性更强的激活态 RAS，尤其适用于对 KRASG12C 共价抑制剂耐药的患者（耐药机制常涉及 RAS-GTP 积累）。目前，该技术路线的代表药物 RMC-6291 已进入 I 期临床试验，在既往接受过 KRASG12C 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，ORR 仍达 57%，在未接受过抑制剂治疗的结直肠癌患者中 ORR 为 44%，验证了其克服耐药的潜力。在此基础上，研发团队进一步优化结构得到 RMC-9805（针对 KRASG12D）和 RMC-6236（泛 RAS 抑制剂）：RMC-9805 通过氮丙啶共价弹头靶向 KRASG12D，在非小细胞肺癌中 ORR 达 61%；RMC-6236 则可同时抑制 KRAS、NRAS、HRAS 的突变体与野生型，在胰腺癌二线治疗中实现 36% 的 ORR 和 8.8 个月的 mPFS，为 “泛 RAS 靶向” 提供了临床证据。蛋白降解剂（如 PROTAC）则通过 “催化降解 RAS 蛋白” 的机制，解决了传统抑制剂 “需持续占据活性位点” 的局限性。2019 年，Gray 研究团队首次报道 KRASG12C 降解剂 XY-4-88，其通过连接子将 CRBN 配体（泊马度胺）与 KRASG12C 抑制剂偶联，可在 293T 细胞中降解过表达的 GFP-KRASG12C，但无法降解内源性蛋白。2020 年，Crews 团队改进设计，将 VHL 配体与阿达格拉西布偶联得到 LC-2—— 这款 PROTAC 分子的降解活性（DC50）达亚微摩尔级别，可有效降解多种 KRASG12C 突变细胞系中的内源性 KRAS 蛋白，且在动物模型中展现出比阿达格拉西布更持久的抗肿瘤效果。后续研究进一步优化降解剂的结构设计，如 YN14 通过将 VHL 配体锚定在索托拉西布的酚羟基位点，使 DC50 降至纳摩尔级别；ASP3082 则作为首个进入临床的 KRASG12D 降解剂，采用 “短刚性连接子” 设计，在 I 期临床试验中，对 KRASG12D 突变的胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌患者均展现出活性，在 300mg 剂量下 ORR 达 33.3%，疾病控制率（DCR）为 75%。值得关注的是，泛 KRAS 降解剂 ACBI3 通过将 BI-2865（泛 KRAS 结合单元）与 VHL 配体偶联，在 GP2d 细胞中实现 3.9nmol/L 的高效降解活性，且在异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，为覆盖 “无成药位点” 的 RAS 突变体提供了可能。不过，蛋白降解剂仍面临挑战：大分子量可能影响体内递送效率，且对正常组织中 RAS 的降解可能引发毒性，未来需通过靶向递送技术（如抗体偶联）进一步优化。随着 RAS 抑制剂的临床应用不断深入，单药治疗的耐药问题逐渐显现，联合治疗成为提升疗效、延长患者生存期的关键方向。目前的联合策略主要分为三类：垂直联合（靶向 RAS 上下游通路）、水平联合（靶向并行信号通路）及免疫联合（调控肿瘤免疫微环境），且均在临床研究中取得积极进展。垂直联合的核心是通过同时抑制 RAS 及其上下游分子，阻断通路的 “代偿性激活”—— 这是 RAS 抑制剂单药耐药的主要机制之一。例如，在结直肠癌中，KRASG12C 抑制剂单药治疗的 ORR 通常低于 20%，主要原因是 EGFR 的代偿性激活导致 MAPK 通路再激活；而索托拉西布与 EGFR 抑制剂帕尼单抗联合使用时，ORR 提升至 26.4%，mPFS 延长至 5.6 个月，该联合方案已在 2025 年获 FDA 批准用于转移性结直肠癌。类似地，SHP2 作为 RAS 上游的关键磷酸酶，其抑制剂（如 JAB-3312）与 KRASG12C 抑制剂（如 glecirasib）联合时，在非小细胞肺癌中的 ORR 达 64.7%，显著优于单药。此外，针对 RAS 下游的 MEK 抑制剂（如曲美替尼）与 KRAS 抑制剂的联合，也在临床前模型中展现出协同抑制肿瘤生长的效果，目前多项临床试验正在开展中。水平联合则通过靶向与 RAS/MAPK 通路并行的信号通路（如 mTOR、CDK4/6、VEGF），进一步抑制肿瘤细胞的增殖与存活。例如，mTOR 通路的激活会增强肿瘤细胞对 RAS 抑制剂的耐药性，而 KRAS 抑制剂与 mTOR 抑制剂（如依维莫司）的联合，在胰腺癌临床前模型中可显著延长小鼠生存期；CDK4/6 抑制剂（如帕博西尼）则通过抑制细胞周期 G1/S 转换，与 KRAS 抑制剂协同阻断肿瘤细胞增殖，相关联合方案已进入 I 期临床试验（如 NCT05178888）。此外，VEGF 抑制剂（如贝伐珠单抗）通过抑制肿瘤血管生成，可改善肿瘤微环境中的药物递送，与 KRAS 抑制剂联合使用时，在非小细胞肺癌中展现出更高的疾病控制率。免疫联合策略则利用 RAS 抑制剂对肿瘤免疫微环境的调控作用，与免疫检查点抑制剂产生协同效应。研究发现，KRAS 突变会通过激活 MAPK 通路上调 PD-L1 表达，并招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，导致肿瘤免疫逃逸；而 RAS 抑制剂可逆转这一过程 —— 例如，索托拉西布可减少 MDSCs 的浸润，增加 CD8+T 细胞的肿瘤浸润；阿达格拉西布与 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合使用时，在高 PD-L1 表达的非小细胞肺癌患者中 ORR 达 63%，12 个月无进展生存率为 60.8%，显著优于单药治疗。不过，部分联合方案（如索托拉西布 + 帕博利珠单抗）出现了严重不良反应，未来需通过剂量优化或生物标志物筛选（如 PD-L1 表达水平）提升安全性。尽管 RAS 靶向治疗已取得显著进展，仍有三大核心挑战亟待解决：一是 “突变覆盖范围有限”—— 目前获批的 RAS 抑制剂主要针对 KRASG12C，而 KRASG12D、G12V、Q61H 等更常见的突变类型（如 KRASG12D 占 KRAS 突变的 44%）仍缺乏有效药物；二是 “成药模态的局限性”—— 小分子抑制剂易受耐药突变影响，PROTAC 分子的递送效率与毒性问题尚未完全解决；三是 “临床应用的精准性”—— 缺乏有效的生物标志物指导患者分层，导致部分患者无法从治疗中获益。针对这些挑战，未来的研发方向将聚焦三个维度：首先，扩大靶点覆盖范围，开发 “泛 KRAS / 泛 RAS 抑制剂”—— 例如，基于 BI-3706674、RMC-6236 等分子的结构，进一步优化与 RAS 保守区域（如 H95、D69）的结合，实现对多种突变体的广谱抑制；其次，探索新型成药模态，如循环肽抑制剂 —— 日本中外制药开发的 LUNA18 是首个口服生物利用度达 30% 的泛 KRAS 环肽抑制剂，其通过环化结构提升稳定性，且可同时结合 RAS 的多个位点，在临床前模型中展现出对 KRASG12C、G12D、G12V 的抑制活性，为肽类药物用于胞内靶点治疗提供了范例；最后，推动 “精准联合治疗” 的开发，通过多组学分析（如基因组、转录组、蛋白质组）挖掘耐药机制，设计个体化的联合方案，例如，针对 “KRASG12C 抑制剂耐药伴 MET 扩增” 的患者，可采用 “KRAS 抑制剂 + MET 抑制剂” 的联合方案。从 2013 年开关 II 口袋的发现，到 2021 年索托拉西布的获批，再到如今分子胶、蛋白降解剂等新型模态的临床推进，RAS 靶向治疗的发展历程不仅打破了 “不可成药” 的魔咒，更彰显了基础研究与药物化学协同创新的力量。随着技术的不断突破，我们有理由相信，在未来 5-10 年内，RAS 抑制剂将实现从 “单一突变” 到 “泛 RAS 覆盖”、从 “单药治疗” 到 “精准联合” 的跨越，成为继免疫治疗、化疗之后，又一类改变癌症治疗格局的核心手段，为全球数百万 RAS 驱动型癌症患者带来长期生存的希望声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2025-11-12

·浣熊财事

百济神州三季报营收暴增 44% 扭亏为盈，机构持仓减持隐现，创新药企高增长下的风险与机遇

2025年11月12日，百济神州（688235.SH）发布2025年第三季度报告，公告称公司前三季度实现营收275.95亿元，同比增长44.2%;归属于上市公司股东的净利润11.39亿元，同比扭亏为盈;扣非净利润9.69亿元，同比扭亏为盈;基本每股收益0.81元。据公司说明，本次业绩增长主要系由于产品收入增长和费用管理推动了经营效率的提升。百济神州有限公司的主营业务是研究、开发、生产以及商业化创新型药物。公司的主要产品是百悦泽、百泽安、百汇泽、安加维、倍利妥、凯洛斯、萨温珂、凯泽百、普贝希（安维汀生物类似药）、百拓维（注射用戈舍瑞林微球）、泰菲乐（达拉非尼）、迈吉宁（曲美替尼）、维全特（帕唑帕尼）、飞尼妥（依维莫司）、赞可达（塞瑞替尼）。 2025 年一季报显示，公司营业总收入 80.48 亿元，同比增长 50.17%；实现归母净利润 - 9450.3 万元，同比减亏 95.05%；扣非归母净利润 - 1.96 亿元，同比减亏 90.42% 2025 年中报显示，公司主营收入 175.18 亿元，同比增长 46.03%；归母净利润 4.50 亿元，同比扭亏为盈；扣非净利润 2.61 亿元，同比扭亏为盈；资产负债率 40.15%；毛利率 86.77%；财务费用 1046.70 万元；投资收益 1.09 亿元，研发费用72.78亿元。商业模式以研发与商业化一体化为核心，呈现出高效且稳健的运营特征。全链条自主运营：业务覆盖新药研发、临床试验、药品生产及全球市场推广全流程，通过自建临床团队开展试验，在成本控制与运营效率上形成差异化优势；核心产品驱动营收：泽布替尼在海外市场表现亮眼，替雷利珠单抗国内销量领先，两款核心产品构成营收主要支柱，同时有多款新药处于持续研发推进阶段；合作赋能与盈利改善：与安进等国际企业开展合作，一方面获取资金支持，另一方面借助合作方渠道拓展产品市场；2025 年上半年实现盈利，财务状况呈现稳健发展态势。独特价值明星药物的引领作用与充足的新药储备。明星药物竞争力显著：泽布替尼用于血液瘤治疗，在疗效和副作用控制上表现优于部分同类进口药物，打破了相关领域的国外垄断格局。替雷利珠单抗聚焦实体瘤治疗，是国产 PD-1 药物中较早进入欧美主流市场的品种之一；新药储备布局广泛：除核心药物外，多款处于后期研发阶段的新药可与核心药物联合应用，还在解决癌症耐药问题上有所探索，覆盖多种常见癌症类型。护城河研发效率优势：拥有约 3700 人的全球临床团队，试验推进效率较高，例如某款药物从确定剂量到启动关键试验仅耗时 4 周，快于行业平均水平；专利与管线壁垒：核心药物具备全球专利保护，在研管线包含 48款药物，覆盖多数癌症领域，后续产品可实现接力，降低单一产品迭代风险；全球供应链韧性：国内外生产工厂均符合全球高标准，美国工厂的布局可规避部分关税影响，保障全球供应稳定性；同时海外市场的布局也降低了单一地区政策变动带来的风险。主力持仓百济神州 2025 三季报主力持仓数据显示，共有 185 家机构参与持仓，累计持有 3095.91 万股，市值 95.01 亿，持仓比例 26.91%，但较上期减持 3057.41 万股。这体现出机构对其仍有较高关注度和持仓规模，不过也存在阶段性减持动作，需结合公司管线进展、行业动态等进一步观察。若后续机构因对行业政策、公司新药研发进度不及预期等因素持续减持，可能对股价形成压制。截至11月12日收盘，百济神州股价为293.62元/股，涨5.62%，市值4523.7亿元。今日行情 12日，A股三大股指低开，盘中一度集体翻红。截至下午收盘，沪指跌0.07%，报4000.14点，深证成指跌0.36%，创业板指跌0.39%。两市成交额1.96万亿，全市超3500只个股下跌。板块题材上，保险、医药、油气开采及服务、燃气、脑机接口、金属铝板块涨幅居前；培育钻石、光伏、影视院线、能源金属、人形机器人概念股跌幅居前。医药据说是根据12月底到1月的流感高发预期，预期需求端上升。而光伏板块是关于收储预期，市场上有一则“利空消息”使股市预期“落空”。此等扰乱市场的行为使得有关公司，协会官方出来辟谣。光伏乘着反内卷的风，有国家站台。目前不看资金，看趋势。免责声明：文章表述的意见不构成任何投资建议，投资者据此操作，风险自担。

财报生物类似药

100 项与二甲基亚砜曲美替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10176	二甲基亚砜曲美替尼	L01XE25	DB08911

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
BRAF融合胶质瘤	日本	Novartis Pharma AG	2024-09-24
低级神经胶质瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
低级神经胶质瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
低级神经胶质瘤	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
低级神经胶质瘤	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2024-01-05
BRAF 基因突变的毛细胞白血病	日本	Novartis Pharma AG	2023-11-24
BRAF突变实体瘤	日本	Novartis Pharma AG	2023-11-24
BRAF V600E 突变阳性低级别胶质瘤	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-03-16
BRAF突变非小细胞肺癌	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
BRAF突变阳性黑色素瘤	日本	Novartis Pharma AG	2016-03-28
BRAF V600E 突变阳性实体瘤	韩国	Novartis Korea Ltd.	2015-10-01
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2014-06-30
BRAF V600 突变的低级别胶质瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
BRAF V600 突变阳性黑色素瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
BRAF V600E突变非小细胞肺癌	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
BRAF V600E 突变阳性甲状腺未分化癌	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14
高级别胶质瘤	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-02-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质瘤	临床3期	美国	Novartis AG	2022-06-10
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	印度	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	马来西亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15
分化型甲状腺癌	临床3期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-11-15

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04452877 (CTgov)	临床2期	BRAF V600E突变非小细胞肺癌 \| BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌	40	Dabrafenib+Trametinib	餘遞鏇獵觸襯餘鬱夢齋 = 夢築壓選蓋餘選憲襯窪齋願鑰艱襯範餘鏇積鬱 (憲醖範齋廠鬱餘襯壓蓋, 觸築齋醖顧衊鬱簾範築 ~ 壓壓鏇憲鏇膚窪窪鬱艱) 更多	-	2025-11-04
ESMO2025	N/A	非小细胞肺癌	12,820	Osimertinib	鹹鏇鹹範齋淵繭憲簾網(齋夢簾願繭廠窪顧鹹繭) = 範簾築醖糧蓋願鬱艱獵鹽鏇顧遞蓋範糧淵蓋鹽 (築顧獵醖觸憲窪構觸願, 0.7 ~ 1.4) 更多	积极	2025-10-17
				Alectinib	鹹鏇鹹範齋淵繭憲簾網(齋夢簾願繭廠窪顧鹹繭) = 繭襯鏇獵壓蓋積淵壓選鹽鏇顧遞蓋範糧淵蓋鹽 (築顧獵醖觸憲窪構觸願, 0.2 ~ 0.6) 更多
NCT04940052 (ESMO2025)	临床3期	难治性甲状腺癌 BRAF V600E	153	Dabrafenib plus trametinib (D+T)	襯構願糧簾鹽積鹽築鹽(壓鏇廠廠鹽蓋壓壓鬱獵) = 艱憲築鏇鹹衊簾觸積繭蓋齋鏇窪築齋觸窪衊夢 (蓋鏇遞壓齋顧壓觸窪糧 ) 更多	积极	2025-10-17
				Placebo	襯構願糧簾鹽積鹽築鹽(壓鏇廠廠鹽蓋壓壓鬱獵) = 壓獵製憲餘鑰範壓蓋淵蓋齋鏇窪築齋觸窪衊夢 (蓋鏇遞壓齋顧壓觸窪糧 ) 更多
ESMO2025	N/A	BRAF V600E	27	Dabrafenib plus trametinib	觸夢觸顧餘鹹襯鏇壓觸(繭構遞齋鏇衊鹹鏇願壓) = 築壓廠淵襯淵網範積襯鑰積壓廠製鏇憲製選齋 (膚醖鏇膚衊鏇願願壓鹹 ) 更多	积极	2025-10-17
ESMO2025	N/A	转移性黑色素瘤 BRAF mutations	751	Dabrafenib/trametinib	夢窪壓顧襯糧膚願顧廠(艱餘構積鹽憲築糧窪窪) = 鹹選醖選顧遞膚鏇糧網衊鑰鬱鏇膚鹽製齋選窪 (憲鹹窪齋範遞衊築醖鬱 ) 更多	不佳	2025-10-17
				Encorafenib/binimetinib	夢窪壓顧襯糧膚願顧廠(艱餘構積鹽憲築糧窪窪) = 選選淵淵廠鹽觸築鹽憲衊鑰鬱鏇膚鹽製齋選窪 (憲鹹窪齋範遞衊築醖鬱 ) 更多
NCT04116541 (MEGAMOST, ESMO2025)	临床2期	转移性实体瘤 KRAS \| NRAS \| HRAS ... 更多	50	Trametinib 2mg/d	網獵構鬱製願鬱鹽鏇艱(願壓廠鑰積壓夢餘鹽衊) = 顧鏇選醖築淵網鹽襯範鹹鏇網衊餘糧選遞遞艱 (獵衊觸壓醖鹽鑰鬱餘鬱 ) 更多	不佳	2025-10-17
				Trametinib 2mg/d (PFS ≥6 months)	淵鬱窪範餘襯積糧廠壓(夢淵鹹衊鹹選鏇鬱簾觸) = 壓艱夢壓觸膚淵壓鏇壓鏇齋顧獵顧齋鏇淵築齋 (簾廠廠淵齋蓋糧鏇鹽積 ) 更多
WCLC2025	N/A	BRAF V600E突变非小细胞肺癌一线 BRAF V600E	40	Dabrafenib plus trametinib (D+T)	鹹選窪餘獵糧繭築遞鹹(構繭淵齋淵醖鏇簾願窪) = 鹽網膚繭築顧獵餘壓鹹醖繭艱網襯襯膚淵夢鑰 (繭構觸餘鏇構鑰鏇齋壓, 8.6 ~ NR) 更多	积极	2025-09-09
NCT06456138 (ATTRAS001, WCLC2025)	临床1期	晚期非小细胞肺癌三线 \| 二线 KRAS mutation	12	trametinib+Anlotinib+Tislelizumab	膚醖製願齋艱選製築壓(遞糧餘鏇鑰繭鏇積網繭) = 築窪齋鏇顧觸膚遞遞艱築廠淵鏇鏇鹽衊糧憲壓 (積獵鏇襯糧築鏇鬱網鹽 ) 更多	积极	2025-09-08
ASCO2025	N/A	黑色素瘤辅助 resected stage III-IV	70	Adjuvant anti-PD1 therapy	顧餘艱醖網繭蓋範範鏇(願夢鬱遞廠夢築願夢鹽) = 製廠壓糧鹽鑰構鏇窪襯簾壓糧製構壓簾顧壓淵 (醖蓋糧簾製衊淵齋選獵 )	-	2025-05-30
				Dabrafenib-trametinib therapy	顧餘艱醖網繭蓋範範鏇(願夢鬱遞廠夢築願夢鹽) = 衊願壓繭選夢鏇觸廠顧簾壓糧製構壓簾顧壓淵 (醖蓋糧簾製衊淵齋選獵 )
ASCO2025	N/A	黑色素瘤	-	Nivolumab & Ipilimumab Combination Therapy	觸鹹遞鏇鏇製繭鏇鬱壓(觸範窪鬱繭糧蓋艱繭壓): RR = 1.0 (95% CI, 0.41 ~ 2.4), P-Value = 1.0 更多	积极	2025-05-30
				Dabrafenib & Trametinib