Warfarin Sodium

一、什么是凝血酶原时间凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）是反映外源性凝血因子的一种筛选实验，它通过在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织凝血活酶和钙离子，凝血酶原转化为凝血酶并导致血浆凝固所需的时间，从而反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性指标。凝血酶原时间测定不仅能检查机体外源性凝血系统功能有无障碍，而且还可以反应肝脏疾病，同时也是临床抗凝治疗的重要监测指标。凝血酶原时间正常值为12-14秒(PT时间有争议，有不同的定值规定，大约在11—16秒之间)。PT超过正常对照3秒以上者有临床意义。应用正常血浆的凝血酶原时间/活动度曲线，对比患者血浆的PT，可以求出活动度。活动度的正常值为80%- 100%。那么，它到底是起什么作用，你们都知道吗?小编带大家一起了解一下!二、凝血酶原时间偏低偏高的原因凝血酶原时间是一个有争议的区间范围，虽然说这种时间存在争议，但是如果检查的时候发现凝血酶原时间严重偏低，则也可能说明某些身体方面的疾病或者是问题。其实凝血酶原时间在很大程度上还反映的血浆凝固需要的时间。通过凝血酶原时间可以对慢性病毒性肝炎严重程度进行评估，还可以对肝硬化代偿期以及重型肝炎进行病情程度评估。如果肝硬化病人处于代偿期，但是凝血酶原时间过度偏低，则有可能发生食道静脉曲张的概率非常大，并且还有可能出现预见性的高危出血情况。凝血酶原时间检查最为常见的情况是进行抗凝治疗的过程当中，这个时候应当密切观察凝血酶原时间。如果凝血酶原时间偏低，则原因非常多，比如可能是乙肝或者是肝硬化导致，还有可能是脂肪肝引起。某些血栓性疾病也是有可能使得凝血酶原时间偏低的。如果凝血酶原时间偏高，则很有可能是生气凝血因子大量缺水，比如有的人肝功能异常，这样就会使得凝血因子生成减少，从而导致凝血酶原时间偏高。凝血酶原时间不管偏高还是偏低都预示着身体出现了某些方面的病变，这个时候应当进一步检查治疗。三、凝血酶原时间的测定临床意义①PT延长见于遗传性外源凝血系统的因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原减低，但均很少见。②肝脏疾病：由于外源性凝血因子主要在肝脏合成，因而肝脏疾病时，PT延长。③维生素K缺乏症：胆石症、胆道肿瘤、慢性肠炎、偏食、2～7月龄的新生儿以及长期服用广谱抗生素的患者等，由于VitK吸收或合成障碍，导致肝脏合成异常的凝血酶原、FⅧ、FⅨ、FⅩ等分子，PT延长。④血循环中抗凝物质增加，如肝素或FDP增多等。DIC和原发性纤溶时，由于FDP生成增加，FDP有较强的抗凝能力，故使PT延长。⑤用于香豆素类等口服抗凝剂的监控，一般认为以维持PT值在参考值的2倍左右(1.3～2.5倍)即25～30s，或PTR为1.3～1.5(最大不超过2)，INR为2.0～3.0为宜。⑥PT缩短见于口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病等。四、凝血酶原时间测定参考值及报告方式①直接报告患者及正常对照的PT秒数。②报告凝血酶原时间比值(PTR)PTR=受检者PT(秒)/正常对照PT(秒，宜用多份正常人血浆PT的几何均数，或其混合血浆的PT)，参考值为1士0.15.③报告国际标准化比值(INR)：需先求得所用组织活酶的国际敏感度指数(ISI)，它是所用组织凝血活酶与ISI已知的国际参比品或经其标定过的参比品之间敏感度相比较的一个参数。测定方法是用多份凝血因子水平不同的血浆(包括正常人和口服抗凝剂患者的血浆)，用参比品测得它们的PT的对数(logPT)，再用待标定的组织凝血活酶测得它们的logPT，以前者为纵坐标，后者为横坐标作图，经回归求得直线斜率。则待标定的组织凝血活酶的 ISI=已知ISI×斜率。ISI值越低，试剂对有关凝血因子降低的敏感度越高。五、凝血酶原时间异常意义1. 延长：先天性因子ⅡⅤ Ⅶ Ⅹ缺乏症和低(无)纤维蛋白原血症;获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素K缺乏、肝脏疾病;血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂肝素和FDP以及抗因子Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅹ的抗体。2. 缩短：先天性因子Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。3. 口服抗凝剂的监测：凝血酶原时间是监测口服抗凝剂的常用指标，在ISI介于2.2-2.6时,凝血酶原时间比值在1.5-2.0 INR在3.0-4.5用药为合理和安全.世界卫生组织(WHO)规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围：非髋部外科手术前1.5-2.5;髋部外科手术前2.0-3.0;深静脉血栓形成2.0-3.0;治疗肺梗塞2.0-4.0;预防动脉血栓形成3.0-4.0;人工瓣膜手术3.0-4.0。六、PT检测注意事项（一）患者应空腹采血，避免剧烈运动和情绪紧张，避免特定药物如（阿司匹林、华法林、肝素等）。（二）抗凝剂：选择用3.8%的枸橼酸钠,能有效阻止Ⅴ和Ⅷ降解、抗凝剂与血液的比例为1:9。（三）采血：采血过程严格遵循无菌操作，避免抽血时间过长影响结果。采血完成后立即轻轻颠倒混匀采血管5-10次，避免剧烈摇晃，在1小时内完成检测。（四）规范离心：每分钟3000转离心15分钟。（五）运输与保存：标本长期放置、剧烈震荡、环境温度变化等，都可能导致PT结果异常。如不及时检测应将标本放入冰箱2-8℃保存，建议采集后4小时内完成检测以确保结果的准确性。（六）检测前处理：对于重度脂血、溶血和黄疸标本，溶血标本应重新采集血液,重度脂血或黄疸标本在报告上注明标本状况。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

纵观2024年重磅炸弹销售额排行榜，投资者们熟悉的重磅炸弹有哪些？K药为代表的PD-(L)1单抗，司美为代表的GLP-1类多肽，以及Dupxient为代表的自免重磅单品，那除了这三者之外，其它重磅炸弹与它代表的市场，难道就不值得关注吗？（图片来源：医药笔记）如图所示，销售额top3就是上文提到的三大类，而排名第四的Eliquis以及抗凝药物市场关注度相对而言则非常之少。但与极少的关注度相对的，是这个药物极大的市场容量，仅FXa一个靶点，Eliquis（阿哌沙班）和利伐沙班两个单品的销售额之和就超过了170亿美元。市场不小，足以装下一个乾坤。而更加值得关注的，是迭代。目前，市场上尚未有FXa的下一代药物——FXI(a)靶点药物上市在即，恒瑞更是走在前列。它的预期含金量又该如何估量，这个答案将搅动起百亿市场的风云。01抗凝血药物机制凝血过程的主流学说是凝血瀑布学说，中间涉及到诸多的级联反应，如图所示，从上游的少量的酶开始，一级一级地往下激活，越往下游，激活的酶量级就越大，最后形成凝血反应。这些带着罗马数字的酶或许看起来让人头大，那我们可以换种角度进行叙事：每一代的抗凝血药物是怎么被开发出来的。（图片来源：公众号文章——凝血过程 瀑布学说）首先第一代的抗凝血药物毫无疑问是肝素。肝素结合的是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），具体而言，AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子(FIIa、FXa、FIXa和FXIIa等)失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000～2000倍。此外，肝素和AT结合后完成反应之后，将脱落然后结合到另一个AT之上。简单来说，肝素不会直接影响凝血酶，而是和抗凝血酶进行反应，让抗凝血酶灭活凝血因子的速度大大加快。基于该种机制，肝素成为了第一代抗凝血药物，也是如今生理课动物实验教材的抗凝血标准药物。1937年开始，肝素被用于临床上静脉栓塞等广大适应症，不过肝素的半衰期较短，生物利用度也不高，人们后来在肝素的基础上进行改良，开发出了低分子肝素，不仅延长了半衰期，而且支持皮下注射给药。再之后的抗凝药物是华法林，它的主要优势是可以口服给药。华法林的主要机制是抑制维生素K环氧化物还原酶（VKORC1）来发挥作用，该底层逻辑是凝血因子在钙离子和维生素K存在时才具有生物活性，能够结合磷脂表面，加速血液凝固，如果维生素K不在，那么凝血因子的活性将会大幅度下降，从而达到抗凝效果。以上这些药物，都是通过间接作用于与凝血因子相关的酶类达到凝血效果的。而之后的凝血药物，则更具有针对性，针对的是单个凝血因子。如图所示，由针对Fxa的沙班类药物，由针对FIIa因子类的达比加群。这里需要注意，在级联反应之中，FX是处于级联反应的中心位置。它们针对性强意味着副作用更少，对人体其它功能的影响要小得多。02沙班类药物适应症和市场具体而言，沙班类药物可以治疗哪些适应症？换句话说，抗凝，究竟是在治疗哪些疾病？我们以阿哌沙班为例，来叙述该类药物的适应症与局限性。阿哌沙班的主要适应症为预防非瓣膜心房颤动患者发生中风和栓塞。根据综述《心房颤动患者发生血栓栓塞危险因素的研究进展》，房颤在一般人群中的发病率为1%~2%，全球有3000万-1亿房颤患者，房颤会增加脑卒中及体循环栓塞（下肢、肠系膜及内脏、上肢动脉栓塞等）的风险，其年发生率分别为1.92%和0.24%。房颤患者的脑卒中年发病率是非房颤患者的3-5倍。而另一个适应症为成人膝关节髋关节置换手术的静脉血栓栓塞(VTE)的治疗和预防，不过静脉栓塞的前置条件是膝关节髋关节置换手术，那么人群基数就受到了很大的限制。总体来说，该药的用药人群还是以房颤患者为主。在这个基础之上，我么可以把沙班类药物理解为一种预防性的药物，预防类药物的特点是人群基数大（未直接得急性病），且患者的用药时间长。二者合并，做出重磅炸弹来就非常简单了。这里我们以阿哌沙班药物为例，它于2011年在欧盟上市，2012年在美国上市，2017年之前的销售曲线如下图所示，2015年销售额超过18亿美元，正式成为重磅炸弹，2016年销售额达到了33.43亿美元，2018年销售额98亿美元，算是大约到了百亿大关了。2023年其销售额达到188.72亿美元，达到了销售峰值，远高于此前汤森路透数据预测的70-80亿美元峰值预期。从2018年到2024年，阿哌沙班的销售额达到百亿大关已经有了7年时间。光是这七年，其创造的销售额就超过了1000亿美元。（图片来源：药渡公众号）该药带来的营收总额之高，侧面证明了该市场之大。但是阿哌沙班也有面临的问题。第一个问题是它的副作用，虽然它针对性强，相对前代的华法林等药物已经很好，但仍然有出血的风险，如果与阿司匹林类型的抗凝药物同时服用时需非常谨慎。为此，FDA专门批准了一款阿哌沙班的解毒剂——Andexanet alfa，用于治疗无法控制的出血且危及生命的患者。从这个角度来说，下一代抗凝血药物最为期待的一点自然是没有该副作用，或者至少出血副作用发生率大幅度减弱。第二个问题是阿哌沙班的专利即将到期，大约在2026-2028年。专利到期，意味着会有诸多仿制药来冲击市场，从这个角度来说，下一代抗凝血药物要做出与阿哌沙班相比显著的差异化优势，才能不被其仿制药“卷死”。03下一代药物下一代药物的主要靶点为FXI，如上图的机制所示，该靶点位于上游的位置，且只位于内源性凝血途径的位置之中，也就是说，它一般来说只会在内源性血栓形成的过程之中起关键作用，而在外源性凝血途径之中只起辅助作用，从这个角度来说，该药产生出血的概率将大大降低，因为它基本不会影响外源性凝血的路径。它的药物种类也比上一代药物多元化，小分子，单抗和小核酸药物都有。（图片来源：公众号Healthcare Weekly）目前临床数据较为完整，参考价值较高的管线是abelacimab（姑且称之为阿贝西单抗）。首先比较有意思的是它的管线孵化：诺华和黑石一个出药，一个出钱，成立一家初创biotech——Anthos Therapeutics，等该药研究差不多成功了，诺华再以31亿美元收购该biotech。这么做的意义在于诺华不想承担该药的研发风险，于是通过newco组局的方式把管线交给独立的初创公司去孵化，风险由初创公司去承担，而之后做好了再收购，出资方退出过程中也获取了不菲的利润。该药2023年9月临床II期试验因为数据优异被提前终止，目前处于临床III期的阶段。具体临床数据方面可以进行拆解一二。患者基线上，患者年龄中位数为74岁，44%为女性。CHA2DS2-VASc（一种用于房颤时，判断患者中风风险高低的表）评分中位数为5。基线时，92%的患者先前已接受至少60天的抗凝治疗，其中66%的患者服用过DOAC。患者分为三组治疗：abelacimab 150mg组，abelacimab 90mg组与利伐沙班组。也就是说此次对照试验需要直面上一代药物。单抗注射方式为皮下注射。疗效上，首先该单抗可以显著降低血液中游离的FXI因子水平是毋庸置疑的：3个月时，90毫克组游离因子XI水平中位下降幅度为97%，150毫克组游离因子XI水平中位下降幅度为99%。（图片来源：Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation）患者发生大出血或者有临床意义的非大出血事件视为到达临床终点，这也是万众瞩目的出血方面的安全性问题。而在完整数据集的分析中，113名患者发生了主要终点事件：150 mg abelacimab组26名患者，90 mg abelacimab 21 名患者，而利伐沙班组 66 名患者。 150 mg abelacimab组的发生率为每100人年3.22 次事件，90 mg abelacimab组的发生率为每100人年2.64次事件，而利伐沙班组的发生率为每100人年8.38次事件。从中我们可以看出，该药显著降低了患者发生中风的风险。对比图表乳腺图所示，HR与对照组相比分别达到了0.31和0.38。（图片来源：Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation）可以看到，该药真正实现了它在降低出血风险方面的使命。目前就看最后临床III期的临门一脚了。国内方面，值得注意的是，目前恒瑞在这一领域进展非常之快，SHR-2004为同样为FXI单抗，目前已经开展了临床III期试验，在国内属于first in class的地位。根据临床II期数据（2025年ESGO的口头报告），它的适应症是卵巢癌手术患者中预防静脉血栓栓塞症（VTE），VTE是恶性肿瘤的常见并发症，也是恶性肿瘤患者死亡的第二大原因，其中卵巢癌患者的VTE发病率高达10%-30%，是卵巢癌一个不错的共生市场。疗效方面，SHR-2004组87例受试者中有11例（12.6%）发生VTE，阳性对照组94例受试者中有19例（20.2%）发生VTE，VTE发生率的组间率差为-8.4%。并且SHR-2004组无受试者发生重大VTE（包括非致死性PE和近端DVT）或VTE相关死亡，而阳性对照组中有4例（4.3%）受试者发生重大VTE或VTE相关死亡，组间率差为-4.4%。实现了非常不错的差异化疗效。（图片来源：恒瑞医药公众号）结语：该市场之大已经在文中有了非常多的论述，诺华的该单抗如果成功，也许将会成为下一个抗凝领域百亿级别的大药，该领域的潜在价值，无论如何也需要被重视起来了。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。