Pembrolizumab/Hyaluronidase

导 语 药明生物全球制剂产品业务部负责人、高级副总裁郭哲明博士（Jeremy Guo）表示，攻克当前生物药研发中的常见难题，如开发适用于高浓度皮下注射的给药器械，不仅能加速创新产品上市，更能有效降低研发风险，提升产品的商业化成功率。 以下为文章编译内容，点击【阅读原文】查看完整英文报道。 在本世纪，医疗领域迎来深刻变革，生物药为一系列曾经无法医治的疾病带来了创新疗法。然而，生物药通常为西林瓶制剂，其给药操作必须由专业医护人员完成。 2003年，HUMIRA®（阿达木单抗）推出单剂量预充针（PFS），改变了生物药的给药方式。此后，行业发展推动多种给药器械研发，患者得以通过皮下注射更便捷地用药¹。例如，基因泰克（罗氏集团成员）开发的Tecentriq Hybreza®于2024年9月获得FDA批准，成为首个皮下注射抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，将原需30至60分钟的静脉输注缩短至约7分钟，同时减轻注射不适。2025年9月，默沙东的皮下注射癌症疗法Keytruda Qlex®也获FDA批准上市。 从静脉输注向皮下注射的转型带来了诸多益处，包括支持居家给药、提高患者用药依从性、缓解医院诊疗压力以及降低医疗成本。但由于皮下注射对给药剂量有要求，通常需要开发高浓度生物制剂（通常浓度＞100mg/mL）。 在患者用药偏好和价格压力的双重驱动下，皮下注射生物药的市场需求持续增长，药企在给药环节也面临着严峻挑战，其开发过程主要存在三大瓶颈：药物粘度过高与聚集问题、药物制剂与给药器械的复杂整合难题，以及对临床使用合规性的严格监管要求。本文探讨了应对这些挑战的最佳实践方案，并结合近期药明生物技术平台的案例研究，展示全方位的生物药制剂（DP）开发生产能力，以及如何借力CRDMO加速高浓度生物药的上市、降低风险并最大化商业成功率。 破解挑战：降低粘度与聚集 高浓度生物制剂开发的一个核心挑战在于，随着抗体浓度的增加，体系粘度会呈指数上升2。当粘度超过20 cP时，不仅会显著增加生产和无菌灌装过程的难度，还会提高注射所需的推力，不利于临床给药和患者依从性。此外，在高浓度条件下，蛋白更易聚集，可能进一步降低药品稳定性并增加潜在免疫原性风险。 因此，解决粘度过高和分子聚集问题，对保证药物疗效和用药安全，及提升患者给药体验至关重要。有效控制药物粘度不仅有助于适配更细规格的注射针头、实现更简便和可接受的给药方式，也为药物的稳定和规模化生产奠定基础。目前缓解高浓度制剂粘度升高和分子聚集问题的最常用策略是添加降粘辅料。但是，具备降粘作用的辅料可能影响蛋白质结构稳定性。 药明生物WuXiHigh™ 2.0技术平台依托专有的辅料配方组合，系统性攻克了高浓度生物制剂开发的这些关键技术瓶颈。超过100个项目的内部实践数据，证明WuXiHigh™ 2.0 平台不仅能够开发高达240 mg/mL高粘度制剂处方，而且有效缩短研发周期、节省物料，并提升药物递送性能，从而为高浓度制剂的高效、稳定及可规模化开发提供有力支撑（图 1）。 值得一提的是，WuXiHigh™ 2.0平台拥有24种独有的降粘辅料组合 (均已收录于FDA非活性成分数据库)，相较于传统降粘辅料如精氨酸盐酸盐，这些辅料组合在显著降低制剂粘度的同时（最高可实现约90%的粘度降低），还能有效抑制蛋白聚集、维持蛋白结构稳定性（图1）。 图 1. WuXiHigh™ 2.0 技术平台利用辅料组合，在降低粘度的同时，增强蛋白质结构稳定性与抗氧化性 同时，WuXiHigh™ 2.0平台拥有高通量筛选分析技术，可对蛋白体系的粘度及聚集风险进行预测3，在蛋白样品量受限的早期开发阶段，不仅显著提升了研发效率，将整体周期最高缩短50%以上，加速制剂开发进程，还降低物料消耗（图 2）。 图 2.基于高通量（HTP）技术，WuXiHigh™ 2.0 平台能够在一半时间内筛选出两倍数量的蛋白质，同时所需蛋白用量更少 WuXiHigh™ 2.0平台配套开发了专门针对高浓度、高粘度制剂的GMP灌装生产解决方案，以系统应对其在实际生产中的独特挑战。该方案聚焦GMP生产的真实执行场景与操作可行性，围绕灌装过程中的关键风险点开展全面评估，具体包括： • 剪切应力条件下的蛋白聚集风险评估 •灌装过程中的启停行为及保持时间窗口分析 •针头堵塞风险与流动连续性分析 •灌装精度与准度的系统评估 •关键灌装工艺参数的稳健性测试 •在GMP生产车间实际温湿度条件下，对药物流体学特性的表征 此灌装方案与WuXiHigh™ 2.0平台协同，可识别高粘度制剂在灌装生产中的潜在风险，明确可靠的工艺操作窗口，从而降低工艺放大过程中的不确定性。确保高浓度生物制剂能够顺利、可靠且平稳地从开发阶段过渡至规模化生产。 制剂新策略：透明质酸酶共制剂 透明质酸酶是一种高剂量给药新策略，通过催化透明质酸水解从而实现大体积皮下给药。 其中，重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）凭借优异的疗效和安全性，成为共制剂研发中最具潜力的候选酶。当该共制剂进行皮下注射时，透明质酸酶会催化细胞外基质中透明质酸的降解，从而降低皮下组织中透明质酸障碍，提高组织渗透性（图 3）。透明质酸酶的作用是局部且可恢复的，透明质酸的体内再生速度快，因此在注射后1-2天内皮下组织即可恢复正常状态4。 图 3. (A)透明质酸（HA）的化学结构及rHuPH20对其的降解机制；(B)透明质酸酶共制剂的皮下注射示意图。透明质酸酶可催化降解细胞外基质中的透明质酸，从而实现大体积皮下注射，提高共给药治疗性蛋白的扩散和吸收 药明生物的透明质酸酶共制剂一体化服务，涵盖可行性研究、制剂开发和生产、分析检测、临床供应服务以及法规支持。 药械组合产品： 以患者为中心的一体化研发策略 皮下注射为患者带来了更加便捷的用药体验，但对于给药器械生产企业而言，其研发与生产过程却充满挑战。药物与给药器械的整合高度复杂，从设计和定制规格，到开发与测试，再到灌装与组装，每一个环节都存在诸多技术难点5。为突破这一瓶颈，药明生物提供将制剂研发、给药器械工程设计与药械组合产品研发深度融合的一体化解决方案，重点关注制剂与器械的匹配性，确保最终药物-器械组合产品的性能最优，从而最大限度降低研发风险，保证项目高质量交付。 高粘度生物制剂在给药过程中更容易出现与针头相关的问题，如器械启动失败、针头堵塞等。药明生物的药械组合产品开发（Drug-Device Combination Product Development，DDCD）平台，能提供端到端的全流程支持，前瞻性识别并规避此类风险，从而保障药械组合产品的全生命周期管理。 该一体化药械组合研发平台可覆盖产品从早期开发到商业化的全生命周期的需求，在早期临床阶段，预充针和安全预充针可满足小批量、快速验证的需求；在商业化阶段，自动注射器、卡式笔注射器、新一代穿戴式给药装置设计等，可适配大规模生产和患者长期使用的需求。 本平台在给药器械设计开发中坚持以患者为中心，优先实现患者自我给药能力，目标包括最小化注射体积、保证药物制剂与器械的相容性，并通过系统化的人因工程研究、可靠的剂量反馈机制及减少注射相关不适的工程措施，提升最终使用者的依从性与操作信心。 药明生物依托一体化的药械组合产品研发与生产能力，已建立覆盖设计-开发-生产的端到端质量管理体系。该体系符合21 CFR Part 4法规要求并获ISO 13485认证，保障我们为全球客户提供高质量、合规一体化的药械组合产品开发与生产服务，助力合作伙伴加速产品上市。 一站式临床供应服务（CSS）： 保障全球临床高效推进 在全球药物研发日益复杂的背景下，临床试验的高效管理与供应链的无缝衔接，已成为产品成功上市的关键。制药客户常常面临诸多挑战，包括供应链碎片化、全球布局障碍、严苛的冷链要求、时间和成本压力，以及本土生物科技公司国际化发展的迫切需求。 药明生物提供一站式临床供应服务，覆盖从I期到III期临床试验的全流程支持。该服务符合国际GMP标准，整合了原液和制剂的生产，确保临床各阶段之间的无缝衔接。同时，该平台还覆盖了临床阶段的标签设计、包装，以及通过区域仓库向全球临床中心配送。这使公司能够成为客户从药物研发到临床供应的单一责任合作伙伴。这种端到端的服务显著降低了质量和合规风险，同时保证了高效、持续、稳定的供应。 截至目前，药明生物的临床供应服务已支持近100批临床产品，服务客户遍布亚洲、大洋洲、欧洲和北美洲，与公司的药物制剂研发生产能力形成互补，构建起完整的生物药制剂服务生态体系。 结语 通过整合WuXiHigh™ 2.0技术平台、透明质酸酶共制剂技术、一体化药械组合解决方案、一站式临床供应服务以及全球端到端的研发生产能力，药明生物正助力合作伙伴加速生物制剂从早期临床开发到商业化的进程。正是这种全生命周期的支持，高质量、患者友好且易于规模化生产的皮下注射制剂得以更快惠及患者。 药明生物在中国、美国及新加坡布局的制剂生产网络符合FDA、EMA、NMPA等监管要求，可通过一体化解决方案支持本土化供应。 随着技术不断突破，皮下给药器械研发中的难题正在被攻克，高浓度生物制剂的潜力将被充分释放。药明生物期待与全球生物制药伙伴携手，加速临床转化进程，让创新疗法惠及全球更多患者。 参考文献 1.Guo J et al. A review of recent FDA-approved biologic-device combination products. J Pharmaceut Sci 2024;113:866-879. 2.Mijangos LRR et al. Developing high-concentration monoclonal antibody formulations for subcutaneous administration to improve patient treatment. Biophys Rev 2025. 3.Zhai Y et alJ. Low-field NMR works as a rapid, automatic, non-invasive and wide-scale coverage technique for aggregates indication in biomacromolecule development. J Pharm Sci 2024;113:3034-3044.  4.Guo J, Weng J, Zhou F, Gu X. An industry perspective on hyaluronidase co-formulated biopharmaceuticals. J Control Release. 2025;381:113573. doi:10.1016/j.jconrel.2025.02.069 5.Guo G. Addressing the pain points of making drug-device combination products. Contract Pharma 2025;1:28–31. 如您对药明生物制剂产品业务感兴趣， 欢迎扫描二维码咨询 关于药明生物 药明生物（股票代码：2269.HK）是一家全球领先的合同研究、开发和生产(CRDMO)公司。公司通过开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，提供全方位的端到端服务，帮助合作伙伴发现、开发及生产生物药，实现从概念到商业化生产的全过程，加速全球生物药研发进程，降低研发成本，造福全球病患*。 依托连结中国、美国、爱尔兰、德国和新加坡的全球网络，药明生物汇聚逾13000名员工，包括在生物药研发及生产、技术创新和卓越运营等领域的行业专家与科学家。公司凭借领先的技术平台和精深的专业能力，为客户提供高效、成本优势、规模化的生物药解决方案，精准满足不同阶段的客户需求。此外，公司还将数字化能力与基础设施系统性嵌入生物药研发、实验室运营与生产制造的全价值链，把数据、计算与预测能力转化为更透明的客户合作体验、更快的研发进程、更智能的运营管理与更高效的生产交付。截至2025年12月底，药明生物帮助客户研发和生产的综合项目高达945个，其中包括74个临床III期项目，25个商业化生产项目，复杂分子项目合计占比超过公司总项目数50%。 药明生物以可持续发展为长期业务增长的基石。公司持续推动绿色创新技术，为全球合作伙伴提供先进的端到端绿色CRDMO解决方案，同时在ESG方面不断取得卓越成就。秉承创造共享价值的理念，公司携手利益相关方构建可持续发展生态，通过负责任运营模式推动社会价值与生态效益双提升，实现全价值链的协同赋能。 更多信息，请访问：www.wuxibiologics.com *荣膺“2026年度生物药CDMO领军企业奖”（大型CDMO公司类别） *荣膺“2026最佳合同开发和生产企业奖”（ABEA） 业务垂询         info@wuxibiologics.com 媒体关系   PR@wuxibiologics.com 注：本信息不构成药明生物的信息披露或投资建议 请点击右下角【爱心】， 并将公众号设为【星标】， 第一时间接收药明生物最新动态