Pembrolizumab/Hyaluronidase

【制药网 行业动态】KRAS基因作为人类常见的突变致癌基因，约占全部肿瘤患者的23%，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等高发癌种中突变频率尤为突出。近期，随着多款靶向药物临床进展的推进与重磅合作的落地，KRAS赛道迎来热情高涨的发展热潮。 　　其中，专注于开发针对 RAS 基因突变驱动的癌症(RAS 成瘾性癌症)的新型靶向疗法的Revolution凭借泛KRAS抑制剂RMC-6236的亮眼临床数据、研发进度，以及在KRAS其他细分领域的纵深布局，市值一路走高，并跻身千亿市值梯队。数据显示，截至2025年12月19日，Revolution市值达到146.85亿美元，折合人民币约1100亿元。 　　Revolution跻身千亿市值梯队，这也预示着KRAS的巨大商业潜力。据悉，在这一潜力赛道，阿斯利康也再次出手，以20亿美元牵手加科思加码布局。2025年12月21日，加科思药业集团宣布与阿斯利康就其自主研发的泛KRAS抑制剂JAB-23E73达成全球独家许可协议。 　　资料显示，JAB-23E73是加科思基于其诱导变构药物发现平台开发的一款创新型泛KRAS抑制剂。该分子的核心优势在于其"泛抑制"特性——能够同时靶向多种KRAS突变亚型，包括活化和失活状态，展现出广泛的治疗谱。根据加科思公布的研发路径，该产品未来将逐步拓展适应症至胰腺癌(PDAC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)等KRAS突变相关实体瘤，这些领域均存在巨大的未满足医疗需求。 　　技术层面，JAB-23E73对KRAS具有高度选择性，有效避免对HRAS和NRAS的交叉抑制，从而显著降低脱靶毒性风险。其口服生物利用度良好，患者依从性较注射剂型大幅提升，为长期治疗奠定基础。据悉，目前，JAB-23E73针对携带KRAS基因变异的晚期实体瘤患者的I期临床试验已在中国和美国同步开展(NCT06959615, NCT06973564)，并早期观察到抗肿瘤活性信号。 　　此外，在KRAS赛道，还有多家药企近期临床迎来进展。和誉医药12月24日早间公告，公司旗下口服、高活性、高选择性小分子KRAS G12D抑制剂ABSK141的新药临床试验(IND)申请已获国家药监局(NMPA)批准。该药物用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。据悉，临床前研究结果显示，ABSK141在多种动物模型中展现出潜在的同类最佳口服生物利用度，并在多种人源肿瘤细胞系异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤活性。 　　另根据药物临床试验登记与信息公示平台数据显示，默沙东研发(中国)有限公司和Lonza Bend Inc.的一项在KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状NSCLC受试者中评价MK-1084联合皮下帕博利珠单抗和Berahyaluronidase alfa(MK-3475A)相比MK-3475A联合培美曲塞/含铂(卡铂或顺铂)化疗作为一线治疗的安全性和有效性的III期、随机、开放标签、多中心临床研究(KANDLELIT-007)已启动。珃诺生物医药科技(杭州)有限公司的一项在中国健康受试者中评价食物对RNK08954片药代动力学影响以及评价[14C]RNK08954在中国健康成年男性受试者中物质平衡的I期临床试验已启动。RNK08954片适应症为KRAS G12D突变晚期实体瘤。 　　KRAS突变肿瘤市场规模与增长潜力巨大，有数据显示，全球范围内，KRAS突变相关肿瘤患者每年新增超过200万例。其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%，约25%存在KRAS突变；结直肠癌中KRAS突变率约40%；胰腺癌更是高达90%以上。这一庞大的患者基数，决定了任何有效的KRAS靶向疗法都将具备巨大的市场潜力，这也使得一大批药企前赴后继。 　　免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。

1. 一场价值2360亿美元的产业地震 2025年4月，当强生公司公布第一季度财报时，分析师们敏锐地捕捉到了一个关键信号：其王牌产品Stelara（乌司奴单抗）的销售额出现了环比下降9% 的罕见下滑。这并非偶然的市场波动，而是全球制药行业正经历一场 “专利悬崖”（Patent Cliff）冲击的直接体现。据GeneOnline最新研究报告显示，在2025年至2030年这短短六年间，全球将有价值2360亿美元的药品销售额面临专利到期风险，涉及近70种年销售额超过10亿美元的重磅药物。 对于跨国制药巨头（MNC）而言，这场专利悬崖的到来恰逢其时又充满挑战。一方面，全球医药市场在经历新冠疫情后迎来了创新药物的爆发期，新技术、新疗法层出不穷；另一方面，研发回报率却从2010年的10.1%急剧下降至2023年的1.2%，高昂的研发投入与不确定的市场回报形成了鲜明对比。与2008年左右的上一次专利悬崖相比，此次冲击呈现出更为复杂的特征——生物制剂占比显著提高，市场侵蚀模式更加多样化，而各国监管机构对生物类似药（Biosimilar）的批准政策差异，进一步加剧了竞争格局的不确定性。2. 悬崖形成的多重推力2.1 专利制度的时间之限 专利悬崖现象根植于现代专利制度的设计逻辑。为鼓励创新，各国专利法赋予创新者20年的市场独占权，使其能够回收巨额研发投资并获取合理利润。然而，从专利申请到药物最终上市往往需要8-12年的漫长历程，这意味着药品实际享受的市场独占期通常不足10年。当专利保护期届满，仿制药（小分子药物）或生物类似药（大分子生物制剂）便可合法进入市场，以原研药20%-80%的价格展开竞争，迅速蚕食市场份额。 这种制度性安排催生了制药行业特有的 “专利生命周期管理” 策略。企业通过构建 “专利丛林” ——即围绕核心化合物申请数百项涉及新适应症、新剂型、新制造工艺的专利，试图将保护期延长至极限。默沙东为其“药王”Keytruda（帕博利珠单抗）构建的专利网络，理论上可将其市场独占权延长至2036年。然而，这种策略的效果正在减弱。BMS（必治妥施贵宝）与辉瑞为保护抗凝血药Eliquis（阿哌沙班），在2017年向25家仿制药企业提起专利侵权诉讼，虽通过和解协议将仿制药上市时间推迟到2027年，却无法阻止专利到期后的必然冲击。2.2 生物类似药的崛起与挑战 与传统的小分子化学药不同，生物制剂（包括单克隆抗体、重组蛋白等）的专利悬崖呈现出差异化特征。由于其分子结构复杂、生产工艺难度高，生物类似药的开发成本和门槛显著提升。在美国市场，小分子药物的仿制药通常在专利到期后3-6个月内即可夺取原研药90%的市场份额；而生物类似药的市场侵蚀则缓慢得多，预计在美国和欧洲，原研生物制剂在第一年的市场份额损失约为30%-70%。 这种相对缓慢的市场侵蚀给了原研药企宝贵的缓冲时间，但并未改变最终结局。以安进公司的地舒单抗（Prolia/Xgeva）为例，尽管其主要专利在2025年2月才到期，但山德士（Sandoz）的生物类似药Jubbonti和Wyost已在2024年获得批准，计划于2025年5月31日正式在美国上市。监管环境的加速变革进一步推动了这一进程。美国FDA和欧洲EMA均已建立完善的生物类似药审批框架，审批时间从早期的数年缩短至如今的12-18个月，为生物类似药的快速上市扫清了障碍。2.3 监管与市场的双重变奏 全球医疗卫生费用控制的压力，成为推动仿制药替代的强大外力。在美国，药品福利管理机构（PBM）和保险公司积极推动使用低成本替代方案；在欧洲，各国政府通过集中采购和参考定价机制，大幅降低药品支出。这种政策导向使得价格敏感度成为市场选择的关键因素。 与此同时，患者和医生的用药习惯也在发生微妙变化。传统观念中，医生对生物制剂的品牌忠诚度较高，担心转换治疗可能带来的免疫原性风险。然而，随着生物类似药临床数据的积累和真实世界证据的完善，这种谨慎态度正在逐渐消解。美国肿瘤学会（ASCO）等专业组织已发布指南，明确支持在适当监管和临床监测下使用生物类似药。3. 巨头们的双重困境：财务冲击与战略迷思3.1 营收断崖与成本削减 专利悬崖对跨国药企最直接的冲击体现在财务数据上。根据Fierce Pharma的统计，2025-2030年间全球将有超过2000亿美元的药品失去专利保护。对于严重依赖少数重磅药物的企业而言，这种冲击尤为致命。BMS公司的三大支柱产品——抗凝血药Eliquis（2024年销售额133.3亿美元）、PD-1抑制剂Opdivo、以及多发性骨髓瘤药物Revlimid（2024年销售额57.7亿美元）——都将在未来几年内面临专利到期。 为应对即将到来的营收下滑，跨国药企纷纷启动大规模成本削减计划。BMS在2024年4月启动重组，裁员超过2000人，计划到2025年节省15亿美元成本，随后又在全年业务报告中增加了20亿美元的削减目标。这种“割肉回血”的策略虽然短期内能稳定股价，却可能损害长期创新能力。研发投入的削减、早期项目的终止、科研人员的流失，都在削弱企业的创新根基。3.2 研发管线的青黄不接 更深层次的困境在于研发管线的断层。许多跨国药企在过去的“重磅炸弹”模式下取得了巨大成功——集中资源开发年销售额可能超过10亿美元的明星药物。然而，这种模式导致产品线过度集中，当核心产品专利到期时，后续管线无法及时填补空缺。 艾伯维（AbbVie）的案例极具代表性。其王牌产品修美乐（Humira） 在2023年专利到期后，面对众多生物类似药的竞争，2024年美国市场销售额暴跌35%。尽管公司通过新产品Skyrizi和Rinvoq取得了一定增长，但两者合计销售额仍远不及修美乐巅峰时期的200亿美元年销售额。这种 “明星产品依赖症” 在默沙东身上同样明显——Keytruda在2024年创造了294.8亿美元的惊人销售额，占公司总营收的近40%。当这款“药王”在2028年面临专利挑战时，默沙东将如何应对成为行业关注的焦点。3.3 应对策略的多维探索 面对专利悬崖，跨国药企展开了多维度的战略布局，形成了鲜明的应对图谱： 表1：跨国药企应对专利悬崖的主要策略及代表案例策略类型具体手段代表案例预期效果专利生命周期管理 构建专利丛林、开发新剂型、拓展新适应症 默沙东为Keytruda申请数百项专利，开发皮下注射剂型MK-3475A 将市场独占期延长至2036年外部创新补充 收购、许可引进、研发合作 默沙东引进科伦药业两种ADC药物的海外权益，与K药开发联合疗法 快速补充管线，降低自研风险业务多元化 拓展疫苗、消费者健康、数字医疗等领域 默沙东与Moderna合作开发mRNA癌症疫苗mRNA-4157 减少对单一产品的依赖成本优化 裁员、重组、运营效率提升 BMS裁员2000+人，目标节省35亿美元成本 短期内维持盈利能力 在这些策略中，外部创新引进正成为越来越重要的选择。跨国药企意识到，完全依靠内部研发不仅成本高昂，而且周期漫长，无法及时应对专利悬崖的冲击。于是，他们将目光投向全球，特别是创新活力迸发的中国生物医药市场。4. 中国药企的突围之路：从仿制到创新的角色跃迁4.1 创新药授权的井喷式增长 2025年上半年，全球制药行业见证了一个标志性转折：美国制药公司与中国创新药企达成了14项许可交易，潜在总价值高达183亿美元。而去年同期，此类交易仅有2项。这一数据背后，是跨国药企在专利悬崖压力下对中国创新药资产的迫切需求。 瑞穗证券在一份报告中明确指出：“跨国制药公司发现了中国有很多优质的创新药资产，而且这些资产的价格比他们在美国找到的同类产品要更便宜”。这种 “性价比优势” 源于中国创新药研发的多重红利：庞大的患者群体为临床试验提供了充足受试者、相对较低的研发人员成本、以及政府对新药研发的政策支持和资金投入。 华兴证券医药行业分析师赵冰指出，这种对外授权趋势从2023年就已开始。“外资大药厂最近几年都面临专利悬崖，所以急需补充好的管线；对国内企业来说也没有更好的选择，因为一级市场和二级市场都还不太顺畅。”这些授权协议往往采用 “首付款低、总金额高” 的模式，首付款虽然不高，但能快速补充研发经费，部分缓解国内企业面临集采带来业绩下滑的压力，同时体现公司研发平台的实力。4.2 仿制药与生物类似药的出海机遇 在创新药授权蓬勃发展的同时，中国仿制药和生物类似药企业也迎来了历史性机遇。随着大量原研药专利到期，全球仿制药市场将迎来新一轮扩容。中国制药企业在生产工艺、成本控制、规模化生产等方面积累了显著优势，正从“中国制造”向 “中国智造” 转型升级。 以九价HPV疫苗市场为例。默沙东的Gardasil 9目前垄断全球市场，2024年销售额达85.8亿美元，但由于产能限制经常供不应求。中国药企敏锐捕捉到这一机遇：万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物等多家企业早已布局，多款九价HPV疫苗已经进入三期临床试验。业内预计，国产九价HPV疫苗最快在2025年获批上市。这不仅将打破跨国药企的垄断，更将显著提升疫苗的可及性和可负担性。 在生物类似药领域，中国企业的进展同样令人瞩目。复宏汉霖的汉利康（利妥昔单抗类似药）已在中国和欧洲获批上市；百奥泰的格乐立（阿达木单抗类似药）成功进入市场；信达生物的贝伐珠单抗类似药也已获批。这些产品凭借显著的价格优势（通常比原研药低30%-50%）和可靠的质量，正在逐步改变市场格局。4.3 研发合作的深度融入 更深层次的机遇在于研发合作的全球化。跨国药企不仅从中国引进成熟产品，更在早期研发阶段就与中国企业展开合作。这种合作模式让跨国药企能够以较低成本获取中国创新药物的权利，同时在中国开展高效的早期临床试验，战略性获取药物临床的早期数据，提前预判风险并作出商业决策。 雷蒙德·詹姆斯生物科技投资银行的数据显示，2024年大型制药公司获得授权许可的资产中，约有三分之一来自中国，该行预计此类许可交易的比例将进一步增至40%-50%。杰富瑞分析师在2025年5月的报告中进一步指出，跨国制药商从中国获得的药物已经不仅仅局限于口服药等小分子药物，新疗法明显转向癌症靶向疗法和首创药物，而且这些药物已经开始获得美国药监部门批准。 一个典型案例是Nuvation Bio公司。该公司去年收购中国创新药企葆元医药，获得了治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的药物他雷替尼。2025年，该药物已获得美国FDA批准上市，成为中国创新药成功出海的又一例证。5. 未来格局的重塑：全球制药新生态的孕育5.1 产业价值链的重构 专利悬崖正在催生全球制药产业价值链的重构。传统的 “研发-生产-销售”一体化模式 受到挑战，专业化分工 趋势日益明显。中国制药企业凭借在特定环节的比较优势，正在全球价值链中占据越来越重要的位置。 根据医药数据提供商Citeline 2025年3月的报告，中国目前在全球药物研发中的份额已接近30%，而美国在全球研发中的份额降至约48%。这一数据变化不仅反映了研发地理格局的调整，更预示着创新中心的多极化趋势。中国不再仅仅是“世界工厂”，更在成为 “世界实验室” 的重要组成部分。5.2 创新模式的范式转移 专利悬崖也推动了制药创新模式的根本性变革。传统的 “封闭式创新” 正在向 “开放式创新” 转变。跨国药企越来越多地通过合作研发、专利授权、资产收购等方式获取外部创新，而中国生物科技公司正成为重要的创新源泉。 这种模式转移在肿瘤治疗领域尤为明显。随着Keytruda、Opdivo等PD-1抑制剂专利到期临近，下一代免疫疗法的竞争已经拉开帷幕。中国企业在CAR-T、ADC（抗体偶联药物）、双特异性抗体等前沿领域布局广泛，有些已经进入临床后期阶段。这些创新不仅可能填补专利到期后的市场空白，更可能引领治疗范式的变革。5.3 中国药企的战略选择 面对历史性机遇，中国制药企业需要做出明智的战略选择： 差异化创新：避免在已经拥挤的靶点赛道过度竞争，转向未满足的临床需求和差异化创新。在罕见病、神经系统疾病、代谢性疾病等领域，仍有大量空白等待填补。 全球化布局：创新药研发之初就应具备全球化视野，按照国际标准开展临床试验，提前布局海外市场。License-out（对外授权） 只是第一步，最终目标应该是自主品牌的全球化。 产业链整合：从单纯的研发或生产向全产业链整合升级，掌握从靶点发现到商业化生产的完整能力。特别是在生物制剂的生产工艺和质量控制方面，需要建立国际领先的优势。 生态圈构建：积极参与全球医药创新生态圈的构建，与跨国药企、科研机构、投资基金等建立多元化的合作关系。通过生态圈的力量，加速创新成果的转化和应用。6. 结语：悬崖边的眺望 专利悬崖既是挑战，更是行业洗牌和格局重塑的契机。对于跨国制药巨头而言，这是一场不得不面对的 “成人礼” ——告别过度依赖少数重磅药物的旧模式，拥抱更加多元化、开放化的新生态。对于中国制药企业而言，这是一扇历史性的时间窗口——凭借多年积累的研发能力、制造优势和创新能力，从全球制药产业的跟随者转变为重要的参与者甚至引领者。 这场价值2360亿美元的产业变局，最终受益者将是全球患者。更多价格合理的仿制药和生物类似药将提高药品可及性，而持续涌现的创新疗法将为疑难疾病带来新的希望。在悬崖边眺望，我们看到的不只是风险，更是一个更加公平、高效、创新的全球制药新时代正在曙光初现。 正如第一财经在2025年6月的报道中所指出的：“到2030年前，由于大量重磅药品专利即将到期，将出现价值高达2000亿美元的药品失去专利保护。跨国制药商正在寻求重建未来产品线，拯救所谓的‘专利悬崖’。这一次，中国创新药成为跨国企业争夺的目标。”这不仅仅是商业机会的转移，更是全球医药创新格局深刻变革的序章。