Pembrolizumab/Hyaluronidase

据 Insight 数据库统计，本周（11 月 17 日—11 月 23 日）全球共有 77 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，6 款申报上市，18 款启动临床，11 款获批临床，9 款申报临床。 下文，Insight 仍将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 19 款药物研发阶段推进，包括 2 款获批上市，2 款申报上市，3 款首次获批临床。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 7 条新药/新适应症获批，其中包括 3 条 EMA、2 条美国、2 条日本。 本周（11-17 ~ 11-23）全球新药/新适应症获批列表 1、全球首款 HER2 双抗获 FDA 批准上市，百济神州拥有亚太区权益 当地时间 11 月 20 日，Jazz Pharmaceuticals 宣布，美国 FDA 已加速批准其与 Zymeworks 合作开发的 HER2 靶向双特异性抗体泽尼达妥单抗（Zanidatamab，Ziihera）上市，用于治疗经治、不可切除、局部晚期或转移性 HER2 阳性胆道癌患者。 新闻稿指出，这是 FDA 批准的首个也是唯一一个用于 HER2+ 胆道癌的 HER2 双抗。 截图来自：Jazz Pharmaceuticals 官网 泽尼达妥单抗（ZW25）是一种基于 Zymeworks Azymetric 平台的双特异性抗体，可同时结合两个非重叠的 HER2 表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断 HER2 信号、增强结合并去除细胞表面的 HER2 蛋白、强有力的抗体效应子功能以增进在患者中的抗肿瘤活性。 此前，泽尼达妥单抗已获得 FDA 授予的突破性疗法认定、快速通道资格、优先审评资格、孤儿药资格等，并获得了 NMPA 授予的突破性疗法、优先审评。 泽尼达妥单抗最初由 Zymeworks 开发。早在 2018 年，百济神州就通过一项 4.3  亿美元的合作，获得了它和另一款双抗 ADC 在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家权益。22 年 10 月，Jazz 又与 Zymewarks 达成一项高达 17.6 亿美元的合作，获得了它在美国、欧洲、加拿大、日本等地区的权益。 目前，中国 NMPA 已受理了泽尼达妥单抗治疗 HER2 +胆道癌二线治疗的上市申请（CXSS2400056），并将其纳入了优先审评，预测有望在明年的第二季度获批。 泽尼达妥单抗在美国的获批是基于临床 Ⅱb 期试验 HERIZON-BTC-01 的数据。在 HERIZON-BTC-01 第 1 队列中，62 名 HER2 阳性胆道癌患者评估了泽尼达妥单抗 的疗效，主要疗效结果指标为 ICR 根据 RECISTv1.1.1 确定的 ORR 和 DOR。研究表明，ORR 为 52%，中位 DOR 为 14.9 个月 。 安全性方面，53% 接受泽尼达妥单抗治疗的患者出现严重不良反应。最常见的不良反应是腹泻、输液相关反应、腹痛和疲劳。> 2% 的患者出现严重不良反应，包括胆道阻塞、胆道感染、败血症、肺炎、腹泻、胃阻塞和疲劳。一名患者出现致命的肝功能衰竭不良反应。2.5% 接受治疗的患者因不良反应而永久停药。 2、罕见病新药！FDA 批准新一代 TTR 小分子稳定剂上市 11 月 23 日，BridgeBio Pharma 宣布，美国 FDA 已批准其创新疗法 Acoramidis 的新药上市申请，用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）患者。 截图来源： BridgeBio Pharma 官网 Acoramidis 是新一代口服给药的高效血清 TTR 小分子稳定剂，旨在模拟保护性 TTR T119M 突变的功能，进而维持 TTR 蛋白的正常四聚体构象，最终防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。 Acoramidis 的新药上市申请是基于关键性 3 期试验 ATTRibute-CM （NCT03860935）的积极结果。此前发布的顶线结果显示，接受 Acoramidis 治疗的受试者，在 30 个月时总生存率为 81%。 今年 9 月，2024 年美国心力衰竭学会（HFSA）年度科学会议上披露的事后分析结果显示，受试者血清 TTR 水平的增加和稳定与临床结果的改善有关。具体地： 与安慰剂相比，在第 30 个月，Acoramidis 显著降低了患者的全因死亡率 (ACM) 和复发性心血管相关住院率 (CVH)； 相对于安慰剂，接受 Acoramidis 治疗的患者首次事件 (CVH 或 ACM) 发生时间得到持续改善； 在第 30 个月，与安慰剂相比，Acoramidis 治疗导致 ACM 和 CVH 显著降低 42%； 在第 30 个月，与安慰剂相比，Acoramidis 治疗导致 CVH 事件的累积频率降低了 50%。 目前，Acoramidis 也已向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请。 值得一提的是，今年 3 月，拜耳宣布已获得该产品在欧洲的独家商业化权益。根据协议，BridgeBio 及其附属公司将获得最高可达 3.1 亿美元的预付款与近期里程碑付款，并有资格获得额外的销售里程碑付款及分级计算的销售分成。    申报上市 1、强生制药：古塞奇尤单抗皮下注射剂在美国递交新适应症上市申请，治疗溃疡性结肠炎 11 月 22 日，强生制药宣布，已向美国 FDA 提交皮下注射 TREMFYA（古塞奇尤单抗，guselkumab）用于治疗中至重度活动性溃疡性结肠炎的 sBLA 申请。 截图来自：企业官网 这项 sBLA 的递交是基于 3 期 ASTRO 研究的结果，以及近期美国对 TREMFYA® 在该项适应症上的批准。ASTRO 研究达到了主要终点，在 12 周时的临床缓解达到了具有统计学显著性和临床意义的改善；次要终点，即内镜改善和组织学内镜粘膜改善（HEMI）也同样达到。相应数据将发表于后续的临床会议上。 TREMFYA 是首个对炎性肠病（IBD）患者提供从导入到维持治疗的皮下注射 IL-23 抑制剂，一旦获批，有望为患者提供更具便捷性的新治疗选择。 2、Arrowhead：siRNA 新药申报上市 11 月 18 日，Arrowhead Pharmaceuticals 宣布，已向美国 FDA 递交了 siRNA 药物 plozasiran 的 BLA 申请，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)。这是一种罕见病，当前尚未有 FDA 批准的治疗方案。Arrowhead 也表示，期望在 2025 年陆续递交该疗法在全球其他监管地区的上市申请。 截图来源：企业官网 本次上市申请是基于 3 期临床试验 PALISADE 的积极结果，这项临床试验来自名为 SUMMIT 的研究项目。PALISADE 成功达到了主要终点和所有关键次要终点，包括对甘油三酯（TGs）、载脂蛋白 C-III（APOC3）和急性胰腺炎发生率（AP）的显著改善。 在 PALISADE 研究中，Plozasiran 实现了深度、持续的改善，从基线与安慰剂相比，plozasiran 25mg 组实现了相较于基线 80% 的甘油三酯降低；对 25mg 和 50mg 组的汇总分析显示，急性胰腺炎发生风险相较于安慰剂显著降低了 83%。截至目前，plozasiran 表现出较好的耐受性。该研究的疗效和安全性数据已经发表于 AHA24。    重磅临床结果 本周是临床试验结果踊跃爆发的一周。在常规临床结果发布之余，受肿瘤领域 12 月即将举行的 ASH、ESMO-Asia 等会议，代谢领域 11 月 15 日至 19 日举行的 AASLD 年会，以及心血管领域 11 月 16 日至 18 日举行的 AHA 年会影响，各大领域均有多项重磅临床结果公布。 近期会议数据及上周新增临床数据 篇幅所限，Insight 将在新药周报中择取肿瘤、代谢、自免领域 3 项临床结果略作介绍，更多新鲜报道和数据更新，欢迎关注公众号及数据库「临床试验结果」模块。 1、默沙东：皮下注射 K 药一线 NSCLC III 期临床试验成功，有望申报上市 11 月 19 日，默沙东公布关键 3 期 MK-2475A-D77 临床试验（NCT05722015）的积极顶线数据。这项研究显示，针对 NSCLC 一线治疗，K 药皮下注射剂联用化疗非劣于 K 药静脉制剂联用化疗。默沙东表示，研究结果将公布于后续临床会议中，并将与全球监管机构讨论。 K 药皮下制剂（MK-3475A）是 K 药（MK-3475）与 Alteogen 公司开发并生产的透明质酸酶 α 的复方制剂。 截图来自：企业官网 在后 PD-(L)1 时代，各赛道主要参与者们均已积极开发皮下注射剂以延长产品生命周期。除本次公布的 MK-3475A-D77 以外，默沙东还在 MK-3475A-F84 研究中评估皮下制剂用于 PD-L1 高表达（TPS ≥50%）转移性 NSCLC 中的疗效，并在 2 期 MK-3475A-F65 研究中评估 MK-3475A 单药治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤和复发/难治原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤。默沙东同时还开展了 2 期偏好性研究 MK-3475A-F11，以评估患者对 SC 制剂与 IV 制剂的偏好。 2、礼来：小分子降脂药 2 期临床试验取得积极结果 11 月 18 日，礼来宣布，其每日一次口服 Lp(a) 抑制剂 muvalaplin 在 2 期临床试验中取得积极结果。在该项研究中，muvalaplin 显著降低了成人患者的 Lp(a) 水平上升。该项试验达到了主要终点，实现了在基线至 12 周时对患者 Lp(a) 百分比变化的显著改善。相应临床试验已发布于 2024 年美国心脏协会（AHA）年会。 截图来源：企业官网 12 周主要终点显示，10mg、60mg、240mg 的 muvalaplin 相较于安慰剂显著降低了患者的 Lp(a) 水平。通过完整 Lp(a) 检测法评估，安慰剂调整的降幅最高达到 85.8%；通过 apo(a) 检测法，降幅最高达到 70.0%。 具体而言，前者 10mg、60mg、240mg 的降低幅度分别为 27.6%、81.7%、85.8%；后者相应降幅分别为 40.4%、70.0% 和 68.9%。 同时，该药还达到了次要终点。安全性方面，不良事件发生率与安慰剂相似。 3、强生：口服 IL-23 R 拮抗剂 3 期临床成功，拟报上市 11 月 18 日，强生公布了关键 3 期临床试验 ICONIC-LEAD 的积极顶线数据。该项研究旨在评估每日一次口服 IL-23R 拮抗剂 Icotrokinra（JNJ-2113）在患有中至重度斑块状银屑病的成人及 12 岁以上青少年患者中的疗效和安全性。 试验达到了共同主要终点，即 16 周时银屑病面积及严重指数（PASI）至少改善 90%（PASI 90）的患者比例和研究者总体评估（IGA，5 分制）评分为 0 或 1 分（IGA 0/1）且至少改善 2 分的患者比例。 具体而言，在第 16 周时，Icotrokinra 组接近 2/3（64.7%）的患者实现了 IGA 评分 0/1，49.6% 达到 PASI 90，而安慰剂组的相应数据仅为 8.3% 和 4.4%。在 24 周时观察到了进一步的响应率改善，Icotrokinra 组 74.1% 的患者实现 IGA 0/1，64.9% 的患者实现 PASI 90。安全性方面与此前 2 期研究 FRONTIER 1 和 FRONTIER 2 一致。 并且，3 期临床试验 ICONIC-TOTAL 的积极顶线数据也显示，每日一次口服 icotrokinra 达到了 16 周时 IGA 0/1 的主要终点，两项 3 期研究的详细结果将公布于后续医学会议中，且将支持该药的上市提交。 自免领域市场潜力雄厚，向来是国内外药企争锋焦点。IL-23 是该领域重磅靶点之一，2023 年度该靶点市场规模超过了 200 亿美元，而强生是 IL-23 靶点的核心布局者，坐拥乌司奴单抗和古塞奇尤单抗两款超级重磅炸弹，在 2023 年度为该公司分别拿下 108.58 亿美元和 31.5 亿美元。 在此基础之上，本次 3 期临床实现积极结果、即将申报上市的 Icotrokinra 正是这两款超级重磅炸弹的接棒者。强生早在 2017 年就与 Protagonist Therapeutics 达成合作，并在 2019 年、2021 年两度夸大合作，前后交易总额超过 20 亿美元。    重磅医药交易 医药交易领域，本周也是精彩纷呈。据 Insight 数据库显示，本周（11 月 17 日 - 23 日）共发生 30 起交易事件，其中包括 3 项 License-in、6 项 License-out、3 项境内交易、18 项境外交易。周报将摘取部分国内企业参与的交易作简单介绍。 1、康诺亚：又一款双抗 NewCo 出海 11 月 17 日，康诺亚发布公告，宣布将 BCMA/CD3 双抗 CM336 通过 NewCo 模式出海，大中华区外全球权益将授权给 PML。 根据许可协议，康诺亚将收到 1600 万美元首付款和近期付款，同时收取 Ouro Medicines 的少数股权作为对价的一部分。Ouro Medicines 为 PML 的母公司，持有 PML 的全部股权。在达成若干临床、监管及商业里程碑后，康诺亚可收取至多 6.1 亿美元的额外付款，和 CM336 及相关产品销售净额的分层特许权使用费。除另有协定外，PML 将负责承担与 CM336 在许可地区开发有关活动的所有费用。 值得一提的是，从药物类型来看，今年 TCE 交易火热，从交易模式来看，今年国内药企已有多项 NewCo 模式出海。CM336 已经是康诺亚第 2 次通过 NewCo 模式达成出海交易，此前在 7 月 9 日，该公司已经有两款自免双抗通过该模式达成交易。 2、橙帆医药：8 亿美元！Nectin4/TROP2 双抗实现对外授权 11 月 18 日，橙帆医药宣布与 Avenzo Therapeutics 达成一项全球战略合作协议。 根据协议，橙帆医药将授予 Avenzo 在全球范围内（不包括大中华区）开发、生产和商业化 Nectin4/TROP2 双特异性抗体偶联药物，同时保留在大中华区的相关权益。双方将共同推进该项目在全球范围内的开发和临床应用。该项目计划于 2025 年向美国 FDA 和中国 NMPA 提交 IND 申请。 根据协议条款，橙帆医药将获得高达 5000 万美元的首付款及近期里程碑付款。在达成开发、监管审批及销售的关键里程碑后，公司有望再获得高达 7.5 亿美元的后续里程碑付款，并根据 Avenzo 区域的销售情况获取分级特许权使用费。 TROP2 ADC 赛道的竞争已经白热化，而在部分临床受挫的适应症领域，未知双抗新药的开发能否另辟蹊径，实现突破。 3、华领医药收回拜耳「多格列艾汀」中国商业化权益 11 月 22 日，华领医药发布公告，于 2024 年 11 月 21 日，向拜耳发出书面通知，表示有意自 2025 年 1 月 1 日起，将用于治疗 2 型糖尿病的首创葡萄糖激酶激活剂华堂宁®（Dorzagliatin 片剂）在中国的商业化责任过渡至华领医药。 此前在 2020 年 8 月 17 日，拜耳和华领医药就华堂宁®在中国的商业化达成独家推广服务协议。根据协议条款，华领医药作为药品上市许可持有人将负责临床开发、注册、产品供应以及分销工作；拜耳作为推广服务提供方将负责该产品在中国的市场营销、推广以及医学教育活动。 华领医药将获得 3 亿元人民币的预付款，此外其还将获得额外最高可达到 41.8 亿元人民币的里程碑付款。拜耳公司获得该产品在中国独家商业化的权利，并将根据华领净销售额的一定比例获得服务费用。双方在初期将平均分享来自该产品在中国的净销售收入，并在未来销售额达到一定量级时, 对销售收入分配比例进行相应调整。 4、来凯医药与礼来就肥胖新药达成临床合作，股价大涨 36.8% 11 月 20 日，来凯医药发布公告称，已与礼来签订一项临床合作协议，旨在支持和加速 LAE102 针对肥胖症治疗的全球临床开发。根据协议，礼来将负责在美国执行一项 I 期研究并承担相关费用。来凯医药将保留 LAE102 的全球权益。可能是受此消息影响，来凯当日股价一路上涨，盘中最高涨幅达 36.79%。 LAE102 是来凯医药自主研发的针对 Act RIIA 的单克隆抗体。据来凯医药公告介绍，LAE102 与 GLP -1 受体激动剂联用可进一步减少脂肪，并显著降低 GLP -1 受体激动剂导致的肌肉流失，使 LAE102 成为一种高质量体重控制候选药物。LAE102 已在国内获批针对超重和/或肥胖适应症的临床研究。 国内创新药进展 本周国内共有 51 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款申报上市，5 款启动 III 期临床，11 款获批临床，11 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 10 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、晨泰医药/阿斯利康：针对 CNS 转移！重磅 EGFR 抑制剂获批上市 11 月 20 日，NMPA 官网，晨泰医药/阿斯利康 1 类新药盐酸佐利替尼片获批上市，该药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19 号外显子缺失或外显子 21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗（CXHS2300019/20）。 截图来源：NMPA 官网 佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）是一种有效的、口服的、可逆的 EGFR 激活突变（L858R 和 Exon 19Del）酪氨酸激酶活性抑制剂，专为治疗晚期 NSCLC 伴中枢神经系统转移患者设计。该药最初由阿斯利康研发，2018 年 1 月晨泰医药与其达成合作，负责推进 II、III 期临床开发。 不同于其它 TKI 类药物，佐利替尼不是血脑屏障内皮细胞转运蛋白 P-gp 和 BCRP 底物，具有完全透过血脑屏障的能力，可以维持在脑组织和脑脊液中高度的药物暴露。临床前和早期临床数据显示，佐利替尼具有高达 100% 的血脑屏障透过率。 此次佐利替尼获批是基于 II/III 期临床研究 EVEREST 的积极结果（NCT03653546）。该研究是一项随机、开放、国际多中心临床研究，也是全球首个针对 EGFR 基因突变阳性 NSCLC 伴中枢神经系统转移患者群的大规模前瞻性国际多中心临床研究。 2023 年 ASCO 大会上公布的研究结果显示：与第一代 EGFR TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）相比，在中枢神经系统转移、EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者中，佐利替尼一线治疗表现出更好的颅内和全身抗肿瘤活性。整体抗肿瘤效果数据为： 佐利替尼组患者中位 PFS 达 9.6 个月（vs 对照组 6.9 个月），疾病进展或死亡风险降低 28%； 佐利替尼组的 ORR 为 68.6%（vs 对照组 58.4%）； 佐利替尼组的中位 DoR 为 8.2 个月（vs 对照组 6.8 个月）。 从脑转移病灶控制情况来看，佐利替尼组的颅内 PFS、ORR 和 DoR 均优于对照组。由 BICR 评估的结果显示：佐利替尼 vs 对照组中位 PFS 为 15.2 个月vs 8.3 个月，ORR 为 75.0% vs 64.2%，DoR 为 12.4 个月 vs 7.0 个月。 安全性方面，佐利替尼治疗组和对照组任何级别 TRAEs 发生率相似（97.7% vs. 94.0%），≥3 级 TRAEs 发生率分别为 65.9% 和 18.3%。研究中没有出现新的安全信号。 2、默沙东：全球首款 HIF-2α 抑制剂国内获批上市 11 月 21 日，NMPA 官网显示，默沙东 HIF-2α 抑制剂贝组替凡（Belzutifan）在国内获批，用于 VHL（von Hippel-Lindau）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。 截图来源：NMPA 数据库 贝组替凡最初由 Peloton Therapeutics 开发，2019 年 5 月默沙东以 10.5 亿美元首付款、11.5 亿美元里程碑款项的高价收购了 Peloton Therapeutics 公司，获得了贝组替凡。 2021 年 8 月 14 日，贝组替凡获 FDA 批准，成为全球首款也是目前唯一一款获批上市的 HIF-2α（口服缺氧诱导因子 2α）抑制剂。 此前一项开放标签 II 期临床研究（NCT03401788）结果表明，VHL 相关 RCC 患者的 ORR 为 49%（95% CI：36, 62）。所有有响应的 VHL-RCC 患者从治疗开始至少随访 18 个月，未达到中位 DoR；56% 的应答者的 DoR ≥ 12 个月，中位 TTR 为 8 个月。 在患有其他 VHL 相关非 RCC 肿瘤的患者中，24 名具有可测量 CNS 血管母细胞瘤的患者 ORR 为 63%，12 名可测量 pNET 患者的 ORR 为 83%。未达到中位 DoR，73% 和 50% 的患者对 CNS 血管母细胞瘤和 pNET 的反应持续时间≥12 个月， 安全性方面，≥ 20% 接受贝组替凡治疗的患者报告的最常见不良反应，包括实验室异常，是血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心。90% 的患者出现贫血，7% 的患者出现 3 级贫血，1.6% 的患者发生缺氧。    国产新药申报上市 1、三生国健：IL-17A 单抗申报上市 11 月 19 日，CDE 官网显示，三生国健的重组抗 IL-17A 人源化单克隆抗体注射液（研发代号：SSGJ-608）国内报上市（受理号：CXSS2400124），用于治疗成人中重度斑块状银屑病。 据 Insight 数据库显示，这是国内第 6 款报上市的 IL-17A 单抗。 截图来自：CDE官网 SSGJ-608 是三生国健自主研发的抗 IL-17A 创新单抗。今年 8 月，三生国健宣布 SSGJ-608 治疗成人中重度斑块状银屑病的关键注册性 III 期临床研究达到所有疗效终点。这项研究共纳入 458 例患者。 研究结果显示：试验成功达到所有主要疗效终点（PASI 75 和 sPGA 0/1）、关键次要疗效终点（PASI 90、PASI 100 和 sPGA 0）和所有次要疗效终点。此外，三生国健新闻稿指出，与同类产品相比，SSGJ-608在维持治疗期给药方案时间间隔、诱导治疗期（12 周）和维持治疗期（52 周）疗效数据等方面有优势。研究的详细数据三生国健尚未披露。 IL-17A 是炎症、自身免疫性疾病领域的热门靶点，具有巨大的市场潜力。以全球首款获批的 IL-17A 单抗——诺华的司库奇尤单抗为例，2023 年度，它的全球销售额已达到 49.8 亿美元。最新的 Q3 财报显示，该药已经成为诺华产品管线中收入第二高的当家产品。不过当前国内前有五款 IL-17A 单抗获批，后有 9 款 IL-17A 单抗已进入 Ⅲ 期临床，竞争尤为激烈。 2、正大天晴：PD-1 单抗 + 安罗替尼联合疗法申报新适应症，一线肝细胞癌 11 月 21 日，CDE 官网显示，正大天晴递交了安罗替尼和派安普利单抗联用的新适应症上市申请，一线治疗晚期肝细胞癌 （HCC）。 截图来源：CDE 官网 在今年 ESMO 大会上，正大天晴公布了安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的临床结果（LBA40）。结果显示，相较于索拉非尼，安罗替尼联合派安普利单抗显著降低患者的疾病进展或死亡风险达 47%，显著延长患者无进展生存期 6.9 个月 vs 2.8 个月。 这是一项多中心、随机、开放、平行对照 III 期临床研究（ALTN-AK105-III-02 ，NCT04344158），共纳入 649 名患者。总体而言，41% 的患者有大血管侵犯，62% 的患者有肝外转移。 在 PFS 的最终分析中（数据截止时间：2023 年 6 月 5 日），安罗替尼+派安普利单抗的中位 PFS 为 6.9 个月 [95% CI 5.8-8.0] ，而索拉非尼则为 2.8 个月 [2.7-4.1]（HR 0.53 [95% CI 0.41-0.68]）；p<0.0001），两药联用降低疾病进展或死亡风险 47%。 在 OS 的中期分析中（数据截止时间：2024 年 1 月 29 日），安罗替尼+派安普利单抗组的中位 OS 为 16.5 个月 [95% CI 14.7-19.7] ，显著延长于索拉非尼 13.2 个月 [95% CI 9.7-16.9]（HR 0.69 [95% CI 0.52-0.92]；p=0.0013）。 值得注意的是，这是全球第 2 个口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫药物组合用于一线晚期肝细胞癌取得成功的 III 期研究。 据 Insight 数据库显示，一线治疗晚期 HCC 是安罗替尼即将申报上市的第 10 个适应症、派安普利单抗即将申报上市的第 5 个适应症。    进口新药申报上市 1、阿斯利康/安进：皮下注射 TSLP 单抗国内申报上市 11 月 22 日，CDE 官网显示，阿斯利康和安进联合递交了 TSLP 单抗特泽利尤单抗注射液的上市申请。根据该药的临床研究进度，推测其本次申报的适应症可能是哮喘。在国内，特泽利尤单抗已完成一项治疗哮喘的 Ⅲ 期临床， 给药频率为每 4 周一次，皮下注射给药。 截图来源：CDE 官网 特泽利尤单抗（Tezepelumab）由阿斯利康和安进联合开发。它是一款 first-in-class TSLP 单抗，此前已在美国、欧盟、日本地区获批上市，用于治疗哮喘。 今年9月公布的 NAVIGATOR（NCT03347279）和 DESTINATION（NCT03706079）两项 Ⅲ 期临床研究汇总分析显示：特泽利尤单抗治疗组在 0-52 周内达到完全临床缓解的比例为 46%，高于安慰剂组（24%）；并且在 0-52 周内达到治疗期间临床缓解的比例（28.5% vs 21.9%）和在 >52-104 周内达到治疗期间临床缓解的比例也都高于安慰剂组（33.5% vs  26.7%）。 与第 52 周达到完全临床缓解相比，特泽利尤单抗治疗组在基线时肺功能保持得更好，炎症生物标志物更低，并且在研究前 12 个月内病情恶化的次数更少。 综合以上数据，研究认为，对于患有严重、未控制哮喘的患者，与安慰剂相比，特泽利尤单抗治疗可增加实现完全临床反应和治疗期间临床缓解的可能性。 Insight 数据库显示，特泽利尤单抗已在国内完成一项 Ⅲ 期临床，该研究主要是评估 210 mg 特泽利尤单抗 、每4周一次皮下注射给药对于重度哮喘控制不佳的成年受试者的哮喘急性发作的作用，对照组为安慰剂。 此外，特泽利尤单抗还在国内开展两项分别针对嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病的 Ⅲ 期临床，目前正在进行中。 2、礼来：替尔泊肽在国内申报第 4 项适应症 11 月 22 日，CDE 官网显示，替尔泊肽新适应症在国内报上市。这是礼来在中国递交的第 4 项上市申请。 截图来源：CDE 官网 替尔泊肽注射液（Tirzepatide）是首款治疗 2 型糖尿病的 GLP-1R /GIPR 双靶点降糖药，每周一次给药，曾在大型 III 期临床中头对头击败司美格鲁肽，引发热议。 在美国，替尔泊肽于 2022 年 5 月获批上市用于治疗 2 型糖尿病（T2DM），去年年底又获批减重适应症。在今年 5 月和 7 月，该药也已经先后在国内获批用于 T2DM 和肥胖。在本次适应症申报之前，替尔泊肽还在国内申报了一项未披露的新适应症，当前正在审评审批中。 据 Insight 数据库显示，替尔泊肽已经在多项代谢相关疾病中取得 3 期关键临床积极结果，如针对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的 SURMOUNT-OSA、针对 HFpEF 合并肥胖的 SUMMIT、针对糖尿病患者心血管事件二级预防的 SURPASS-CVOT。    获批临床 1、科伦博泰/默沙东：两款 ADC 新药国内获批临床 11 月 17 日，科伦药业发布公告，旗下子公司科伦博泰有两款 ADC 创新药获批临床，分别为 SKB535（MK-6204） 和 SKB571（双抗 ADC）。根据公告，两款 ADC 均与默沙东达成合作。    SKB535 SKB535 是一款由科伦博泰针对靶点生物学特点，利用 OptiDCTM 平台技术研发的具有自主知识产权的新型 ADC 药物，在临床前研究中显示出良好的疗效和安全窗，拟用于治疗晚期实体瘤。 科伦公告显示，科伦博泰与默沙东签订了开发 SKB535 用于癌症治疗的许可与合作协议。待达到特定开发及销售里程碑后，科伦博泰将有权收取进一步里程碑付款及 SKB535 商业化后按净销售额计算的分级特许权使用费。 根据 NMPA 官网公布，SKB535 为 NMPA 批准的首个优化创新药临床试验审评审批试点项目，审评审批用时 21 日。    SKB571 SKB571 是一款新型双抗 ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。通过科学的靶点组合选择和差异化的双抗分子设计，SKB571 提升了对肿瘤的靶向性，并有利于克服肿瘤异质性，提升疗效。通过搭配 OptiDCTM 平台的高亲水性毒素—连接子策略，SKB571 DAR 值均一且展现了良好的体内药代动力学性质。 临床前研究显示，SKB571 在多种人源肿瘤异种移植 (PDX) 模型和食蟹猴中，分别展现了良好的抗肿瘤效果及安全性。 2024 年第三季度，科伦博泰获默沙东告知其关于 SKB571 行使独家选择权的事宜。科伦博泰已收到默沙东就行使该独家选择权支付的 3750 万美元，待达到特定开发及销售里程碑后，将有权收取进一步里程碑付款及 SKB571 商业化后按净销售额计算的分级特许权使用费。科伦博泰将保留在中国内地、香港及澳门开发、使用、制造及商业化 SKB571 的权利。    国内临床试验结果 12 月 7 日至 12 月 10 日即将举行的 2024 年美国血液学会（ASH）年会吸引了众多国内企业参加。目前，该会议摘要已经公布。 Insight 本周继续摘取简介 3 项国内企业临床试验结果，这 3 项临床结果均为国内自研 TCE 双抗的首次临床数据公布。海外数据可查看 Insight 新药周报海外部分；欲获取更多数据，欢迎登陆 Insight 数据库「临床试验结果模块」。 1、齐鲁制药：GPRC5D×CD3 双抗首次公布临床结果 QLS32015 是一种新型人源化 IgG1 GPRC5D×CD3 T 细胞结合双特异性抗体，可以拉近表达 GPRC5D 的肿瘤细胞与 T 细胞，导致免疫突触形成和 T 细胞活化，从而指导 T 细胞杀伤肿瘤。 截图来源：ASH 官网，下同 这是一项开放标签、剂量递增/扩展 I 期临床试验 (NCT05920876)。入组现有疗法进展或无法耐受的多发性骨髓瘤 (MM) 患者，QLS32105 的剂量设定为 200-800 𝜇g/Kg (皮下注射，QW 或 Q2W)。主要终点包括 DLT、MTD、RP2D 和安全性。 截至 2024 年 5 月 31 日，共招募了 11 名患者，既往治疗中位线数为 3.0（1-8）；63.6% 的患者至少接受过三类药物疗（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体）；54.5% 接受过一次自体干细胞移植 (ASCT)；18.2% 的患者接受过 BCMA-CART 治疗。 经过中位随访 2.9 个月（1-8 个月），11 例患者中有 8 例进行了疗效评估，3 名患者尚未进行首次疗效评估。 疗效结果显示，根据 IMWG 标准评估的 ORR 为 75.0% (6/8)，其中 5 名 (62.5%) 患者为部分缓解 (PR)，18 𝜇g/Kg 组有 1 名 (12.5%) 患者被评估具有非常好的部分缓解 (VGPR)。此外，6 𝜇g/Kg 组有 1 例（12.5%）疾病稳定。中位缓解持续时间、中位无进展生存期及中位总生存期均未达到。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 安全性方面，11 例 (100%) 患者均报告了治疗相关不良事件 (TRAE)，且均为≥3 级。最常见的 TRAE 是细胞因子释放综合征 (CRS) 、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、贫血和白细胞计数减少。所有 CRS 均为 1 或 2 级，中位持续时间为 2.0 天。没有患者报告发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。无导致停药或死亡的 TRAE 发生。 结论表明，QLS32015 在 RRMM 患者中表现出可耐受的安全性和令人鼓舞的缓解率。目前正在进行剂量递增试验。DLT、MTD 和 RP2D 有待确定。 2、康诺亚：CD3/BCMA 双抗临床结果首次公布 康诺亚的 CD3/BCMA 双抗 CM336 同样在本次 ASH 大会上首次公布 I/II 期临床结果，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。值得一提的是，此前在 11 月 17 日，该药刚刚以 NewCo 形式出海，金额达 6.26 亿美元。 本次公布的是一项开放标签、I/II 期临床研究（NCT05299424），以评估 CM336 用于支持性治疗 RRMM 患者中的作用。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）和客观缓解率（ORR）。 截至 2024 年 6 月 30 日，剂量递增部分中有 25 名受试者入组。所有受试者既往接受过至少 3 种疗法治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体，其中 20% 患有髓外浆细胞瘤。所有受试者既往接受治疗线数的中位值为 4（范围 2-15）。未达到最大耐受剂量（MTD）。 结果显示，中位随访时间 8.0 个月时，确认的 ORR 为 60.9%。其中 80 mg 和 160 mg 剂量组（n=8），ORR 为 100%。在 10 名（43.5%）严格意义的完全缓解 (sCR) 的受试者中，9 名可评估为微小残留病灶 (MRD)，MRD 阴性率为 88.9% (8/9)。中位反应时间为 1.4 个月。中位缓解期和中位无进展生存期未达到。所有缓解期受试者均未出现疾病进展。 在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件 (TEAEs) 包括细胞因子释放综合征、贫血、淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、肺炎和发热。所有细胞因子释放综合征事件均已完全解决，未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 事件。 3、天广实：GPRC5D/BCMA/CD3 三抗首次公布临床结果 天广实的 GPRC5D/BCMA/CD3 三抗 MBS314 同样在本次 ASH 大会上首次公布I/II 期临床结果，治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者。值得一提的是，今年 11 月，天广实已经与辉瑞就 MBS314 达成战略合作。 本次公布的是一项 I/II 期、首次人体、开放标签、剂量递增研究（NCT06232096），以初步评估 MBS314 的安全性和有效性。 截至 2024 年 6 月 29 日，已有 4 名患者接受 MBS314 治疗，且已递增至第三剂量水平（根据推测是 0.3 mg）。其中 3 名患者（75%）具有高危细胞遗传学特征，既往接受治疗线数的中位值为 3（3-7）。75% 的患者既往接受过至少 3 种疗法治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体。50% 的患者之前接受过 BCMA 靶向治疗（1 例为 BCMA CAR-T；1 例为 BCMA 双特异性抗体）。 第 1  和第 2 个剂量水平（0.03 mg 和 0.09 mg）的两名患者分别达到病情稳定和部分缓解状态。未达到最大耐受剂量。 在安全性方面，所有 4 名患者（100.0%）均出现 1 级（G1）细胞因子释放综合征（CRS），无需托珠单抗治疗即可治愈，未出现 G2 或更高级别。G3 治疗相关不良事件包括：淋巴细胞计数减少、白细胞计数减少、血糖升高和高血压。没有患者出现严重不良事件 (SAE)、G4-5 AEs、皮肤毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。    多说一点 官宣！第十批国家集采正式启动，12 月 12 日开标 11 月 22 日晚间，上海阳光医药采购网发布《全国药品集中采购文件（GY-YD2024-2）》公告。根据文件，符合申报资格的企业和品种须在 2024 年 12 月 2 日（星期一）中午 12 点前在「国家医保服务平台」（网址：fuwu.nhsa.gov.cn）完成企业和药品相关信息首次填报并提交，12 点后不再受理首次填报提交的药品信息。 具体文件内容，可点击跳转至相应报道 >> 官宣！第十批国家集采正式启动，12 月 12 日开标 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

MNC为了对冲重磅产品的销售峰值可以有多拼？ 别人拼不拼不知道，但当今药王的拥有者默沙东是拼了。K药的核心专利将于2028年到期，为了延缓K药的专利悬崖，默沙东先是All in了“IO+ADC”组合布局，花费大价钱引进第一三共、科伦博泰ADC管线，近期又为了抵御PD-(L)1/VEGF双抗的迭代，耗费不菲的资金拿下礼新医药PD-1/VEGF双抗权益。 如今，默沙东又为K药开辟了“新战场”。近日，默沙东宣布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）关键性三期MK-3475A-D77的结果，与静脉注射剂K药相比，MK-3475A治疗组达到药代动力学终点上的非劣性，并在未来公布更全面的数据与监管机构共享，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。 “卷剂型”并不是只有K药一家的策略，在K药之前，罗氏的T药（阿替利珠单抗）皮下注射剂型便获得FDA批准。除此之外，BMS、恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。而这也不是PD-(L)1独有的现象，近日第一三共与韩国生物技术公司Alteogen合作，开发Enhertu的皮下注射版本。 那么，皮下注射剂型到底有何魅力之处？ <01> 皮下注射的知识点 皮下注射的优点显而易见，主要围绕患者依从性和延长产品专利期两个方面： 1）对比传统静脉注射剂型，皮下注射制剂作为一种即用型制剂，在注射时间、患者依从性等层面存在显著优势。比如静脉输注剂型一般需要的30-90分钟，而PD-(L)1皮下注射制剂2-7分钟内即可完成给药，极大缩短了过往静脉注射的给药时间； 2）开发皮下注射剂型能够有效延长药物专利，以罗氏CD20利妥昔单抗为例，该药物在2018产品专利到期，2017年其开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），新剂型只需要5-7分钟完成皮下注射，而利妥昔Hycela专利保护期至少延长至2030年； 从静脉注射到皮下注射，具体的难点是如何实施的呢？ 皮下注射制剂开发的关键难点是给药体积限制所带来的挑战，由于要考虑注射速度、注射部位、个体患者特征（疼痛感觉敏感性）等多方面因素，通常皮下给药最大注射量约为1-2 mL（以1.5ml以内最佳），要想和静脉注射制剂达到相同的给药剂量就往往需要制备高浓度的蛋白制剂，而高浓度蛋白溶液则往往会带来稳定性差、高粘度、蛋白溶解度、蛋白降解和聚集等问题。 目前主流的皮下制剂所用到的一种物质——透明质酸酶，治疗性抗体与透明质酸酶的复方制剂能够在几分钟内给予大体积、高剂量的生物制剂来解决难以开发成高浓度制剂的难题。 透明质酸酶，不仅可以显著增加皮下给药的最大注射量，同时可以采用局部注射的方式对透明质酸进行水解，从而降低细胞间质粘性，实现顺利给药。透明质酸存在于人体皮下间隙，作为液体流动的一个屏障，透明质酸酶可通过在注射部位局部暂时清除该屏障，药物可进入皮下间隙并分散，24小时之内透明质酸即可在皮肤下恢复。 目前，已经有多款含透明质酸酶的生物制剂获得上市批准，其中不乏有因皮下注射剂型的上市而加速产品放量的品种。 图片来源：Biologics CMC <02> 皮下注射“卖水人”Halozyme 起源于圣地亚哥的Halozyme公司，其旗下的ENHANZE技术平台被投资者、媒体称之为“专利提款机”。 早在1940年开始，动物源PH20透明质酸酶已被用于增加其他注射药物或液体的吸收和分散。Halozyme公司的ENHANZE技术平台核心是一种专有的重组人透明质酸酶（rHuPH20），rHuPH20是通过基因重组技术人工合成的人源性透明质酸酶，解决了过往动物源性透明质酸酶制剂导致人过敏反应的问题。 在rHuPH20成为“专利提款机”之前，Halozyme公司也曾遭遇过大的挫折，其将聚乙二醇化的rHuPH20（PEGPH20）的适应症布局扩展到了胰腺癌，其设计逻辑是将PEGPH20作用于肿瘤微环境，用于破坏致密肿瘤组织中的透明质酸，使化疗药物更容易进入。2019年，Halozyme宣布PEGPH20在一项针对胰腺癌的3期HALO-301试验中未能达到主要终点，PEGPH20联合吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇治疗组相比单独使用吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇对照组mOS未见明显改善。 经历挫折重整后，Halozyme公司快速调整战略，利用专有的ENHANZE技术平台优势赋能合作伙伴，在收取授权费用的同时，以在合作开发管线达到里程碑或上市后收取源源不断的分成费用。 公司收入角度来看，Halozyme从2014年开始产生特许权使用费收入，2021年以前一直徘徊在1亿美元以内，而2021-2023年公司此项收入为2.04亿美元、3.6亿美元和4.48亿美元，呈现逐年稳步上升的态势。 从下表也可以看出，与Halozyme合作并成功推动产品上市的有多家巨头，包括罗氏、强生、武田、Teva等，合作的产品包括前面提到的T药皮下注射版、达雷妥尤单抗皮下注射版、利妥昔单抗皮下注射版等等。 图片来源：瞪羚社 Halozyme能够取得如此迅猛的业绩成长，很大程度是与“强生大哥”达雷妥尤单抗的相互成就，2019-2023年其销售分别为29.98亿美元、41.9亿美元、60.23亿美元、79.77亿美元和97.44亿美元（达雷妥尤单抗皮下注射剂型2020年上市）。 据Halozyme和强生的口径，达雷妥尤单抗取得迅猛增长，皮下注射剂型（DARZALEX FASPRO）的上市功不可没，其在上市后迅速被市场接受，市场份额不断攀升。据强生在2022年中的一场电话会上表示，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。 尽管达雷妥尤单抗的专利在2026年到期，Halozyme合作管线中仍有重磅炸弹潜力产品，如Argenx的艾加莫德，有望对冲收入下降的风向。 <03> 潜力药物通过皮下注射取得优势 展望未来，可以预见不少重磅药物可能通过率先开发皮下注射剂型取得市场优势。 海外潜在重磅炸弹中，最典型的案例莫过于强生的埃万妥单抗，近日公布的PALOMA-3试验结果显示（418位接受奥希替尼和铂类化疗治疗后或期间出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者），接受皮下和静脉组的ORR分别为30%和33%，中位PFS分别为6.1和4.3个月。同时皮下组与静脉组相比，OS更长，较少患者出现输注相关反应（13%vs 66%）和静脉血栓栓塞（9%vs 14%）。 皮下注射版埃万妥单抗不仅在剂型上对静脉版埃万妥单抗取得优势，PALOMA-3数据表明皮下注射版埃万妥单抗同样具备疗效和安全性上的优势，这为其日后冲击NSCLC一线治疗增添了筹码。 回溯国内，康宁杰瑞/思路迪2021年11月上市的恩沃利单抗也是一个典型的案例，该药物是全球首款皮下注射PD-L1单抗，其具备常温下稳定、注射部位限制少、皮下注射给药便捷等优势。2022-2023年恩沃利单抗销售为5.67亿元、6.349亿元，作为国产第6款PD-(L)1药物，能够在内卷的环境下第一年取得如此商业化成绩，除了其获批的适应症微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）不限瘤种的特殊性外，皮下注射剂型的优势功不可没。 国内不乏有大胆尝试的Biotech，一旦做出来便能取得“王炸”效果。 比如来凯医药，其率先在自主研发的LAE102的一期临床设计中加入皮下注射的给药方式，一方面其作为“减脂增肌”药物方便与GLP-1联用，另一方面也能够对比其与静脉注射的优劣，而全球ActRIIA这类靶点药物给药采用皮下注射，来凯医药还是第一家，若能够取得良好结果，那么很可能是差异化的同类首创。 另一个案例是康宁杰瑞，其率先试验HER2双抗ADC与PD-L1抑制剂组成的高浓度皮下注射复方制剂JSKN033，其首次人体临床数据入选了2024 SITC，是IO+ADC首次皮下注射的全新尝试。该数据显示：10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解，5例患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达80%；安全性方面，最常见的治疗相关不良事件是1级注射部位反应，同时未观察到剂量限制性毒性。 结语：K药皮下注射剂型的成功，给一众Biotech甚至MNC打开了全新的思路，一个小小的剂型改变，其带来的差异化优势有时候无可估量。日后，Biotech们在抗体药物开发层面大概率会更加重视皮下剂型，从而潜移默化实现肿瘤、自免药物的给药方式的变革。 来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载） 撰稿 | Kris. 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦