Eribulin mesylate

在中国医药产业链当中，原料药企业所处的境地有些许尴尬。市场对原料药企业的估值，很大程度上是参照化工行业进行锚定，因此我们看到市场上一片市盈率仅10余倍的原料药企业。在这种局面下，原料药企业正在努力转型，而转型的方向也出奇的一致，即向着制剂方向奋力突围。这其中，已经有很多成功的例子，博瑞医药便是其中之一。 近期替尔泊肽正式在中国销售、翰森制药的口服GLP-1成功License-out等事件，再次将博瑞医药拉进市场的关注视野。 1 实力与运气并存 纵观博瑞医药的发展历程，实力与运气并存。之所以如是说，是在于每个关键的历史机遇期，博瑞医药总能踩中。而这种的运气背后，是实力的支撑。 最初，让博瑞医药一战成名的是乙肝畅销药恩替卡韦。 恩替卡韦由百时美施贵宝公司（BMS）于20世纪90年代研制，并于2005年3月经美国FDA批准成功上市，同年进入国内。相较于已经上市的核苷类抗乙肝病毒药物拉米夫定和阿德福韦酯，恩替卡韦抑制病毒复制的活性最强，具有口服吸收率高、耐药率低等优点。因此在原研药恩替卡韦（Baraclude）上市之后，全球销售额整体呈上升趋势，2011-2017连续7年的全球年销售额超过10亿美元。 博瑞医药开发了手性定向合成工艺，在获得高质量恩替卡韦的同时也成功解决了合成过程中杂质控制难等问题，在国内实现了首仿。2010年，在博瑞医药原料药的支持下，正大天晴恩替卡韦制剂（润众）在国内首仿上市。 润众一经上市便迅速占领市场，打破跨国企业垄断，销售额增长迅速，很快成为正大天晴盈利的重要支柱。2015-2018年，润众以年均超30亿人民币的销售收入，为正大天晴带来了巨额的利润。 恩替卡韦的成功给了博瑞医药一个启示：开发具有专利门槛和高技术壁垒的仿制药是一片大有可为的蓝海，不仅没有很激烈的竞争，同时又能打破垄断，造福买不起原研药的广大患者。 于是我们看到，依托其多手性药物技术平台，博瑞医药不断挑战手性中心更多、合成步骤更长的药物。如4个手性中心、21步合成的泊沙康唑，60步合成的磺达肝癸钠，4个手性中心、16步合成的阿加曲班等等。其中，由日本卫材（Eisai）研发的乳腺癌治疗药物艾立布林因具有19个手性中心和多达62步的商业合成路线，被誉为化药合成界的“珠穆朗玛峰”。2023年，博瑞医药成功首仿上市甲磺酸艾立布林注射液，成为目前国内唯一登顶这座“珠峰”的制药企业。 此后，博瑞医药又在发酵半合成领域从零开始，在短短的几年时间里，取得了多项突破，开发了卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、依维莫司等一系列产品，迅速成为国内发酵半合成领域的新锐企业。 当时间走进集采时代之后，博瑞医药开始向制剂领域进发，并且很快就在风口上起飞。 博瑞医药制剂进展情况 来源：东吴证券研报 自2019年起，博瑞医药多个“光脚产品”进入集采，并很快占领市场。截至目前，博瑞医药累计有16款制剂获批上市，其中米卡芬净钠、奥美拉唑钠、奥司他韦多种剂型、艾立布林注射液等先后中标集采。2024年上半年，博瑞医药实现制剂产品收入1.10亿元，同比增长30.4%，制剂产品收入占产品销售收入的比例进一步提升至17.9%。 下一个战略目标，博瑞医药瞄准的是高端吸入制剂。 2 开辟新风口 要说医药领域的下一个风口，多数参与者会肯定地回答是双抗。诚然，双抗在2024年下半年以来也开始火热起来，多起巨额License-out正在造就如此前ADC般的爆火氛围。双抗之后，小核酸药物、细胞与基因疗法等等也都正在日臻成熟。 然而，在仿制药领域，一个拥有广阔蓝海市场的风口正在悄然形成，那就是----吸入制剂。 近年来，经历了三年新冠疫情，又经历了一轮又一轮肺炎支原体、流感等“免疫债”疾病的集中爆发之后，针对呼吸系统疾病，首选吸入给药途径治疗已成为共识。 吸入制剂是指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，目前不仅被广泛应用于哮喘和COPD的治疗，还在普通感冒的治疗当中日渐受到欢迎。 据弗若斯特沙利文数据，中国吸入制剂市场规模从2017年的125亿元增长至2021年的195亿元，预计2030年将达到276亿元。 博瑞医药布局的品种在市场上已有多年商业化销售，其中，吸入用布地奈德混悬液的市场规模较大，近五年平均实现营收58.57亿元，2023年达59.48亿元；沙美特罗替卡松吸入粉雾剂的市场规模保持在10亿元以上，2023年达13.88亿元；塞托溴铵吸入粉雾剂的市场营收保持在3亿元以上。 依托于药械组合平台，博瑞医药在呼吸吸入领域构建具有国际竞争力的产品线，2023年吸入剂研发投入同比增长40.12%。目前两款喷雾剂均处于国内第一研发梯队，噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂在中国仅原研BI获批上市，博瑞医药产品已经完成BE实验；噻托溴铵吸入喷雾剂同样仅原研BI上市，博瑞医药产品已经完成稳定性研究并且进入BE实验阶段。 博瑞医药的吸入制剂在研 来源：开源证券研报 不过吸入制剂市场，或者说高端制剂市场，并不是能短期内大爆发的市场，博瑞医药在中短期内需要一个新的故事，于是瞄准了GLP-1。 3 再度准确踩点 GLP-1有多火热，已不需要再赘述。 2024年前三季度，司美格鲁肽全球销售额203亿美元，成为“药王”已是板上钉钉。而更猛的是替尔泊肽，同期全球销售额收入110亿美元，双靶点GLP-1是更强的风口。 BGM0504注射液作为一款博瑞医药独立研发的双重激动剂，能够同时激活GIP和GLP-1受体，与替尔泊肽靶点相同。BGM0504最早出现在博瑞医药的年报中是在2021年，而短短几年间，其研发进度十分迅猛。糖尿病和减重适应症上均已完成临床II期，正在进入III期，同靶点中仅恒瑞医药（III期临床）与信达生物（NDA）进度快于博瑞医药。 目前BGM0504降糖适应症II期临床数据已披露，数据显示，在HbA1c指标方面，主要终点目标剂量给药第12周时，15mg剂量组糖化血红蛋白（HbA1c）较基线平均降幅（扣除安慰剂）达到了2.76%的水平，较对照组司美格鲁肽以及替尔泊肽的SURPASS研究数据而言，BGM0504都有较为明显的可比优势；在控糖达标率方面，BGM0504注射液15mg剂量组在给药治疗后HbA1c<7.0%的受试者比例达到了91.7%，远远高于司美格鲁肽的75%。 减重适应症II期临床数据也已于2024年10月公布：目标剂量给药第4周时，BGM0504注射液5mg组、10mg组、15mg组体重较基线平均降幅百分比（扣除安慰剂）分别为5.2%、7.0%和9.5%；目标剂量给药第12周时，BGM0504注射液5mg组、10mg组和15mg组体重较基线平均降幅百分比（扣除安慰剂）分别为8.4%、12.0%和13.8%；目标剂量给药第24周时，BGM0504注射液5mg组、10mg组和15mg组体重较基线平均降幅百分比（扣除安慰剂）分别为10.8%、16.2%和18.5%，在主流GLP-1类品种中具有显著的竞争优势。 主流GLP-1药物减重数据比较 来源：招银国际研报 在日趋白热化的GLP-1竞争中，博瑞医药或许不能高兴得太早。 根据彭博行业研究的统计数据，目前为止全球有90多家药企正在研发减重药物，至少有120种药物处于临床开发阶段，其中绝大多数是基于GLP-1的治疗方案。 同为GLP-1/GIP双靶点的除了恒瑞医药的HRS9531，还有翰森制药的HS-20094和众生睿创的RAY1225，华东医药、康缘药业、通化东宝等双靶点GLP-1在研处于I期。 此外，司美格鲁肽原研药在中国的专利即将于2026年到期，诸多仿制药也正枕戈待旦。据统计，九源基因、丽珠集团、齐鲁制药的司美格鲁肽类似药已提交上市申请；石药集团、中国生物制药、华东医药等公司已有共计11个在研管线进入III期临床。 国内部分国GLP-1创新药肥胖适应症研发进展 来源：招银国际研报 博瑞医药还需奋力奔跑，以求得先发优势。 4 结语 在创新药的赛道上，已经卷得有些可怕，但事实上，在仿制药领域，还有很多高端制剂等待突破。一些明智者早就已经开始行动，并取得了不错的突破，证明了仿制药这个赛道也并非一无是处无利可图。不过俯瞰博瑞医药的发展策略和研发管线，似乎还不够“凶猛”。在这个风起云涌的时代，必须时刻紧跟时代的脚步，否则一不小心就要掉队。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 博瑞医药官网、公告、年报等 招银国际、东方证券、开源证券、东吴证券研报等 《博瑞医药恩替卡韦的成功给了博瑞一个启示》，东方财富网，2019-11-24 《抗乙肝一线用药：恩替卡韦的“去或留”？！》，药春秋，2019-10-8 《专访博瑞医药董事长袁建栋：做医药界里的一棵破石松》，董事会杂志，2023-9-13

在人类治愈疾病的历史中，大自然扮演着重要的角色。从原始社会，人类咀嚼树皮和树叶来治愈疾病，到现代社会，人类通过从天然物种里提取分离药物分子，例如诺贝尔医学奖屠呦呦从青蒿提取青蒿素，治愈了上百万的疟疾患者。但不是所有的天然产物分子都能从天然物种中提取，因为它们含量极低，需要破坏大量的原珍贵植物或动物。通过全合成方法是解决这些天然产物分子临床需求的方法之一，那合成化学家是怎样解决这些问题的呢？ Trabectedin（曲贝替定，商品名Yondelis）    虽然科学家于1969年首次报道了加勒比海鞘（Caribbean sea squirt）提取物可能会延长癌症患者的寿命，但直到38年后，其效果才真正被意识到。其中的活性化合物——海鞘素（Ecteinascidins）的结构多年后才被确定，化学家因此发现了一种独特的结构——含有两个或三个四氢异喹啉环，以及一个含硫醚键的10元内酯环。   美国伊利诺伊大学香槟分校的KennethRinehart在西印度群岛潜水时收集了海鞘，得到了该化合物的专利权并将其授权给西班牙PharmaMar公司。为了生产足够的先导化合物trabectedin以用于临床开发，PharmaMar公司养殖了250吨的Ecteinascidia turbinata（一种海鞘），以从中提取这一化合物。然而，复杂的分离和纯化过程导致trabectedin的产量很低，每吨E. turbinata只能提取不到一克产品。意识到这一过程的难度后，Rinehart与哈佛大学的合成大牛E. J. Corey合作，请他建立一个合成路线。    Corey的研究小组于1996年完成了这一合成路线，包括四个片段的整合，全部合成路线包括40多步，总收率低于2%。位于该分子中心的一个片段形成稠合的哌嗪环，连接最开始的两个片段。哈佛大学的研究人员利用曼尼希反应得到了该化合物的骨架结构，然后构建10元内酯桥，并在相应的四氢异喹啉的一侧创建醌甲基化物（环外烯烃缀合成环），链末端的硫原子可以从另一面进攻环。“这太出色了，没有化学的改进，市场上永远不会有这种产品，”PharmaMar的研发总监Carmen Cuevas说。 1999年，Cuevas开始利用荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）的生物发酵过程生产抗生素safracin B。该分子拥有许多海鞘素的稠环结构，包括稠合哌嗪，这使得哈佛团队所创造的部分合成途径有了更简洁的替代者。然而，它并不含有10元环，且非常不稳定。Cuevas发现，如果在发酵结束时加入氰化钾可以解决该反应的不稳定性，并能得到更稳定的cyanosafracin B分子。“该反应的pH为4左右，这意味着你的周围会充满着氰化氢，”Cuevas说，“这很难实现，因为没有谁会想在这样的条件下工作。”   在三期临床试验的压力下，Cuevas和另外两名PharmaMar公司的科学家需要制备足量的化合物，他们开始对Corey的合成步骤进行改进。他们三人不得不克服一个看似微小，实则极具挑战性的结构差异——cyanosafracin B上的胺，而全合成则要求为醇。在与合作伙伴进行放大前的几个月时间内，他们不断修改保护基策略，最终获得了成功。在2001年底，该方法还是实现了工业化。“进程的速度有点疯狂，”Cuevas回忆到，“我不知道，我们以后是否还能成功复制这一过程。”     Yondelis首次于2007年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。目前有80个国家在销售该药物，全球年收入超过1亿美元。虽然如今已经对有些反应步骤进行了改进，比如避免色谱纯化和一些中间体的分离，该路线仍然包含18步。 Eribulin（艾日布林，商品名Halaven）   软海绵素B（Halichondrin B）能有效地杀死小鼠体内的癌细胞，80皮摩即可起效。但对于合成人员来说，它可是一个不折不扣的“恶魔”，这要从其具有32个立体中心的大环聚酮结构说起，这“邪恶”无比的结构意味着它拥有多达40亿个的异构体——但只有一个具有抗癌活性。 20世纪80年代，软海绵素B在多种天然海绵物种中被发现，但每一吨海绵才能提取400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就至少需要10 g。从海绵中提取软海绵素B已经不现实了，但它的全合成看起来就像从海绵中提取一样“不靠谱”，不过美国哈佛大学的Yoshito Kishi小组接受了这一挑战。该小组成员之一Frank Fang回忆到，他们在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应在整个路线中至关重要。“令我印象深刻的另一个特点是中间体结晶的重要性，”Fang补充说。通过重结晶，不仅能简化纯化步骤，还能避免使用昂贵且耗时的柱层析。    1992年，他们报道了这一研究成果，利用几个NHK偶联反应，在多官能乙烯基卤化物和醛之间形成C-C键。这种看似毫无头绪的合成路线，长达47步。此时，日本卫材制药公司（Eisai）与Kishi合作研究软海绵素B的构效关系。在研究软海绵素B的中间体时，研究人员发现，一种大环中间体的活性非常好。通过一系列的结构改进，eribulin（Eisai将其商品名定为Halaven）最终脱颖而出。其合成步骤相对简单，且立体中心“仅仅”只有19个，而这也使得该化合物的异构体数目由40亿锐减到“仅仅”16,384个。   Fang于1998年加入Eisai，当时Eisai准备进一步对eribulin的合成进行优化，计划通过三个片段合成eribulin。Fang再次将NHK反应和重结晶用于其中的C14-C26片段的合成，最终达到了千克级的生产规模。Eribulin的最终商业合成路线长达62步，这也在一定程度上推高了药价。在英国，一个21天的Halaven疗程，花费高达2000英镑。Fang的团队也在想办法优化方法降低成本，最近，他们给C14-C26片段的合成路线增加了7步以去掉层析过程，这一改动可以让成本及废物生成“逆天地”降低80%（Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108，DOI: 10.1002/anie.201501143）。