A Phase II, Prospective, Multicenter Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Firmonertinib Combined with Chemotherapy and SBRT as Neoadjuvant Therapy for EGFR Sensitive Mutated Stage II-IIIB Non-Small Cell Lung Cancer.

开始日期2025-07-14

申办/合作机构

上海市胸科医院

NCT06962865

/ Recruiting临床2期

A Randomized, Open, Controlled, Multicenter Phase II Clinical Study of RC108 in Combination With Furmonertinib Versus Furmonertinib for the First-Line Treatment of EGFR-Mutated Combined MET-Positive Unresectable Locally Advanced or Recurrent Metastatic NSCLC

Evaluate the efficacy and safety of RC108 in combination with Furmonertinib against Furmonertinib for treatment of EGFR mutation combined with MET-positive unresectable locally advanced or recurrent metastatic NSCLC

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

荣昌生物制药（烟台）股份有限公司

NCT07010419

/ Recruiting临床3期

A Global Phase 3, Double-Blind, Randomized, Controlled Multicenter Study to Assess the Efficacy and Safety of Firmonertinib Versus Placebo for Adjuvant Treatment in Participants With Stage IB - IIIB NSCLC With Uncommon Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutations, Following Complete Surgical Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (FIRMOST)

This is a Phase 3, global, double-blind, randomized, controlled multicenter clinical study to assess the efficacy and safety of adjuvant treatment with firmonertinib versus placebo in participants with Stage IB-IIIB NSCLC with uncommon EGFR mutations (exon 20 insertions, PACC and classical-like mutations) after complete surgical resection with or without adjuvant chemotherapy.
About 338 eligible participants will be enrolled and randomized in a 1:1 ratio to receive either firmonertinib 240 mg QD or placebo QD in 21-day treatment cycles. Before randomization, the participant must have undergone complete surgical resection (R0 resection), must have sufficiently recovered from surgery, and must have completed adjuvant chemotherapy (if applicable). The participants will receive firmonertinib or placebo as adjuvant treatment until unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, disease recurrence, initiation of new antitumor treatment, completion of treatment, or other end of treatment reason is met.

开始日期2025-05-28

申办/合作机构

上海艾力斯医药科技股份有限公司

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的专利（医药）

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项与甲磺酸伏美替尼相关的文献（医药）

2025-11-01·Translational Oncology

High-dose furmonertinib plus bevacizumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer with brain metastases after resistance to third-generation EGFR-TKIs: A retrospective study

Article

作者: Pan, Yin ; Yu, Mingjie ; Yu, Hui ; Chen, Jing ; Liu, Kaijing ; Li, Meichen ; Chen, Likun

INTRODUCTION:

Third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have improved outcomes in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC), but resistance occurs, especially in patients with Brain metastases (BMs). Antiangiogenic therapy may enhance CNS drug delivery and EGFR-TKI efficacy. We evaluated the efficacy of high-dose furmonertinib plus bevacizumab in patients with BMs after third-generation EGFR-TKI failure.

METHODS:

We conducted a single-center retrospective study in EGFR-mutant NSCLC patients with BMs (leptomeningeal and/or parenchymal) who had progressed after ≥1 third-generation EGFR-TKI. Patients received furmonertinib 160 mg daily plus bevacizumab 7.5 mg/kg every 3 weeks until progression or unacceptable toxicity. Primary endpoints were intracranial and overall progression-free survival (iPFS, PFS); secondary endpoints were intracranial and systemic objective response rates (iORR, ORR) and safety.

RESULTS:

Among the 78 enrolled patients (median follow-up: 11.8 months), median iPFS and PFS were 7.2 months (95 % CI: 5.6-10.5) and 5.85 months (95 % CI: 4.6-7.4), respectively. The iORR was 37.1 %, and ORR was 28.6 %. OS data remain immature at the time of analysis. In patients with both parenchymal and leptomeningeal metastases (n = 47), median iPFS was 7.63 months (95 % CI: 5.0-10.8), and median PFS was 5.7 months (95 % CI: 4.5-10.0); iORR and ORR were 40.5 % and 34.2 %, respectively. In the parenchymal-only subgroup (n = 31), median iPFS and PFS were 7.20 months (95 % CI: 5.5-NR) and 6.4 months (95 % CI: 4.4-11.3), iORR and ORR were 32 % and 20 %. In multivariate analysis, EGFR exon 19 deletion was independently associated with prolonged iPFS (HR = 0.32, P = 0.011) and PFS (HR = 0.47, P = 0.047). CNS radiotherapy administered during treatment also emerged as an independent prognostic factor for both iPFS (HR = 0.34, P = 0.022) and PFS (HR = 0.40, P = 0.018).

CONCLUSION:

In this retrospective study, high-dose furmonertinib combined with bevacizumab demonstrated favorable intracranial and systemic activity with an acceptable safety profile in EGFR-mutant NSCLC patients with CNS metastases after resistance to third-generation EGFR-TKIs. These findings provide preliminary evidence supporting the potential clinical benefit of this chemotherapy-sparing strategy. Importantly, these findings warrant further validation in biomarker-stratified prospective trials to guide patient selection and optimize treatment outcomes.

2025-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

Furmonertinib in uncommon EGFR‐mutated non‐small cell lung cancer with central nervous system metastases: A retrospective cohort study

Article

作者: Fang, Hehui ; Fang, Shencun ; Yu, Chuanyong ; Cheng, Wanwan ; Xu, Shu ; Xie, Yuwen ; Xu, Ting ; Liu, Yong

Abstract:

Uncommon EGFR mutations constitute 10%–20% of all EGFR mutations in non‐small cell lung cancer (NSCLC), forming a molecularly distinct and clinically heterogeneous subgroup. This retrospective cohort study evaluated the efficacy and safety of furmonertinib in managing central nervous system (CNS) metastases among NSCLC patients with uncommon EGFR mutations (excluding exon 20 insertion variants). Thirty‐one eligible patients treated at the Affiliated Brain Hospital of Nanjing Medical University between March 2022 and August 2024 were enrolled. Serial cerebrospinal fluid (CSF) samples were subjected to next‐generation sequencing for circulating tumor DNA (ctDNA) profiling. Clinical endpoints included CNS objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), intracranial progression‐free survival (iPFS), overall survival (OS), and safety parameters. The cohort demonstrated a CNS ORR of 38.7% (95% CI, 21.8%–57.8%) and DCR of 64.5% (95% CI, 45.4%–80.8%), with a median iPFS of 6.97 months. Median OS remained immature at data cutoff. A total of 21 patients with leptomeningeal metastases had baseline EGFR‐mutant ctDNA detected in their CSF, with ctDNA analysis indicating intracranial responses corresponded to decreased or cleared ctDNA abundance. Longitudinal CSF ctDNA monitoring in a representative case demonstrated significant temporal correlation between molecular response and radiographic/clinical improvement. The safety profile was favorable, with no grade ≥4 adverse events or treatment‐related mortality. These findings suggest that furmonertinib provides clinically meaningful CNS activity with acceptable toxicity in uncommon EGFR‐mutant NSCLC, particularly when integrated with CSF ctDNA dynamics as a potential pharmacodynamic biomarker. This study highlights the therapeutic implications of third‐generation EGFR‐TKIs in molecularly defined NSCLC subpopulations.

2025-09-01·Global Medical Genetics

A comprehensive comparison of third generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment efficacy and adverse events: A Bayesian meta-analysis

Article

作者: Cao, Baoshan ; Liu, Wei ; Gu, Yangchun ; Liang, Baosheng ; Yu, Jinyu ; Wu, Hanyu ; Yang, Lu

Background:

It is a challenge for clinicians to choose the optimal third generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) treatment for individual patients. In this meta-analysis we compare the efficacy of five third-generation EGFR-TKIs, as first-line and second-line therapies for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, and their adverse events (AEs).

Methods:

A Bayesian hierarchical network meta-analysis was conducted to evaluate the hazard ratios (HR) of first-line therapeutic effects and AEs for these third-generation EGFR-TKIs comparing with first-generation EGFR-TKIs. Additionally, a simple comparison analysis was conducted to evaluate second-line therapeutic effects.

Results:

All third-generation TKIs exhibited superior efficacy compared to Gefitinib in first-line treatment. Furmonertinib achieved the lowest HR in the exon 19 deletions subgroup (HR: 0.35; 95 % CI: 0.23-0.54), while Lazertinib showed the most favorable HR in the exon 21 L858R subgroup (HR: 0.44; 95 % CI: 0.28-0.70) and among patients with brain metastases (HR: 0.33; 95 % CI 0.18-0.59). In the second-line setting, Furmonertinib achieved the highest numerically objective response rate across the overall population (74.0 %; 95 % CI: 68.0-80.0 %) and all evaluated subgroups. Adverse event analysis showed that Furmonertinib had the lowest overall AE incidence, and Lazertinib had the lowest rate of high-grade (≥ grade 3) AEs.

Conclusions:

All third-generation EGFR-TKIs exhibited favorable efficacy in both first- and second-line settings. Differences in AE profiles were also noted.

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项与甲磺酸伏美替尼相关的新闻（医药）

2025-08-27

·丁香园 Insight 数据库

艾力斯半年报：伏美替尼大卖 23.6 亿元，同比增长 51%

8 月 26 日，艾力斯发布 2025 上半年报告。报告期内：公司总营收 23.74 亿元，同比增长 50.57%；归母净利润 10.51 亿元，同比增长 60.22%；扣非后净利润 9.05 亿元，同比增长 39.92%。截图来源：企业公告营收增长的主要原因是艾力斯核心产品甲磺酸伏美替尼片销售持续放量。上半年，伏美替尼实现产品销售收入 23.6 亿元，同比增长近 51%，占到了总营收的 99.4%。上半年，艾力斯研发投入为 2.96 亿元，较上年同期增加 126.00%。研发投入占营业收入比例为 12.50%，较上年同期增加 4.17 个百分点，主要原因是报告期内各在研项目均稳步推进，同时引进产品的临床项目因取得显著进展而应支付里程碑款项，导致本报告期投入的研发支出相比去年同期大幅提升。艾力斯专注于肿瘤治疗领域，目前共有三款商业化产品，分别为：自主研发的三代EGFR-TKI 伏美替尼；从加科思引进的 KRAS G12C 抑制剂产品戈来雷塞，艾力斯拥有在中国地区的独家研发、生产、注册以及商业化的许可权益；从基石药业引进的 RET 抑制剂普拉替尼胶囊，艾力斯拥有中国大陆地区的独家商业化推广权。封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

财报

2025-08-25

·上海和誉生物医药科技有限公司

喜讯丨和誉医药两项临床研究入选2025年度浦东新区促进生物医药产业高质量发展专项

近日，上海市浦东新区科技和经济委员会公示了2025年度浦东新区促进生物医药产业高质量发展专项（第三批）拟支持项目名单，和誉医药（港交所代码：02256）的口服PD-L1小分子抑制剂ABSK043和高选择性小分子FGFR2/3抑制剂ABSK061相关的两项临床研究成功入选。为加快推动新区生物医药产业的高质量发展，上海市浦东新区科技和经济委员会（以下简称“科经委”）根据《浦东新区促进重点优势产业高质量发展若干政策措施》（浦府规〔2022〕5号）组织实施了2025年度浦东新区支持生物医药产业高质量发展专项（以下简称“专项”）。经片区管理局和街镇的受理、初审与推荐，浦东新区科经委的评审与审核，2025年度生物医药高质量发展政策第三批拟对和誉医药的两项临床研究给予立项支持，具体为：“一项开放的评价ABSK043联合甲磺酸伏美替尼一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的II期临床研究”及“一项评估ABSK061和ABSK043联合或不联合化疗在FGFR2/3改变的转移性/不可切除的实体瘤患者中的安全性及有效性的开放性II期临床研究”。此次成功入选专项，不仅是对和誉医药ABSK043和ABSK061两款创新药物临床价值的充分肯定，更是浦东新区推动生物医药产业高质量发展政策的有力体现。展望未来，和誉医药将继续以创新为驱动力，深耕生物医药前沿领域，为浦东新区打造世界级生物医药产业集群贡献更大力量。关于和誉和誉医药（香港联交所代码：02256）成立于2016年，是一家立足中国，着眼全球的创新药研发公司。公司的创始人和管理团队拥有多年顶尖跨国药企的研发和管理经验，并参与了多个临床及上市新药的研发。和誉医药专注于肿瘤新药研发，以小分子肿瘤精准治疗和小分子肿瘤免疫治疗药物为核心，着眼病患及医药市场的需求，秉承国际新药开发的理念和标准，致力于开发新颖及高潜力药物靶点的潜在first-in-class或best-in-class创新药物，用于改善中国及全球病人的生活质量。自成立以来，和誉医药已经建立了丰富的创新产品管线，涵盖肿瘤精准治疗领域以及肿瘤免疫治疗领域。更多信息，欢迎访问 www.abbisko.com。

临床2期临床1期申请上市

2025-08-22

·精准药物

一文读懂 EGFR-TKIs 耐药机制及四代药最新临床进展

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ●胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ●跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ●胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ●酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ●C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ●活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ●相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ●异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ●人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ●吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ●组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ●年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。图5 EGER激酶结构域的突变类型 ●激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ●耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ●EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ●免疫抑制微环境形成图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ●肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ●致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ●代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ●临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ●局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ●代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ●结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ●临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ●局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ●代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ●结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ●临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ●局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ●基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ●新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ●混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ●进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ●肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ●药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制获得性耐药的分子机制 ●旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ●CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用耐药机制的检测方法 ●液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ●组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。针对耐药突变的其他新型药物 ●外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ●PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ●ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。新兴技术与未来方向表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. Fourth-generation EGFR-TKI to overcome C797S mutation: past, present, and future. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025 Dec;40(1):2481392. Roberts SK, Galgadas I, Clarke DT, Zanetti-Domingues LC, Gervasio FL, Martin-Fernandez ML. Targeting mutant EGFR in non-small cell lung cancer in the context of cell adaptation and resistance. Drug Discov Today. 2025 Jun 18:104407. Wu Y, Li Y, Onzere LE, Quan W, Zhang X, Ma J. EGFR-TKI combination treatment for NSCLC with EGFR-sensitive mutation. Expert Rev Anticancer Ther. 2025 Jun 17. Tian Z, Cen L, Wei F, Dong J, Huang Y, Han Y, Wang Z, Deng J, Jiang Y. EGFR mutations in non-small cell lung cancer: Classification, characteristics and resistance to third-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors (Review). Oncol Lett. 2025 Jun 2;30(2):375. Li Y, Yu L, Zhou S, Zhou H, Wu Q. Multimodal omics analysis of the EGFR signaling pathway in non-small cell lung cancer and emerging therapeutic strategies. Oncol Res. 2025 May 29;33(6):1363-1376. Zhou X, Zeng L, Huang Z, Ruan Z, Yan H, Zou C, Xu S, Zhang Y. Strategies Beyond 3rd EGFR-TKI Acquired Resistance: Opportunities and Challenges. Cancer Med. 2025 May;14(9):e70921. Stanzione B, Del Conte A, Bertoli E, De Carlo E, Bortolot M, Torresan S, Spina M, Bearz A. Non-Small Cell Lung Cancer with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Common Mutations: New Strategies. Cancers (Basel). 2025 Apr 30;17(9):1515. Feng S, Liu H, Yun C, Zhu W, Pan Y. Application of EGFR-TKIs in brain tumors, a breakthrough in future? J Transl Med. 2025 Apr 16;23(1):449. Zhu P, Li Z, Sun Y, Liu T, Yin R. Persist or resist: Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated NSCLC. Cancer Sci. 2025 Mar;116(3):581-591. Lim JU, Jung J, Kim YW, Kim CY, Lee SH, Park DW, Choi SI, Ji W, Yeo CD, Lee SH. Targeting the Tumor Microenvironment in EGFR-Mutant Lung Cancer: Opportunities and Challenges. Biomedicines. 2025 Feb 14;13(2):470. Guo X, Liu X, Guo C, Miao Q, Cheng X, Hong X, Li H, Qiu X, Xiang Y, Zheng D, Zhou J, Jiang L, Xu Y, Wang M. Perioperative Treatment in EGFR-Mutant Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Current Evidence and Future Perspectives. Thorac Cancer. 2025 Feb;16(4):e70018. Spada A, Gerber-Lemaire S. Surface Functionalization of Nanocarriers with Anti-EGFR Ligands for Cancer Active Targeting. Nanomaterials (Basel). 2025 Jan 21;15(3):158. Tian J, Shi Z, Zhao L, Liu P, Sun X, Long L, Zang J, Xiao J. Revolutionizing NSCLC Treatment: Immunotherapy Strategies for EGFR-TKIs Resistance. Clin Respir J. 2024 Dec;18(12):e70037. Sha C, Lee PC. EGFR-Targeted Therapies: A Literature Review. J Clin Med. 2024 Oct 25;13(21):6391. Tawengi M, Al-Dali Y, Tawengi A, Benter IF, Akhtar S. Targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB) for the potential treatment of renal pathologies. Front Pharmacol. 2024 Aug 21;15:1394997. Dong Y, Khan L, Yao Y. Immunological features of EGFR-mutant non-small cell lung cancer and clinical practice: a narrative review. J Natl Cancer Cent. 2024 Jun 21;4(4):289-298. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果ASCO会议临床2期

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EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2022-06-28
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2022-06-28
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2021-03-03

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	申请上市	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2025-07-24
非小细胞肺癌IIIB期	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2025-05-28
EGFR阳性肿瘤	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-11-19
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-11-19
EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-09-26
肺癌脑转移	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-09-26
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	法国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18

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ChiCTR2200060897 (FIRM, WCLC2025)	临床2期	晚期非小细胞肺癌一线 EGFR sensitive mutation (Ex19del, L858R)	33	Alflutinib 160 mg	顧繭鏇鏇觸鑰鏇獵艱獵(獵膚夢淵齋鹹觸繭鹹獵) = 齋廠齋觸窪願憲蓋築選鬱構襯願膚糧艱蓋壓簾 (繭鬱鏇構顧構築鹽鹽艱, 17.5 ~ NR) 更多	积极	2025-09-09
ChiCTR2200060897 (FIRM, WCLC2025)	临床2期	晚期非小细胞肺癌一线 EGFR sensitive mutation (Ex19del, L858R)	33	Alflutinib 160 mg (patients with baseline brain metastases)	衊獵夢鹽顧艱鏇鏇簾齋(鹽鬱夢夢襯淵製衊獵築) = 築獵鏇鹽製壓淵醖壓獵窪餘願廠壓願餘鹹鑰窪 (憲壓選鹽願築網鹹廠遞 ) 更多	积极	2025-09-09
NCT05364073 (FURTHER，FURMO-002, WCLC2025)	临床1期	晚期非小细胞肺癌一线 EGFR PACC mutation	45	Alflutinib (240 mg, QD)	窪簾淵壓襯顧糧積築鏇(製構範繭醖積鏇齋餘簾) = 築範範網鏇遞繭積夢觸鏇鹹構網製選鑰願觸獵 (衊淵衊鹽積醖鏇鏇衊夢, 59.7 ~ 94.8) 更多	积极	2025-09-09
NCT05364073 (FURTHER，FURMO-002, WCLC2025)	临床1期	晚期非小细胞肺癌一线 EGFR PACC mutation	45	Alflutinib (160 mg QD)	窪簾淵壓襯顧糧積築鏇(製構範繭醖積鏇齋餘簾) = 鬱糧糧築壓齋積獵遞膚鏇鹹構網製選鑰願觸獵 (衊淵衊鹽積醖鏇鏇衊夢, 30.6 ~ 73.2) 更多	积极	2025-09-09
NCT05165355 (ATHEM, WCLC2025)	临床2期	肺癌 \| 非小细胞肺癌辅助 EGFR sensitive mutation (Ex19del, L858R)	79	Alflutinib	壓選鬱顧顧衊築鏇鹹襯(願積築鏇觸糧範遞憲廠) = 壓鑰衊鬱鏇壓繭範鑰範鏇餘築遞膚艱蓋窪積願 (繭網齋壓鹹窪願膚蓋築 )	积极	2025-09-07
NCT05364073 (FURTHER, NEWS) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR	-	Firmonertinib 240 mg	壓觸網窪淵簾壓簾壓顧(選艱糧蓋艱構壓窪鑰製) = 網淵餘積構夢醖壓醖蓋鹽艱鑰淵窪網壓膚獵簾 (鑰窪鏇鑰鑰窪糧顧夢餘 ) 更多	积极	2025-06-23
NCT05364073 (FURTHER, NEWS) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR	-	Firmonertinib 160 mg	壓觸網窪淵簾壓簾壓顧(選艱糧蓋艱構壓窪鑰製) = 夢蓋膚選網淵憲憲鹽顧鹽艱鑰淵窪網壓膚獵簾 (鑰窪鏇鑰鑰窪糧顧夢餘 )	积极	2025-06-23
NCT04895930 (FOCUS-A, ESMO_ELCC2025) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线	40	Firmonertinib 80 mg qd + Anlotinib 10 mg qd	鏇壓窪網淵憲糧鑰壓糧(獵範齋餘窪鹹顧構醖簾) = 鑰遞網鹽選膚構顧觸齋鏇醖鹽製鹽範憲鹽鏇繭 (築壓網窪襯襯顧鹽齋夢, 73.2 ~ 95.8) 更多	积极	2025-03-26
NCT04895930 (FOCUS-A, ESMO_ELCC2025) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线	40	Firmonertinib 80 mg qd + AnlotinibAnlotinib 10 mg qd (baseline CNS metastases)	鏇壓窪網淵憲糧鑰壓糧(獵範齋餘窪鹹顧構醖簾) = 構選齋構艱獵範構鹹鑰鏇醖鹽製鹽範憲鹽鏇繭 (築壓網窪襯襯顧鹽齋夢, 61.7 ~ 98.5) 更多	积极	2025-03-26
ChiCTR2300071395 (cohort 4, ESMO_ELCC2025)	临床2期	软脑膜转移性恶性肿瘤 EGFR mutations	57	Firmonertinib 160 mg + Intrathecal Injection Pemetrexed 40 mg	積醖夢衊膚艱顧糧顧簾(範獵夢積簾鑰艱壓鑰簾) = 範襯構鬱製糧膚鏇鏇餘繭鬱願蓋願範顧鹽憲壓 (蓋醖築淵鹽觸繭鑰艱構 ) 更多	积极	2025-03-26
ESMO_ELCC2025	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌辅助 EGFR mutations	135	Furmonertinib 80 mg	齋築鑰襯廠艱糧壓夢鹽(獵簾網鹽範醖艱膚遞蓋) = 繭襯艱構製憲糧願窪餘鏇觸鹹鑰齋構製鑰夢鏇 (衊築願顧餘鹽繭積壓齋 ) 更多	积极	2025-03-26
ESMO_ELCC2025	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌 uncommon EGFR mutations \| exon 20 insertion mutations	31	Furmonertinib	壓夢構積觸憲願艱網憲(醖鹹繭顧觸淵淵壓築艱) = no grade 4 adverse events or treatment-related deaths 壓壓繭鬱糧醖艱構製鹹 (鏇鏇鬱願獵獵鬱糧壓願 ) 更多	积极	2025-03-26
ESMO_TAT2025	N/A	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌二线 EGFR-TKIs	37	Furmonertinib	夢窪鬱遞積鏇餘壓鏇淵(願齋願築糧簾構鏇淵繭) = 11 [29.7%] 艱廠顧積鹹憲簾願簾齋 (窪糧衊顧選窪餘製鑰壓 ) 更多	积极	2025-03-03
NCT05379803 (ESMO_ASIA2024) 人工标引	临床2期	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	30	Furmonertinib	顧餘淵遞構願觸構齋顧(遞壓製衊選願選膚壓壓) = 廠遞膚襯願襯網鹽製艱鹹衊壓選網蓋鑰膚蓋選 (鬱醖積壓蓋夢構廠繭鑰 ) 更多	积极	2024-12-07