更新于：2024-09-19

Lovastatin

洛伐他汀

更新于：2024-09-19

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-(2-(2R,4R)-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)-1-naphthalenyl (S)-2-methyl-butyrate、2β,6α-dimethyl-8alpha-(2-methyl-1-oxobutoxy)-mevinic acid lactone、6-alpha-methylcompactin

+ [32]

靶点

HMG-CoA reductase

作用机制

HMG-CoA reductase抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A合酶抑制剂)

治疗领域

在研适应症

非在研适应症

原研机构

在研机构

Covis Pharma Holdings BV

非在研机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

Merck Research Laboratories Massachusetts LLC

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1987-08-31),

冠状动脉疾病高胆固醇血症

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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结构

分子式C24H36O5

InChIKeyPCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N

CAS号75330-75-5

关联

项与洛伐他汀相关的临床试验

NCT06262685 / Not yet recruiting临床4期

A Multicenter, Controlled, Randomized, Single-blind Phase IV Trial Assesses Efficacy, Safety, and Cost of Pre-emptive Genotyping in a Cardiovascular Risk Population Eligible for High/Moderate-intensity Statins

This is a Phase IV multicentre adaptive single-blinded randomized clinical trial if preemptively genotyping populations at risk of cardiovascular disease susceptible of receiving high or moderate doses of statin therapy is efficacious, cost-efficacious, and feasible within the Spanish National Health System when compared to the current standard of care. This trial is nested within the iPHARMGx master protocol

开始日期2024-03-04

申办/合作机构

Hospital Universitario La Paz

[+1]

IRCT20140318017053N12 / Completed临床3期IIT

Comparison of the effects of lovastatin and alendronate with nanobone grafts on the preservation of tooth sockets

开始日期2021-02-25

申办/合作机构

Islamic Azad University

NCT04297033 / Not yet recruiting临床2期IIT

Lovastatin for Treatment of Brain Arteriovenous Malformations:a Double-blind, Placebo-controlled Randomized Trial

The purpose of this pilot study is to evaluate the disease-modifying efficacy of lovastatin in patients with brain arteriovenous malformation.

开始日期2021-01-01

申办/合作机构

北京天坛医院

100 项与洛伐他汀相关的临床结果

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100 项与洛伐他汀相关的转化医学

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100 项与洛伐他汀相关的专利（医药）

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4,536

项与洛伐他汀相关的文献（医药）

2024-12-01·Applied Microbiology and Biotechnology

The serine/threonine protein kinase MpSTE1 directly governs hyphal branching in Monascus spp.

Article

作者: Wang, Tingya ; Chen, Xizhu ; Duan, Yali ; Li, Mu

AbstractMonascus spp. are commercially important fungi due to their ability to produce beneficial secondary metabolites such as the cholesterol-lowering agent lovastatin and natural food colorants azaphilone pigments. Although hyphal branching intensively influenced the production of these secondary metabolites, the pivotal regulators of hyphal development in Monascus spp. remain unclear. To identify these important regulators, we developed an artificial intelligence (AI)–assisted image analysis tool for quantification of hyphae-branching and constructed a random T-DNA insertion library. High-throughput screening revealed that a STE kinase, MpSTE1, was considered as a key regulator of hyphal branching based on the hyphal phenotype. To further validate the role of MpSTE1, we generated an mpSTE1 gene knockout mutant, a complemented mutant, and an overexpression mutant (OE::mpSTE1). Microscopic observations revealed that overexpression of mpSTE1 led to a 63% increase in branch number while deletion of mpSTE1 reduced the hyphal branching by 68% compared to the wild-type strain. In flask cultures, the strain OE::mpSTE1 showed accelerated growth and glucose consumption. More importantly, the strain OE::mpSTE1 produced 9.2 mg/L lovastatin and 17.0 mg/L azaphilone pigments, respectively, 47.0% and 30.1% higher than those of the wild-type strain. Phosphoproteomic analysis revealed that MpSTE1 directly phosphorylated 7 downstream signal proteins involved in cell division, cytoskeletal organization, and signal transduction. To our best knowledge, MpSTE1 is reported as the first characterized regulator for tightly regulating the hyphal branching in Monascus spp. These findings significantly expanded current understanding of the signaling pathway governing the hyphal branching and development in Monascus spp. Furthermore, MpSTE1 and its analogs were demonstrated as promising targets for improving production of valuable secondary metabolites.Key points• MpSTE1 is the first characterized regulator for tightly regulating hyphal branching• Overexpression of mpSTE1 significantly improves secondary metabolite production• A high-throughput image analysis tool was developed for counting hyphal branching

2024-10-01·Microbial Pathogenesis

Induction of biofilm in extended-spectrum beta-lactamase Staphylococcus aureus with drugs commonly used in pharmacotherapy

Article

作者: Carmona-Orozco, Maria L ; Echeverri, Fernando

Staphylococcus aureus is a bacterial pathogen that causes bloodstream infections, pneumonia, and skin abscesses and is the primary pathogen responsible for medical devices associated with biofilm infections, accounting for approximately 70% of cases. Therefore, the World Health Organization (WHO) has designated this microorganism as a top priority due to its role in causing over 20,000 bacteremia-related deaths in the US each year. The issue of pathogen resistance to antibiotics, mainly by a biofilm, further complicates these infections since biofilms render the bacterial colony impervious to antibiotics. However, many natural and synthetic substances also induce bacterial biofilm formation. Therefore, we investigated whether the most common active pharmaceutical ingredients (APIs) could induce biofilm formation in two clinical isolates of extended-spectrum beta-lactamase Staphylococcus aureus, one of them also methicillin-resistant (A2M) and two medical devices. We detected biofilm inducers, inhibitors, and destabilizers. Microbial strain, medical devices, API structure, and concentration influenced the modulatory effects of biofilm. In all devices tested, including microplates, FR18 duodenal probe, and respiratory probe, the clinic isolate methicillin-resistant S. aureus A2M exhibited lower susceptibility to biofilm formation than S. aureus A1. The anti-inflammatory acetaminophen, the hypocholesterolemic lovastatin, and the diuretic hydrochlorothiazide all induced biofilm. However, verapamil, an antihypertensive, and cetirizine, an antihistamine, inhibited biofilm on S. aureus A2M, while propranolol, another antihypertensive, inhibited biofilm on S. aureus A1. Additionally, diclofenac, an analgesic, and cetirizine destabilized the biofilm, resulting in more free bacteria and possibly making them more susceptible to external agents such as antibiotics. Nonetheless, further epidemiologic analyses and in vivo assays are needed to confirm these findings and to establish a correlation between drug use, the onset of bacterial infections in patients, and the use of medical devices. This work provides information about the probable clinical implications of drugs in patients using medical devices or undergoing surgical procedures. Inhibitory APIs could also be used as drug repurposing or templates to design new, more potent biofilm inhibitors.

2024-09-01·Journal of Natural Medicines

Novel compounds isolated from health food products containing beni-koji (red yeast rice) with adverse event reports

Article

作者: Matsushima, Yuji ; Ito, Michiho ; Morikawa, Toshio ; Tanaka, Seiji ; Masumoto, Naoko ; Makino, Takuya

Recently, health hazards, such as kidney damage, have been reported owing to the ingestion of a health food product, so-called "foods with functional claims (FFC)'', containing beni-koji (red yeast rice). Although not an expected compound in the FFC, the detection of puberulic acid has also been reported. Further investigations of these health food products, such as the identification of other unintended compounds and clarifying the health impacts of puberulic acid, are required. To clarify the causes of these health issues, we investigated the presence of unintended compounds in the FFC containing beni-koji using comprehensive instrumental analyses. Using differential analysis, novel compounds 1 and 2 were detected as unexpected components between the samples with and without adverse event reports. Although limited to the samples available for analyses in this study, both compounds 1 and 2 were detected in all the samples that also contained puberulic acid. Compounds 1 and 2, with molecular formulas of C₂₃H₃₄O₇ and C₂₈H₄₂O₈, respectively, may be lovastatin derivatives. Their structures were confirmed using NMR analyses and are novel natural compounds. For definitive confirmation, we are in the process of synthesizing compounds 1 and 2 from lovastatin. The route of contamination of these compounds are currently under investigation. The findings of this study could be used to address the growing health hazards associated with health food products.

项与洛伐他汀相关的新闻（医药）

2024-08-26

·BiG生物创新社

当ADC进击胃癌：在研靶点与临床进展

前言胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）。 ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。 01 ADC在胃癌的治疗靶点目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。 HER2 HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期（PFS）没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。与T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一种ADC，于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。此外，一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，这些ADC也正在进行临床试验，以评估胃癌患者的剂量和组合模式。 EGFR和HER3 MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC，目前正在参与一项II期临床研究（NCT05188209），评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外，它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物（PDX）模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1，一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC，正在与SI-B003一起试验，用于治疗胃肠道肿瘤，包括胃癌（NCT06008054）。 CLDN18.2 CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白，在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批准用于针对晚期实体瘤（胃癌和胰腺癌）的I期临床研究（NCT04805307），在89名患者中实现了33%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中显示出疗效，ORR为47.1%，DCR为64.7%。此外，其他ADC正处于早期研究阶段，如TORL-2-307和LM-302，它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效，无论是作为单一药物（NCT05156866）还是与toripalimab联合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。 GCC GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员，在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用，在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。在评估TAK-264（NCT01577758）的一项人类I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而，随后的II期研究（NCT02202759）显示，使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果，但由于GCC在胃癌中的高表达，它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。 TROP2 TROP2在多种肿瘤中高表达，并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。 IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验（NCT01631552）中报道。一项正在进行的研究（NCT04152499）评估了SKB264作为单一疗法，可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外，DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验（NCT05489211）正在进行中。 SLC44A4 SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达，现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究（NCT01166490）显示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量， DCR为47%。 02 ADC胃癌的联合治疗联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合，有利于改善实体瘤患者的预后。 ADC联合单克隆抗体治疗几项正在进行的临床试验表明，ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验（CTR20639）表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验（NCT04014075）中，证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。 ADC联合免疫疗法目前，阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中，RC48与JS001（PD-1抗体）联合使用（NCT04280341）。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%，DCR为75%，反应持续时间为5.1个月，PFS为6.2个月，mOS为16.8个月。此外，T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab（一种PD-L1抗体）联合使用，以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效（NCT04379596）。 ADC联合其它药物对于HER2阳性的晚期胃癌，抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗，而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，从而形成了联合治疗方法。研究结果表明，ORR为24.8%，PFS为4.1个月，mOS为7.9个月。药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如，pyrotinib显著诱导HER2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER2水平，增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。小结 ADC在胃癌治疗中备受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而，很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗，因此，有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。此外，确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性，双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用，并提高有效载荷进入癌细胞的效率，这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。参考文献： 1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4. 近期活动推荐 ▼ 【现场参会】报名通道；审核制 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？ ▼

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法

2024-08-01

·同写意

115亿美元收购的新秀，能否拯救“药王”？

本次以“突破瓶颈打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和五场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。默沙东有些郁闷。2024年上半年业绩公布后，当天股价暴跌9.81%，创下2021年11月以来新纪录，次日仍未扭转。辛苦半年，股价涨幅尽数吐出——几乎等于白干。从财报整体数据看，默沙东表现似乎还不错。第二季度销售额161亿美元，超过去年同期的150亿美元，也高于分析师预计的159亿美元。而前两个季度的总营收，达到318.87亿美元，同比增长8%。 “药王”Keytruda依旧继续狂飙突进，Gardasil/Gardasil 9继续领跑疫苗板块，心血管领域迎来新的重磅产品。问题出在中国市场上。默沙东称，Gardasil的中国经销商智飞生物向疫苗接种点的发货量远低于预期，库存目前高于正常水平。默沙东CFO Caroline Litchfield回应道，如果该情况没有改观，默沙东今年向智飞生物运送的疫苗剂量可能会少于合同规定。中国一直是Gardasil的重要且不断增长的市场。第二季度，Gardasil销售额比去年同期只增长1%。但更大的麻烦，或许指向这家巨头的产品结构。在如今MNC的发展模式下，公司未来几乎可以与“重磅炸弹”划等号。默沙东所仰赖的现有产品矩阵，包括Keytruda在内，仍未能提供足够的支撑。 Winrevair是默沙东酝酿已久的额外筹码。然而，想要真实现“王车易位”，这款肺动脉高压（PAH）新药还需要更多的证明。 1 300亿的“药王”在路上癌症免疫疗法Keytruda，目前是全球最畅销的药物，它的上市之路却颇为周折。最初，这款PD-1抑制剂由Organon的科学家发现。2007年11月，Organon被先灵葆雅以144亿美元收购；2009年11月，先灵葆雅又被默沙东以411亿美元收购。然而，Keytruda仍处于临床前阶段。默沙东直到2011年才对Keytruda表现出一些兴趣，当时，该药被推进到转移性癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌的I期临床。2014年被FDA批准后，Keytruda王朝正式拉开帷幕。今年第二季度，光是这一款产品，就贡献了73亿美元的营收，今年上半年累计的销售额142.17亿美元，可谓默沙东的半壁江山。治疗领域扩张，无疑对业绩增长提供了很大的帮助。 6月，Keytruda在美国获批第40个适应症，联合标准化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。并且，这不仅让Keytruda在子宫内膜癌领域拿到第3项批准，也是成就了其在子宫内膜癌领域首款无视错配修复状态的一线免疫疗法之名。 2023年，Keytruda首次以250亿美元的收入，从Humira那里接过“药王”的头衔，终结了这款自免疗法的霸榜记录。基于上半年两位数的同比增长，2024年，Keytruda销售额有望进一步爬升到300亿美元。而Evaluate Pharma数据显示，Keytruda销售额峰值的2027年，预计将产生312.8亿美元收入。最大的挑战是专利。2028年，Keytruda开始逐渐失去专利保护，届时可能会遭受仿制药的冲击，营收跳水。 Evaluate Pharma预测，从2014年上市到2028年出现“专利悬崖”，Keytruda会创造制药行业单品累计收入之最（2510.9亿美元）。但默沙东需要一个指向未来的答案。考虑到Keytruda的地位，默沙东已在尝试减弱“专利悬崖”的影响，例如围绕开发新剂型。默沙东的想法，是开发一种含有特定酶的Keytruda皮下剂型，使每3周给药一次的频率，下降到每6周给药一次。按照时间表，该想法尚需要数年时间才能落地，I期临床数据预计在2026年公布。如果顺利，皮下剂型有望满足一半的Keytruda使用者需求，这是默沙东CEO Robert Davis在去年4月电话会上给出的说法。目前，默沙东还探索将Keytruda与TIGIT单抗Vibostolimab相加的复方。值得注意的是，这款代号为MK-7684A的疗法，并非一帆风顺。5月，因为在分析中达到无效性标准，默沙东宣布，将终止MK-7684A辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究。或许长久之计，还是另起炉灶，去讲一个全新的“重磅炸弹”故事。 2 Winrevair有多能打？ 3月，FDA批准了Winrevair（sotatercept）的上市申请，用于治疗PAH患者。这对于默沙东来说，是一个值得期待的节点。跟Keytruda的开发经过类似，Winrevair也来自外部创新。早在2021年，Davis出任默沙东CEO的4个月后，该公司就以115亿美元收购了Acceleron，从而获得sotatercept这款在研疗法。 Davis希望sotatercept能够对冲Keytruda销量下滑。接受采访时，他形容说：“我们最终将其视为一个价值数十亿美元的机会和收入潜力，而且重要的是，我们预计它将在未来十年内实现良好增长。” 这在当时有些过于乐观，毕竟Acceleron甚至还没有sotatercept的III期试验数据。然而一年后，当默沙东公布III期试验的积极结果，外界开始认为，该公司做出了正确的选择。 Winrevair获批上市的标签并没有携带黑框警告，FDA未要求默沙东制定风险评估和缓解策略，该适应症也没有限制患者的症状必须严重到何种程度才可以使用该药物——这些表现，都更令人对Winrevair的未来浮想联翩。至少在2024年以前，PAH一直是困恼业界、无法治愈的顽疾。它导致患者肺部血管变窄、阻塞或结构破坏，继而使肺动脉压持续升高，心脏负荷增加，心肌乏力，最终可能危及生命。另一方面，即使只是缓解症状，PAH市场照样催生出不少重磅商业化产品。像血管扩张剂，市场规模已达60亿美元。自1995年Flolan率先获得批准，用于PAH的血管扩张剂等药物数量不断增加。 MNC阵营里，强生一度凭借Uptravi和Opsumit占据PAH治疗领域的主导地位。其中，Uptravi属于前列环素受体激动剂，2023年销售额为16亿美元，同比增长20%；Opsumit则是一种内皮素受体激动剂，去年营收增长14%，达到20亿美元。今年3月，Opsumit还跟United Therapeutics开发的Adcirca组合，以Opsynvi的商品名获得FDA批准。一些Biotech的挑战尝试失败了，直到Winrevair的出现，PAH的治疗历史有望改写。第二季度，Winrevair销售额为7000万美元，高于5700万美元的普遍预期。FactSet在该药上市时的预测是，到2029年Winrevair销售额将达39亿美元，不过眼下它给出的数字更高，60亿美元。瑞穗医疗股票策略师Jared Holz表示，一些投资者可能还会觉得，Winrevair尽管取得超预期的成绩，还是有点“悄无声息”。他劝行业“不要太挑剔”，然而，二级市场的走势似乎表明，默沙东想要靠新产品说服投资者，尚需要一定的变现期。 3 心血管业务的扩张 Winrevair的商业化定价是每瓶1.4万美元。对于大多数患者（大约三分之二），他们将每三周使用一剂Winrenvair，全年治疗费用高达24.2万美元（剂量基于体重，费用会有所差异）。而根据美国肺脏协会的数据，PAH每年影响约500至1000名美国人。某种程度上，Winrevair是默沙东产品组合扩张战略的基石。与之对应，心血管疾病领域的扩张，也将成为默沙东未来的核心策略之一。长年被Keytruda光环笼罩，或许不少人都忽视了默沙东在心血管赛道的根基。这家MNC的第一款“重磅炸弹”Vasotec，就来自心血管疾病领域——1985年，Vasotec针对高血压的适应症获得FDA批准，并于三年后跻身“重磅炸弹”行列。1987年，默沙东又推出第一款针对高胆固醇的商业化他汀类药物Mevacor，并在此后开发了新一代他汀药物Zocor。换言之，默沙东是依靠心血管疾病疗法“登堂入室”的。如果再往前推，我们还可以追溯到1958年的高血压药物Diuril。如今，默沙东的一个重要战略目标，就是到2030年推出8种心血管疾病的适应症或新药，并实现100亿美元的收入。Winrevair的成功上市，标志着它朝向这个目标迈出坚实的一步。除了首发适应症，默沙东还计划把Winrevair的使用范围扩大到更多PAH患者，正在针对III类或IV类疾病的后期患者（ZENITH）和新诊断患者（HYPERION）进行III期试验，分别于2025年和2026年完成。默沙东管线里，仍然有多款心血管疾病候选药，包括多肽疗法MK-0616，可抑制PCSK9与LDL受体的相互作用，拟用于高胆固醇血症，现阶段处在III期临床。小分子MK-5475则针对PAH，单抗MK-2060适应症为血栓，二者都进入了II期临床。这些资产能在多大程度上取得成功，将决定默沙东在“后Keytruda”时代，是否会开辟出另一条业绩增长曲线。参考资料： 1.Merck Stock Had Its Worst Drop in Years After Earnings；Barron’s 2.Merck Scores Major Drug Approval, Easing Pain From Keytruda Patent Expiration；Barron’s 3.Merck CEO Rob Davis dubs Keytruda market exclusivity loss as 'more of a hill than a cliff'；Fierce Pharma 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

并购疫苗财报免疫疗法

2024-06-22

·药明康德

巨星陨落！全球每天数千万患者仍受益于他的发现

▎药明康德内容团队编辑远藤章教授是一名日本生物化学家，他曾对超过6000种菌类进行研究，并于1973年从一种青霉菌的培养液中发现了能够降低胆固醇的活性物质美伐他汀（mevastatin）。尽管最初的动物实验不太顺利，但在远藤章教授的坚持下，临床研究人员最终明确了该物质能够显著降低人类血液中的胆固醇。也是在远藤章教授开创性工作的基础上，全球医药公司纷纷开发出同族化合物，并将此类药物统称为“Statin（他汀）”。在过去的几十年中，发达国家因心脏病发作和中风而死亡的人数减少了30%，其中他汀类药物功不可没。本月初，被誉为“他汀之父”的远藤章教授去世。今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为读者介绍远藤章教授的科学探索故事，与大家共同缅怀这位首个发现他汀药物的伟大科学家。 ▲远藤章教授（图片来源：药明康德内容团队制作）与微生物的不解之缘远藤章于1933年11月4日出生于日本北部的一个农场。小时候，在喜欢医学和科学的爷爷的熏陶下，他8岁时就立志成为一名科学家。在他读大学的那个时代，很多医药公司和研究机构都在致力于研究抗生素，还是一名学生的他被这种能够拯救无数人生命的药物深深震撼，并将青霉素的发现者亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）视为偶像。于是本科期间，除了本来就擅长的有机化学，远藤章还选择了生物化学和应用微生物学作为主修科目。图片来源：123RF 大学毕业之后，远藤章加入了日本三共公司（即今天的第一三共公司）的微生物组，继续和微生物打交道。1966年，他凭借纯化和阐明了一种从真菌中发现的果胶酶的性质的成果获得了博士学位。随后，他远赴纽约，在阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）开展细菌细胞壁脂多糖生物合成相关酶的研究。在纽约求学时，远藤章发现，跟日本比起来，美国存在大量的肥胖人口。就以他所居住的社区来说，他隔三差五就能看到救护车把突发心脏病的老人拉走。那时，冠心病是美国头号致死原因之一，高胆固醇（冠心病高风险人群）人口数量超过了1000万。在观察到这一现象后，远藤章的心里逐渐形成了这样一个念头——或许自己也可以像弗莱明一样，利用微生物来为这个数量如此庞大的患者群体做些什么。找到自然馈赠的礼物——美伐他汀事实上，在攻读博士学位的过程中，远藤章就早已对胆固醇生物合成产生了兴趣。博士毕业后，他原本就想要从事这方面的研究，只是当时机缘未到。而现在，正是他把兴趣和专业完美结合应用的好时机。早在1960年，科学家们就已经发现了胆固醇的合成路径。胆固醇的合成大致分为三步：乙酰辅酶A——甲羟戊酸——角鲨烯——胆固醇。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化乙酰辅酶A成为甲羟戊酸，被认为是整个反应的限速酶，也是反应能否进行下去的关键步骤。因此，找到HMG-CoA还原酶的抑制剂，就能阻断胆固醇的合成。 1968年，远藤章教授回到了日本，在三共公司继续研究降胆固醇问题。1971年，他提出了一个大胆的假设——由于许多细菌生长都需要胆固醇，真菌为了防止细菌感染，很有可能演化出了某种可以抑制HMG-CoA还原酶的抗生素，来阻止细菌的胆固醇合成。如果能够发现这种物质，就有可能在此基础上找到降低人体胆固醇的方法。当然，这一切在当时都只是假设而已，没人能保证大自然这个奖池里一定会开出远藤章所期待的大奖。但远藤章却有着常人所难以企及的信念和毅力，在启动研究后2年多的时间里，他和他的团队总共测试了超过6000种真菌。或许是上天被他的坚持所打动，1973年，远藤章终于发现了一种可以抑制细菌胆固醇合成的真菌——一种从大米中分离出来的蓝绿色霉菌。从中，他分离提取出了能够抑制HMG-CoA的活性成分——ML-236B（即后来的美伐他汀）。 ▲远藤章教授及其团队发现的可以抑制细菌胆固醇合成的蓝绿色真菌（图片来源：参考资料[2]）远藤章教授迅速意识到，美伐他汀与甲羟戊酸可能存在结构相似性，后者恰好是HMG-CoA还原酶反应的产物。通过色谱和结晶研究，研究人员们最终证实了这个猜想。这些结果表明，美伐他汀就是一种天然的HMG-CoA还原酶强效竞争性抑制剂，可谓是自然馈赠的绝佳礼物！一波三折的动物研究后，最终证实其在人类中的有效性在找到美伐他汀后，上天又给远藤章教授开了一个巨大的玩笑。当他们在药物研究中最常用的动物之一——大鼠上测试美伐他汀的降胆固醇效果时，发现美伐他汀竟然完全不起作用！这个结果给了研究团队当头一棒，如果在大鼠上都无法证明其有效性，更遑论后续的狗、猴子乃至人类研究了。不过，优秀的科学家并不会被一次失败阻碍前进的脚步，他们会找各种角度验证此路是否真的不通。即使真的不通，他们也一定要搞清楚失败的原因，远藤章教授也是如此。 1976年，远藤章教授在机缘巧合下开展了一项联合研究项目，在母鸡上对美伐他汀进行了降胆固醇效果的测试。这一次，结果出乎意料的好。使用美伐他汀仅仅两周后，母鸡血浆中的胆固醇就降低了34%！在这个积极结果的鼓舞下，远藤章教授迅速在狗和猴子上也进行了测试。在这些动物中，美伐他汀同样表现出了显著的降胆固醇作用。这些结果表明，美伐他汀可能只是无法降低啮齿动物的血浆胆固醇水平。远藤章教授及其团队在后续的研究中发现，这是因为大多数啮齿动物的胆固醇不是以低密度脂蛋白的形式存在的，因此美伐他汀无法对这类动物产生预期的作用，但对鸡、兔子、狗和猴子可以。这些研究成果为推动美伐他汀进一步进入人体研究奠定了基础。1980年，日本的临床研究人员使用远藤章教授提供的美伐他汀在家族性高胆固醇血症杂合子患者中获得了积极结果，这些患者的胆固醇平均下降了30%，并且没有发现严重副作用。更多他汀类药物涌现，每天造福数千万患者由于一些因素，美伐他汀最终并没能被继续开发上市。但远藤章教授的发现毋庸置疑为后来其它降胆固醇药物的开发提供了安全有效的靶点——HMG-CoA还原酶，并为他汀类药物的开发提供了成熟的解题思路。 1987年，默沙东从另一种真菌中发现的洛伐他汀（lovastatin）获FDA批准上市，成为了全球首款获批上市的他汀类药物。在分子结构上，洛伐他汀比美伐他汀仅多了一个甲基。 ▲美伐他汀（也被称为compactin）与其它商业化的他汀类药物的分子结构（图片来源：参考资料[3]）目前，全球每天约有数千万名患者正在服用他汀类药物。由于他汀类药物的影响，患者的致命或致残性心脏病发作和中风的发生率显著降低，更多的人能够享受更长的健康寿命。据统计，他汀类药物能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇含量（25%-35%），以及降低心血管疾病发病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。基于远藤章教授在他汀类药物发现中做出的贡献，他于2008年获得了被誉为“诺贝尔奖风向标”的美国权威医学奖项“拉斯克奖”，2017年又荣获加拿大盖尔德纳国际奖（Canada Gairdner International Award）。这些荣誉实至名归，让我们再次感谢远藤章教授为改善人类健康所做的贡献！ ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot (Tokyo). 1976 Dec;29(12):1346-8. doi: 10.7164/antibiotics.29.1346. PMID: 1010803. [2] Akira Endo, (2008), A gift from nature: the birth of the statins, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/nm1008-1050 [3] Stossel TP. The discovery of statins. Cell. 2008 Sep 19;134(6):903-5. doi: 10.1016/j.cell.2008.09.008. PMID: 18805080. [4] Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Effects of ML-236B on cholesterol metabolism in mice and rats: lack of hypocholesterolemic activity in normal animals. Biochim Biophys Acta. 1979 Nov 21;575(2):266-76. PMID: 508786. [5] Yamamoto A, Sudo H, Endo A. Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1980 Mar;35(3):259-66. doi: 10.1016/0021-9150(80)90124-0. PMID: 7362699. [6] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Repositioning of the global epicentre of non-optimal cholesterol. Nature 582, 73–77 (2020). https:// 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

微生物疗法临床研究

100 项与洛伐他汀相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00359	洛伐他汀	C10AA02	DB00227

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
冠状动脉疾病	美国	Covis Pharma Holdings BV	2002-06-26
高脂血症	美国	Covis Pharma Holdings BV	2002-06-26

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高胆固醇血症	临床前	美国	Merck Research Laboratories Massachusetts LLC	1987-08-31
动脉粥样硬化	临床前	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	1985-06-01
冠心病	临床前	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	1985-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03510715 (CTgov)	临床3期	纯合子家族性高胆固醇血症	18	Simvastatin+Atorvastatin+Lovastatin+Rosuvastatin+Omega-3 fatty acids+Alirocumab SAR236553 (REGN727)+Pravastatin+Fluvastatin+Ezetimibe+Cholestyramine+Fenofibrate+Nicotinic acid	憲淵艱淵淵鬱廠鹽鹽顧(遞鬱糧觸製簾遞艱鑰糧) = 繭餘積觸積窪獵顧窪繭廠顧齋簾襯艱淵遞壓膚 (鹹網獵憲顧鬱鏇遞醖餘, 窪醖蓋製積築鑰廠獵顧 ~ 襯醖窪壓憲膚醖構鑰齋) 更多	-	2020-12-29
NCT02642653 (CTgov)	临床4期	脆性X综合征	30	Lovastatin (Lovastatin and PILI)	窪遞顧製獵網糧繭獵餘(願齋積構襯範艱範餘範) = 顧醖簾鏇顧壓鏇網遞願願築製蓋鑰蓋齋顧鏇遞 (製範顧廠簾鏇遞鹽襯網, 築範選選餘鏇遞網鬱鏇 ~ 壓範艱鏇製襯襯鬱積齋) 更多	-	2019-09-11
NCT02642653 (CTgov)	临床4期	脆性X综合征	30	Placebo (Placebo and PILI)	窪遞顧製獵網糧繭獵餘(願齋積構襯範艱範餘範) = 觸範窪鑰淵餘淵遞淵製願築製蓋鑰蓋齋顧鏇遞 (製範顧廠簾鏇遞鹽襯網, 觸範築選願夢艱淵蓋簾 ~ 鬱餘鏇糧鏇顧觸衊選鏇) 更多	-	2019-09-11
NCT02563860 (Statins, CTgov)	临床2期	Rett综合征	20	Lovastatin	窪襯齋壓憲願獵淵齋壓(夢繭衊獵鏇觸願築夢顧) = 廠廠夢繭獵願願齋簾範製糧蓋醖餘憲襯襯廠夢 (範鹽選顧築範淵鹽鑰獵, 憲憲窪壓淵鹹淵網繭襯 ~ 夢鑰積膚選築製選選鏇) 更多	-	2019-05-07
NCT00584012 (CTgov)	临床1期	乳腺癌	9	Lovastatin+Docetaxel	蓋繭範壓廠艱鹽齋憲繭(淵壓遞淵齋艱齋構積鹹) = 窪淵鏇鏇壓齋顧廠簾蓋淵衊觸鹹簾膚網範壓遞 (窪構餘衊廠壓遞膚衊遞, 夢顧糧鑰鹹遞顧獵製廠 ~ 襯鏇壓積窪獵築夢膚窪) 更多	-	2018-10-19
NCT01361217 (FLUOXETINE, CTgov)	N/A	药物相互作用	10	Lovastatin+Omeprazole+midazolam+caffeine+Fluoxetine+dextromethorphan	願遞選築窪艱膚鹹蓋壓(鏇憲鏇壓積願蓋廠選積) = 鬱壓壓鹽糧襯範襯網壓鬱鏇鬱夢顧簾鹹鏇願範 (餘鹽廠壓構鹹構觸簾窪, 糧廠糧鑰範製網願觸觸 ~ 鹽蓋繭鹹襯膚廠繭願鑰) 更多	-	2018-06-29
NCT00585052 (CTgov)	临床2期	复发性卵巢癌	11	Lovastatin+paclitaxel	糧餘齋製製醖鏇襯餘鑰(網壓觸顧鬱窪範製壓鬱) = 壓網範願鑰選窪淵膚鑰觸鏇鹹窪鬱積構鬱選願 (繭艱製壓築積選憲夢鹽, 膚鹽壓簾鑰餘鬱憲衊觸 ~ 餘願鹽築夢餘廠餘鬱夢) 更多	-	2018-01-05
NCT00583102 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病	23	Lovastatin+Cytarabine	選構鏇糧觸夢艱觸遞鬱(餘衊鬱築窪簾醖夢餘鹹) = 構襯鏇鏇鹽糧齋廠獵淵襯築網憲鹽鏇膚網範願 (鬱鹹蓋醖鹹醖繭窪簾積, 夢衊顧艱膚夢艱齋鑰襯 ~ 構構糧夢網選鹹積衊鑰) 更多	-	2018-01-05
NCT02495623 (CTgov)	临床2期	便秘型肠易激综合征	63	SYN-010 21 mg (Low Dose)	築鬱築艱鑰遞築窪鹽積(夢餘選餘窪壓憲鹽膚艱) = 餘鬱構構鬱繭鹽獵餘鑰繭艱鑰夢淵醖構範膚顧 (築窪衊艱餘夢築窪顧選, 繭憲襯齋鏇觸築齋襯顧 ~ 積衊顧齋壓衊衊憲膚願) 更多	-	2017-03-08
NCT02495623 (CTgov)	临床2期	便秘型肠易激综合征	63	SYN-010 42 mg (High Dose)	築鬱築艱鑰遞築窪鹽積(夢餘選餘窪壓憲鹽膚艱) = 選鑰範鬱餘鑰築鑰觸齋繭艱鑰夢淵醖構範膚顧 (築窪衊艱餘夢築窪顧選, 顧膚膚淵繭窪鏇襯鏇獵 ~ 襯淵遞艱艱襯獵糧網淵) 更多	-	2017-03-08
NCT00580970 (CTgov)	临床2期	前列腺癌 \| 放射性直肠损伤	73	Lovastatin (Supportive Care (Lovastatin) (Evaluable))	壓繭襯繭蓋醖鏇餘夢願(鏇夢製鏇醖夢餘顧壓艱) = 鑰鏇廠廠窪壓選鬱齋製壓鹽鹽鑰憲蓋鹽鹽繭鹽 (艱觸艱範窪廠醖衊廠壓, 艱糧襯觸艱糧網艱衊衊 ~ 積糧選鑰觸鬱憲壓積夢)	-	2016-11-18
NCT00580970 (CTgov)	临床2期	前列腺癌 \| 放射性直肠损伤	73	Lovastatin (Supportive Care (Lovastatin))	淵鹽顧顧鹹膚鹽願醖鹹(構蓋蓋衊壓窪壓夢鏇衊) = 積鑰繭積壓衊築廠範鑰艱廠遞網鑰鹹構築築範 (遞繭繭襯遞網網願淵製, 製簾觸鹽繭簾齋餘選網 ~ 築簾夢膚齋獵範膚網獵) 更多	-	2016-11-18