Lovastatin

题名：The molecular blueprint of targeted radionuclide therapy 作者：Irina Primac, Kevin Tabury, Alpaslan Tasdogan, 等 出处：Nature Reviews Clinical Oncology volume 22, pages869–894 (2025) 目录 1.引言 2.TRT 的原理 3.靶向放射性配体设计 4.TRT 的临床转化 5.TRT 优化策略 6.结论 关键点 •靶向放射性核素治疗（TRT）是一种全身性治疗方式，利用与肿瘤相关靶点结合的配体递送放射性载荷，借助分子识别实现选择性的辐射诱导癌细胞损伤，同时最大限度降低对非恶性组织的毒性。 •放射性核素可及性的提高和载体设计的进步，解锁了 TRT 针对多种肿瘤相关靶点的潜力，涵盖了利用肿瘤和微环境脆弱性的泛癌标志物，以及局限于特定癌症的靶点。 •得益于分析技术、人工智能驱动工具和药物重定位的进步，新型 TRT 靶点的识别和验证正以前所未有的速度推进。 •稳健的临床转化需要能模拟真实世界复杂性的试验，根据靶点表达的变化动态调整治疗方案，通过持续监测克服异质性和耐药性，同时最大限度减少传统癌症治疗中常见的毒性。 •多聚化、多靶点、共价键连接和预靶向策略的创新，可改善肿瘤靶向性，同时克服脱靶效应、靶向肿瘤外效应和渗透障碍，拓展 TRT 在复杂癌症场景中的应用潜力。 •在治疗早期纳入 TRT，并策略性地选择联合治疗伙伴（如化疗、免疫治疗和靶向治疗），有助于最大化治疗效果、应对耐药性，并扩大其在肿瘤学中的应用范围。 1. 引言 在过去几十年中，靶向放射性核素治疗（TRT）已成为一种开创性的治疗方式，它融合了癌症治疗的两大核心支柱放射治疗和全身性分子靶向治疗的优势。将分子成像整合到 TRT 中形成了治疗诊断学，使这些方式成为精准肿瘤学中最强大的工具之一 [1,2]。TRT 实现了 “所见即治” 的治疗模式，便于实时监测（图 1）。这种治疗方式能够进行准确的肿瘤定位、维度评估和全身分子表征，随后不仅在晚期疾病，也在疾病早期提供个性化治疗。过去几年，放射性核素供应和载体设计的进步拓展了 TRT 的应用范围，促成了针对更多分子靶点的新型药物研发，尤其是在目前缺乏其他有效治疗选择的癌症中。TRT 当前的临床发展势头体现在两项具有里程碑意义的获批成果上：用于生长抑素受体 2（SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）患者的放射性标记生长抑素类似物 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE，以及用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的放射性标记拟肽药物 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 [4]。这两种药物与各自靶点结合后均会释放 β 粒子辐射，选择性地诱导表达 SSTR2 或 PSMA 的肿瘤细胞发生 DNA 损伤和细胞死亡。 在本综述中，我们探讨 TRT 研发的进展，重点关注从利用具有肿瘤学主要挑战代表性的可干预靶点中获得的经验。我们分析了多种靶点，这些靶点利用 TRT 的潜力来应对肿瘤异质性和对其他治疗的耐药性，为个体需求量身定制治疗方案，并将其与其他治疗类别的靶点进行比较。我们强调 TRT 的优势和局限性，既注重临床前发现的临床转化，也关注优化当前 TRT 研发管线的分子策略，并提出新兴靶点的战略应用，以释放 TRT 针对多种癌症类型的全部潜力。 2. TRT 的原理 TRT 指通过分子载体将放射性载荷导向恶性细胞的治疗方法。放射性配体指靶向成分，包括能够结合放射性核素的部分、连接子、螯合剂和/ 或任何修饰剂，而放射性药物则涵盖核医学中使用的治疗性和诊断性放射性结合物。2.1 作用机制 TRT 通过载体介导将放射性载荷（α 粒子发射体、β 粒子发射体以及俄歇电子和内转换电子）递送至肿瘤相关靶点，直接向细胞内结构递送细胞毒性辐射，诱导 DNA 损伤并触发细胞死亡 [1]（图 2）。TRT 方案的设计需考虑疾病特征和治疗需求。肿瘤生物学特性（包括大小、异质性、位置和靶点表达）指导辐射类型和载体类型的精细选择。根据放射性核素的发射类型、物理半衰期以及与放射性配体药代动力学的兼容性，选择用于治疗或诊断的放射性核素。例如，⁶⁸Ga和¹⁸F因其半衰期短且能发射正电子，常用于正电子发射断层扫描（PET）；而 ¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac等治疗性放射性核素则因其能发射细胞毒性粒子且半衰期较长，与肿瘤累积动力学相匹配，故而更受青睐。 α 粒子发射体能量高（5-9 MeV），组织穿透深度短（<100 μm；图 2），对微转移灶（直径 < 2 毫米）特别有效，尽管在较大肿瘤（>1 厘米）中也观察到包含这种载荷的 TRT 的临床响应 [5,6]，尤其是在靶点表达和血管灌注均匀的情况下。α 粒子发射体的作用机制基于高传能线密度电离，可产生密集聚集的 DNA 损伤（主要是双链断裂），对活性氧的依赖性极小，且无需氧气，因此即使在肿瘤缺氧区域也能发挥作用 [7]。具有临床意义的 α 粒子发射体包括长寿命的²²⁵Ac，其衰变链中会发射四个α 粒子，可实现对肿瘤的长期照射，但衰变产生的 “子体” 放射性核素的反冲诱导再分布可能导致脱靶毒性。另一种长寿命 α 粒子发射体 ²²⁷Th通过其发射α 粒子的子体 ²²³ Ra衰变，可实现持续的α 辐射暴露。在短寿命 α 粒子发射体中，²¹¹ At直接发生α 粒子衰变，子体放射性核素再分布有限。²¹³ Bi主要通过发射β 粒子衰变为 ²¹³ 钋，后者会发射 α 辐射，但其 45.6 分钟的短半衰期限制了其治疗应用。此外，β 粒子发射体 ²¹² Pb通过衰变为²¹² 铋和 ²¹² 钋，可在体内作为 α 粒子发生器，实现局部高密度能量沉积。 β 粒子发射体的射程更长（穿透深度可达 12 毫米），且具有 “交叉火力效应”（即能够损伤未标记的邻近细胞），可用于治疗较大（约 1-40 毫米，取决于放射性核素）和 / 或结构复杂的肿瘤 [8,9] 以及基质区室。β 粒子发射体的抗肿瘤效果源于直接 DNA 电离和通过活性氧产生的间接损伤，主要产生单链断裂，累积后会产生双链断裂，进而触发细胞凋亡或衰老。尽管 DNA 修复机制可修复部分损伤，但反复暴露会使修复能力饱和，最终导致细胞死亡。β 粒子的较长路径长度也使其能有效照射异质性肿瘤细胞群。肿瘤学中常用的发射 β 粒子的放射性核素包括临床获批的 ¹⁷⁷Lu、¹³¹ I和⁹⁰Y，以及研究性放射性核素如⁶⁷Cu和 ¹⁶¹ Tb。¹⁷⁷Lu、¹³¹ I、⁶⁷Cu和 ¹⁶¹ Tb除了发射β 粒子外，还会发射 γ 射线，因此可与单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像结合应用，实现治疗与剂量监测的一体化。 ¹⁶¹ Tb与¹⁷⁷Lu具有多项物理特性相似，包括类似的β 粒子发射谱、γ 射线共发射和半衰期，但还会发射大量内转换电子和俄歇电子。尽管在临床上尚未得到充分探索，但这些短程发射（<500 nm）具有高电离密度，当衰变发生在细胞核附近时，对诱导 DNA 损伤（双链断裂和氧化性碱基损伤）特别有效 [10]。β 粒子与高密度电离电子发射的结合，使 ¹⁶¹ Tb在治疗微转移灶和小体积病变方面极具前景，其中亚细胞水平的精准能量沉积可能增强治疗效果。 这些放射性载荷的有效递送依赖于载体（图 2），载体需能高特异性地结合肿瘤相关靶点，以实现对肿瘤的精准照射。这一机制凸显了 TRT 的适应性，它能选择性地向恶性细胞递送辐射，同时保护非恶性组织，这一优势超越了常受靶向肿瘤外毒性困扰的传统治疗方法。TRT 的临床应用以已确立的靶点（如 SSTR2 和 PSMA）为基础，这些靶点拥有组织病理学、影像学和（临床前）临床研究的良好记录 [11,12]。同时，TRT 的应用范围已扩大到包括先前在肿瘤学中验证过的靶点，如人表皮生长因子受体 2（HER2）[13]，目前这些靶点正被探索用于 TRT 应用 [14,15]。肿瘤微环境（TME）中靶点（如成纤维细胞活化蛋白（FAP））的鉴定，是迈向 “一网打尽” 治疗策略的重要一步 [16]。同样，仅在罕见和 / 或儿科恶性肿瘤中表达的靶点，为展示 TRT 针对历史上缺乏有效治疗选择的癌症的潜力提供了宝贵机会。随着新型靶点的鉴定，可靠的临床转化依赖于严格的靶点验证和对 TRT 作用机制的全面理解。 2.2 与传统癌症治疗的比较 TRT 具有与传统治疗方式（如全身性化疗、外照射放疗（EBRT）和手术）不同的新颖作用机制，具备无与伦比的精准性和适应性。这种靶向方法不仅在疗效方面具有优势，在与生活质量（QOL）相关的方面也益处良多，包括毒性降低、治疗依从性提高和治疗方案简化 [17,18]。 化疗常伴随令人困扰的毒性，包括脱发、周围神经病变或重度血液毒性，这些毒性会损害生活质量，在老年患者中尤为明显 [19]。相比之下，基于 ¹⁷⁷Lu的 TRT 耐受性良好，重度血细胞减少的发生率更低 [3,4]。在 III 期 NETTER-1 试验中，比较了 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE 联合奥曲肽与高剂量奥曲肽治疗转移性 NETs 的效果，对照组的全球健康状况恶化中位时间仅为 6.1 个月，而试验组为 28.8 个月 [17]。III 期 VISION 试验和 II 期 TheraP 试验比较了 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 与不同标准治疗（SOC）方案治疗转移性 CRPC 的效果，结果也显示试验组患者的生活质量优于对照组 [4,20]。TheraP 试验显示，与卡巴他赛相比，¹⁷⁷Lu - PSMA-617 治疗的前列腺特异性抗原（PSA）应答率和无进展生存期（PFS）有所改善，且 3-4 级不良事件（AEs）更少，尽管总生存期（OS）相似 [20,21]（表 1）。此外，III 期 PSMAfore 试验表明，¹⁷⁷Lu - PSMA-617 是雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）的可行替代方案，而 ARPIs 常因治疗耐药性需要更换。该试验在未接受过紫杉烷治疗的转移性 CRPC 患者中比较了 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 与 ARPIs 的疗效，结果显示 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 可改善 PFS，且安全性良好 [22]（表 1）。尽管 TRT 的毒性低于化疗，但它仍会对非恶性组织造成风险，包括肾毒性和血液毒性，以及靶向肿瘤外效应（如口干症）[4,20,22]，不同放射性配体的毒性特征差异显著。例如，α 粒子发射体 ²²⁵Ac - PSMA 疗效高，尤其在 ¹⁷⁷Lu耐药患者中，但也存在毒性，包括口干症（68%-100% 的患者出现任何级别口干症），这是由于放射性药物在唾液腺中的高度累积，高达 23% 的患者可能因此停止治疗 [23,24]。 外照射放疗（EBRT）通过短时间、高强度的辐射分次照射肿瘤，可能损伤邻近的非恶性组织。相比之下，TRT 通过全身性递送低剂量率辐射，可靶向多种病变，包括微小、隐匿的微转移灶，因此可能是治疗播散性癌症的有前景的方法 [2]。尽管两种方式都会诱导辐射相关毒性，但毒性的发生时间和解剖分布有所不同，TRT 的毒性通常更轻微 [25]。EBRT 的毒性通常局限于照射野，包括疲劳、脱发和皮肤损伤等急性不良事件，以及纤维化和继发性恶性肿瘤等晚期不良事件。相比之下，TRT 的毒性取决于放射性配体和放射性核素的生物分布及放射生物学特征，表现为在肾脏和骨髓等剂量限制性器官中的靶向肿瘤外累积和脱靶累积。值得注意的是，与 EBRT 相比，TRT 的剂量率更低，可能使非恶性组织的损伤修复更高效，从而有望提高治疗指数。 手术对于局限性原发肿瘤的治疗至关重要，但对于解剖结构复杂的肿瘤患者，疗效可能有限。相比之下，TRT 提供了一种微创的全身性方法，用于治疗手术难以触及的肿瘤和播散性转移灶。TRT 还可通过术前缩小肿瘤体积或术后靶向残留的微小病变来辅助手术。值得注意的是，在 NETs 患者中，TRT 已被用作新辅助治疗策略，提高了手术切除率，并展示出持续的肿瘤控制效果，使部分患者能够接受根治性手术 [26,27]。2.3 与分子靶向治疗的比较 TRT 和分子靶向治疗均以癌症标志物为基础，但 TRT 的多功能性使其能够靶向多种癌症脆弱性，最大限度减少与分子靶向治疗相关的耐药性挑战。靶向治疗的耐药性通常由肿瘤异质性和适应性可塑性引起；例如，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向致癌信号网络的成分，常因代偿机制导致通路相关耐药性 [28]。TRT 可规避这些局限性，正如在放射性碘耐药甲状腺癌和表达 PSMA 的肾细胞癌（RCC）的早期研究中所观察到的，这些研究表明，在 TKIs 治疗无应答后，TRT 仍能发挥疗效 [29,30]。此外，放射性标记的抗 MET 抗体 ¹⁷⁷Lu - DTPA-onartuzumab 在 TKI 耐药的胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中显示出长期抗肿瘤活性 [31]。尽管在标准治疗方案中添加舒尼替尼和卡博替尼等 TKIs 已被证明可改善胰腺 NETs 患者的 PFS（11.4 months versus 5.5 months with SOC; HR 0.42, 95% CI 0.26–0.66; P < 0.001）[32] 或胃肠道 NETs 患者的 PFS（8.4 months versus 3.9 months with SOC; HR 0.38, 95% CI 0.25–0.59; P < 0.001）[33]，但它们也可能引发严重毒性，包括高血压、中性粒细胞减少和 3-4 级血栓栓塞事件。相比之下，在 NETs 患者的最佳支持治疗中添加 ¹⁷⁷Lu - DOTATATE，3-4 级血液毒性发生率低，肾毒性有限，同时显著改善了 20 个月时的 PFS [3]（表 1）。然而，TKIs 的口服给药方式提供了便捷的居家治疗，适用范围广泛，而 TRT 的给药则需要专门的设施，并通过成像进行仔细的患者筛选。 TRT 与抗体药物偶联物（ADCs）的靶向策略和广泛治疗范围密切相似 [34]，这两种精准肿瘤学方式均是向肿瘤直接递送细胞毒性载荷的高度适应性平台，但在作用机制和安全性特征方面存在显著差异。ADCs 通常使用单克隆抗体递送细胞毒性载荷，毒性低于化疗 [34]。然而，其较大的尺寸（约 150 kDa）限制了肿瘤穿透性，因此在实现治疗应答方面面临挑战。此外，ADCs 的毒性可能较为严重，具体取决于靶点、连接子和载荷。在临床试验中，¹⁷⁷Lu - PSMA-617 等放射性核素治疗最常见的毒性为口干症、乏力和恶心，大多为 1-2 级，重度（3-4 级）不良事件的发生率通常较低（每种不良事件类型≤11%）[20,22,35]。相比之下，靶向 PSMA 的 ADCs 疗效一般，且具有显著毒性。在一项 II 期试验中，测试了一种单甲基奥瑞他汀 E 偶联的抗 PSMA 抗体，58% 的患者出现 3 级及以上不良事件，包括中性粒细胞减少和神经病变，导致 31% 的患者停止治疗 [36]。同样，在一项 I 期试验中，测试了一种吡咯并苯并二氮杂卓偶联的抗 PSMA 抗体，45% 的患者出现 3-4 级不良事件，33% 的患者停止治疗 [37]。针对 HER2 和 TROP2 的 ADC 试验也显示出较高的不良事件相关停药率（10%-20%）和严重不良事件的高发生率，包括间质性肺病（约 10% 的患者），这种疾病可能具有致命性 [38,39]。这一观察结果表明，尽管 ADC 疗效显著，但在使用过程中存在安全性担忧。有趣的是，在一项针对胃癌的小鼠模型研究中，将 HER2 靶向偶联物曲妥珠单抗德鲁替康与 177Lu-DOTA-曲妥珠单抗联合洛伐他汀进行了比较，两种方法的抗肿瘤活性相似，但 ADC 的毒性更大 [40]。在 HER2 阳性肿瘤患者中，ADC 和 TRT 的序贯治疗可能通过利用 ADC 诱导的细胞毒性和放射增敏作用来优化肿瘤控制 [41]。然而，长射程 β 粒子发射体可能在靶向微转移灶方面效果较差，这是由于交叉火力效应和吸收效应（后者指放射性配体优先聚集在靶点分子高表达的大肿瘤区域，限制了向小体积、低表达病变的辐射递送），因此α 粒子发射体可能更适合。另一种策略是在 ADC 治疗前使用 β 粒子发射体进行肿瘤减瘤，这一方法值得未来进一步研究。2.4 与免疫治疗的比较 尽管免疫治疗已彻底改变了肿瘤学领域，但它对某些癌症类型的疗效仍然有限。例如，使用派姆单抗和纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗转移性 CRPC 患者的临床应答不佳，这是由于该癌症类型的免疫 “冷” 肿瘤微环境，其特征是 T 细胞浸润少和免疫抑制微环境 [42]。只有一小部分微卫星不稳定性高的前列腺癌患者能从 ICIs 中获得显著益处 [43]，在未选择的 CRPC 队列中，客观缓解率（ORRs）仅为 3%-5%，如 KEYNOTE-199 等临床试验所示 [44]。此外，ICIs 治疗可能导致严重的免疫相关不良事件（irAEs），包括胃肠道毒性、内分泌疾病、肺炎和皮疹；例如，伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗导致高达 59% 的黑色素瘤患者出现 3 级及以上不良事件 [45,46]。有趣的是，研究人员正在探索协同治疗方法，因为 TRT 可通过直接肿瘤细胞损伤和旁观者效应诱导免疫调节。临床前研究表明，TRT 诱导的 DNA 损伤会导致细胞质核酸积累，通过 cGAS-STING 通路激活 I 型干扰素应答 [47]。TRT 还可引发剂量依赖性免疫变化，包括免疫原性细胞死亡、细胞因子谱调节和髓系细胞重编程 [48]。旁观者机制可能进一步促进这一效应，如研究发现，经 ²²³ 镭治疗的肿瘤和周围骨微环境释放的细胞外囊泡中，PD-L1 等免疫检查点分子的水平升高 [49]。此外，TRT 的持续低剂量率和肿瘤选择性生物分布有助于限制循环免疫细胞的肿瘤外照射，为与 ICIs 联合使用创造了有利条件 [50]。 尽管嵌合抗原受体（CAR）T 细胞治疗具有良好的长期疗效前景，但受限于高成本和严重的免疫相关不良事件（如细胞因子释放综合征（CRS））[51]。TRT 的全身毒性通常低于 CAR T 细胞治疗。双特异性 T 细胞衔接器可直接招募 T 细胞至肿瘤靶点并激活它们，引发不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的肿瘤溶解 [52]，为前列腺癌等免疫逃避型癌症提供了一种有吸引力的选择 [53,54]，但由于存在严重 CRS 和神经毒性的风险，需要仔细监测 [52]。相比之下，TRT 的疗效不依赖于免疫细胞功能，且通常与良好的生活质量相关。2.5 残留病灶的监测 TRT 的疗效取决于靶点的表达，因此需要仔细筛选患者。治疗诊断学为实时监测和个性化辐射剂量测定提供了独特机会 [1]，是对现有标准治疗方法的补充。TRT 进一步超越了其最初 “所见即治” 的研发初衷，为 “未见即治” 的应用铺平了道路，例如在辅助治疗场景中靶向残留的微小病变，这一能力极大地拓展了 TRT 的潜力，而外照射放疗（EBRT）或手术无法实现这一点。例如，III 期 PSMA-DC 试验（NCT05939414）正在测试，在对 PSMA PET 阳性病变进行立体定向体部放疗后，给予 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 是否能靶向亚临床、无法检测的转移灶，从而可能延迟雄激素剥夺治疗（ADT）的启动，同时维持生活质量。这一方法类似于在甲状腺癌患者中使用 ¹³¹ I，在肿瘤切除后清除潜在的残留病灶 [55]。然而，¹⁷⁷Lu等β 粒子发射体的放射生物学局限性（如射程长）可能导致单个癌细胞的剂量不足，并增加邻近非恶性组织的辐射暴露。α 粒子发射体可提高精准性，但也会增加毒性，尤其是在表达靶点的器官中，如接受 PSMA 靶向 TRT 患者的唾液腺 [23]。在辅助治疗场景中，一种有前景的替代方案是 ¹⁶¹Tb，它结合了β 粒子发射与俄歇电子和转换电子发射，可能通过同时靶向临床可见病灶和微小残留病灶来改善肿瘤控制 [56]。在辅助治疗场景中，剂量测定仍然是一个主要挑战，因为微转移灶呈随机分布，无法通过成像检测。随机对照试验尚未证明 TRT 在辅助治疗场景中具有临床意义的益处。适应性剂量方案、双示踪剂 PET 成像和基于液体活检的生物标志物可能有助于改善患者选择，并优化用于残留病灶监测的 TRT。2.6 TRT 的主要局限性 尽管与肿瘤学中的其他治疗方式相比，TRT 具有诸多优势，但这种治疗方法的疗效取决于靶点表达，而靶点表达由肿瘤与非恶性组织中的受体水平决定。尽管 TRT 通常耐受性良好，但可能会产生副作用，具体取决于所使用的放射性药物和累积剂量。长期毒性问题值得进一步的临床试验验证。高生产成本和复杂的基础设施需求是 TRT 面临的其他挑战，这些挑战限制了低收入地区对这种治疗方式的获取。尽管 TRT 目前在肿瘤学中的应用有限，但可用于 TRT 的癌症标志物范围不断扩大，这反映了该方法有潜力填补其他治疗方式在疾病早期和晚期留下的治疗空白。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

在现代社会，心血管疾病（CVD）已成为悬在人类健康头顶的 “达摩克利斯之剑”。世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年约有 1790 万人因心血管疾病离世，占总死亡人数的近 30%，远超肿瘤及其他疾病。而在这场健康危机中，高血脂是公认的 “隐形杀手”—— 世界心脏联盟（WHF）指出，全球约 39% 的成年人存在胆固醇水平过高问题，每年数百万人的死亡直接或间接与高血脂相关。 在中国，这一问题更为严峻。《中国心血管病报告 2023》显示，我国心血管疾病患病人数已达 3.3 亿，其中脑卒中患者 1300 万、冠心病患者 1139 万、心力衰竭患者 890 万；更令人警惕的是，每 100 例冠心病死亡中，就有 77 例与胆固醇水平异常相关，远高于糖尿病（19%）和肥胖（4%）等其他危险因素。上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥指出：“心血管疾病是目前为数不多发病率与死亡率仍在双升的病种，而高血脂作为其核心危险因素，管理短板已成为制约防控成效的关键。” 一、认识高血脂：被忽视的 “血管腐蚀剂” 血脂并非 “洪水猛兽”，而是人体必需的生理物质 —— 胆固醇参与细胞膜构建与激素合成，甘油三酯负责能量储存，磷脂是神经递质的重要组成部分。但当脂质代谢失衡，血液中 “有害脂质” 堆积，就会化身 “血管腐蚀剂”，逐步摧毁心血管系统。 1. 血脂的 “善恶之分”：脂蛋白的关键角色 由于脂质不溶于水，人体需通过 “脂蛋白” 作为 “运输载体” 完成脂质的分布与回收。其中，两类脂蛋白对心血管健康影响最为深远： 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） ：被称为 “坏胆固醇”，其核心功能是将胆固醇运输到全身组织。但当 LDL-C 过量或被氧化时，会被血管壁的巨噬细胞吞噬，形成 “泡沫细胞”—— 这是动脉粥样硬化斑块的 “起点”。随着斑块不断增大，血管会逐渐狭窄、变硬，最终引发心梗、脑梗等致命事件。2010-2020 年间，我国因 LDL-C 升高导致的年龄标准化死亡率上升 34.41%，死亡人数激增 94.02%，足见其危害。 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） ：被称为 “好胆固醇”，可将组织中多余的胆固醇回收至肝脏代谢，相当于血管的 “清道夫”。HDL-C 水平过低，会导致胆固醇无法及时清除，进一步加剧血管损伤。 除胆固醇外，甘油三酯（TG）的异常升高同样不容忽视。我国有 15% 的成年人甘油三酯水平超过 2.3mmol/L（确诊高甘油三酯血症），若将 “边缘升高（1.7-2.3mmol/L）” 纳入统计，受影响人群约达 3 亿。高甘油三酯血症不仅会增加动脉粥样硬化风险，还会显著提升急性胰腺炎发作概率 —— 当甘油三酯≥5.7mmol/L（重度升高）时，急性胰腺炎风险会增加 8.7 倍，而该病的病死率高达 10%-20%。此外，河南工人日报的报道指出，长期高甘油三酯还会诱发脂肪肝、糖尿病、骨质疏松等问题，形成 “代谢紊乱恶性循环”。 2. 我国血脂管理的 “一高三低” 困境 尽管高血脂危害显著，但我国血脂管理却面临 “发病率高、筛查率低、治疗率低、达标率低” 的严峻局面。《中国血脂管理指南（2023 年）》数据显示，我国成年人血脂异常总体患病率高达 35.6%，但知晓率仅为 10.93%，治疗率 6.84%，控制率更是低至 3.53%—— 这组数据远低于高血压（知晓率 51.6%、治疗率 45.8%、控制率 16.8%）和糖尿病（知晓率 43.3%、治疗率 30.1%、控制率 16.4%）的管理水平。 造成这一困境的原因主要有两点： 基层 “管不了” ：血脂管理并非 “一刀切”，需根据患者临床特征进行 “危险分层”—— 超高危人群（如心梗合并糖尿病患者）的 LDL-C 目标值需低于 1.4mmol/L，极高危人群（如冠心病伴血管狭窄患者）需低于 1.8mmol/L，高危人群（如高血压合并吸烟患者）需低于 2.6mmol/L。这种精细化要求需要结合病史、影像学检查、生物标记物等多维度信息，而基层医生往往缺乏系统培训，难以精准判断，导致 “筛查后无干预” 的断层。 患者 “不愿管” ：受非正规科普影响，许多患者对降脂药物存在认知误区，认为他汀类药物 “伤肝伤肾”，在 “三高” 药物中率先停服。事实上，《中国血脂管理指南（2023 年）》明确指出，临床常用他汀类药物的安全性已得到充分验证，中等强度他汀联用依折麦布是初始治疗的优选方案。此外，药物价格较高、需长期服药的经济负担，也降低了患者的依从性。 二、降脂疗法的进化：从 “每日服药” 到 “半年一针” 高血脂的防控史，本质上是一部降脂药物的创新史。从 20 世纪 80 年代首个他汀类药物上市，到如今的小核酸药物实现 “长效降脂”，每一次技术突破都为患者带来新的希望。 1. 基石疗法：他汀类药物的 “黄金时代” 1901 年，德国化学家阿道夫・温道斯首次解析胆固醇结构；1904 年，德国病理学家费利克斯・马尔尚提出 “动脉粥样硬化” 概念 —— 这两项研究为血脂管理奠定了理论基础。但真正开启降脂治疗时代的，是他汀类药物的诞生。 1973 年，日本科学家远藤章从 “桔青霉” 中分离出一种天然化合物 ML-236B（后命名为美伐他汀），首次发现其可抑制胆固醇合成的关键限速酶 ——HMG-CoA 还原酶。这一发现证明：通过阻断胆固醇合成通路，可有效降低血液中胆固醇水平。尽管美伐他汀因后期试验中的毒性问题未获上市，但它为他汀类药物研发点亮了 “明灯”。 1979 年，远藤章从红曲霉菌中分离出另一种 HMG-CoA 还原酶抑制剂；几乎同时，默沙东科研团队从另一种真菌中得到相同化合物，并命名为 “洛伐他汀”。1987 年，洛伐他汀获美国 FDA 批准，以商品名 Mevacor（美伐克）上市，成为全球首个他汀类药物。此后数十年，他汀类药物经历了三代迭代： 第一代 ：以洛伐他汀为代表，直接来源于天然产物，降脂强度中等，需随餐服用； 第二代 ：辛伐他汀、普伐他汀等，为天然产物衍生物，降脂效果提升，半衰期延长； 第三代 ：氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，为人工合成药物，降脂强度更高（可降低 LDL-C 30%-50%），半衰期更长（如瑞舒伐他汀半衰期 19 小时），且肝肾毒性更低。 他汀类药物的问世，堪称动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治史上的 “里程碑”。临床数据显示，他汀类药物可使 “坏胆固醇” 降低 25%-35%，心血管疾病发病率降低 25%-30%，死亡率降低约 30%。即便如此，仍有部分患者面临 “达标困境”—— 因遗传、生活方式或药物敏感性问题，单纯他汀治疗无法使血脂降至目标值。 为解决这一问题，临床开始探索 “联合治疗” 方案。21 世纪初期，以依折麦布为代表的 “胆固醇吸收抑制剂” 问世，其通过作用于肠道和肝细胞表面的 NPC1L1 受体，选择性抑制胆固醇吸收，与他汀类药物 “互补”。国家卫生健康委冠心病介入培训基地导师、和祐医院心血管内科主任曹世平教授指出：“他汀 + 依折麦布的联合方案，可在他汀基础上进一步降低 LDL-C 18%-25%，适合他汀不耐受或达标困难的患者。” 2025 年 1 月，我国新版医保目录将 “依折麦布阿托伐他汀钙片”（复方制剂）纳入报销，价格降低近七成。这种 “二合一” 制剂不仅减少了患者每日服药数量，还大幅减轻了经济负担 —— 以上海为例，患者每月用药成本从约 300 元降至 90 元以下。曹世平教授所在的和祐医院（非公医疗机构）也迅速响应，将该药物纳入诊疗方案，为患者提供 “筛查 - 治疗 - 随访” 全流程服务，有效提升了治疗依从性。 2. 新一代突破：长效注射疗法改写规则 尽管他汀联合疗法效果显著，但仍有两类患者需求未被满足：一是重度高甘油三酯血症患者，二是对注射剂更耐受、追求 “低频率给药” 的人群。近年来，以 PCSK9 抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）为代表的长效注射疗法，正逐步填补这一空白。 （1）PCSK9 抑制剂：从 “每两周一针” 到 “半年一针” PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）是调节胆固醇代谢的关键蛋白 —— 其过度表达会促进肝脏中 LDL 受体（LDLR）的降解，导致肝脏清除 “坏胆固醇” 的能力下降。PCSK9 抑制剂通过阻断这一过程，可保留更多 LDLR，从而强效降低 LDL-C。 目前，临床应用的 PCSK9 抑制剂主要分为两类： 单克隆抗体类 ：如依洛尤单抗（Repatha）、阿利西尤单抗（Praluent），需每两周或每月注射一次，无论患者是否使用过他汀，均可使 LDL-C 降低 50%-70%。2020 年，依洛尤单抗在我国获批用于 “他汀不耐受或达标困难的高胆固醇血症患者”，临床数据显示，其可使超高危患者的 LDL-C 达标率从他汀单药治疗的 32% 提升至 78%。 siRNA 类 ：如英克司兰（Inclisiran，商品名 Leqvio），是全球首个实现 “半年一针” 的降脂药。其作用机制更为精准 —— 通过小干扰 RNA “沉默” PCSK9 的信使 RNA（mRNA），从源头减少 PCSK9 蛋白的合成。2023 年 8 月，我国国家药监局批准英克司兰上市，临床研究显示，该药可使 LDL-C 持续降低 50% 以上，且严重不良事件发生率与安慰剂相当。 对于需要长期管理的患者而言，“半年一针” 的优势显而易见。北京某三甲医院心内科主任医师表示：“许多患者因工作繁忙或记忆力差，经常漏服他汀；英克司兰的长药效周期，不仅解决了漏服问题，还减少了患者往返医院的次数，尤其适合基层和偏远地区患者。” （2）Olezarsen：直击高甘油三酯的 “每月一针” 新药 与胆固醇管理不同，高甘油三酯血症的治疗长期缺乏强效药物 —— 传统药物如贝特类，仅能降低甘油三酯 30%-40%，且对重度患者效果有限。2025 年 9 月，全球小核酸药物龙头企业 Ionis Pharmaceuticals 公布的反义寡核苷酸药物 Olezarsen 的临床数据，为这类患者带来了突破性希望。 Olezarsen 的作用机制极具针对性：通过基因沉默效应，抑制 “载脂蛋白 C-III（APOC3）” 的合成 ——APOC3 是阻碍甘油三酯降解的关键蛋白，其水平降低可直接促进甘油三酯代谢。两项关键临床研究结果令人瞩目： 中度高甘油三酯血症患者 ：发表于《新英格兰医学杂志》的 III 期研究纳入 1349 名患者（平均 TG 2.7mmol/L，均接受过降脂治疗），治疗 6 个月后，Olezarsen 组甘油三酯降低 60%，88% 的患者 TG 降至 1.7mmol/L（正常水平）以下，而安慰剂组仅 12.5% 达标；同时，患者的残粒胆固醇、载脂蛋白 B 等心血管风险指标也显著下降。 重度高甘油三酯血症患者 ：另一项研究显示，治疗 6 个月后，患者空腹甘油三酯平均降低 72%；12 个月时，急性胰腺炎发作风险降低 85%。更值得关注的是，超过 90% 的患者在研究结束后选择继续用药，加入开放标签扩展研究，足见其安全性和患者认可度。 事实上，Olezarsen 并非首次 “亮相”——2024 年 12 月，美国 FDA 已批准其首个适应证，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）（一种罕见的遗传性高甘油三酯血症）。随着此次新临床数据的公布，Ionis Pharmaceuticals 计划在 2025 年底向 FDA 递交 “重度高甘油三酯血症” 新适应证申请，最早有望于 2026 年获批。若获批，美国将有超过 100 万高风险患者受益。 陈桢玥教授对 Olezarsen 的前景既肯定又谨慎：“这类药物的突破性在于，它是首个能显著降低重度高甘油三酯血症患者胰腺炎发病率的疗法。但要成为轻中度患者的一线药物，还需开展心血管终点事件研究 —— 目前尚无证据表明，单纯降低甘油三酯能直接带来心血管获益，因为真正导致动脉粥样硬化的是富含甘油三酯的脂蛋白残粒（TRL-RC），而非甘油三酯本身。” （3）其他靶点创新：覆盖脂蛋白 (a) 等 “难治领域” 除了胆固醇和甘油三酯，脂蛋白 (a)（Lp (a)）也是心血管疾病的独立危险因素 —— 其水平升高会增加动脉粥样硬化、血栓形成的风险，且目前尚无特效药物。2025 年 3 月，发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，siRNA 药物 lepodisiran 可使患者脂蛋白 (a) 水平降低约 94%，效果至少持续半年。该药物通过靶向 “载脂蛋白 (a) 的 mRNA”，从源头减少脂蛋白 (a) 的合成，目前已进入 III 期临床试验。 此外，还有多款在研药物针对不同靶点： plozasiran ：由 Arrowhead Pharmaceuticals 研发，靶向载脂蛋白 C-III（APOC3），用于治疗高甘油三酯血症，2025 年 4 月其新药申请已获美国 FDA 受理，若获批将成为 Olezarsen 的重要补充； olpasiran ：由安进（Amgen）研发，靶向载脂蛋白 (a)，II 期临床数据显示，每 12 周给药一次，高剂量组在治疗 36 周时脂蛋白 (a) 降低超 90%，且安全性良好。 这些药物的共同特点是 “长效、强效、精准”，不仅覆盖了传统药物难以触及的靶点，还通过低频率给药提升了患者依从性，为血脂管理提供了更多 “个性化选择”。 三、技术赋能：递送系统与研发平台加速创新 长效注射疗法的成功，离不开关键技术的支撑 —— 其中，GalNAc（N - 乙酰半乳糖胺）偶联递送技术尤为重要。GalNAc 是半乳糖的氨基糖衍生物，可与肝细胞表面高度表达的 “去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）” 高亲和力结合，促进药物的细胞内吞，从而提高药物在肝脏的浓度，减少全身不良反应。 目前，GalNAc 偶联技术主要有两种应用形式： 直接偶联 ：将 GalNAc 分子直接连接到寡核苷酸（如 ASO、siRNA）片段上，可显著提升药物的稳定性和肝细胞摄取效率。例如，Olezarsen 就采用了 GalNAc 偶联技术，使其在肝脏的富集率提升了约 10 倍，从而降低了给药剂量； 脂质纳米颗粒（LNP）修饰 ：在 LNP 表面修饰 GalNAc，增强递送系统的组织特异性。例如，部分碱基编辑疗法通过这种方式，可精准靶向肝脏细胞，实现 “一次性治疗” 的潜力 ——2025 年发表于《Nature Medicine》的研究指出，基于 GalNAc 修饰的碱基编辑疗法，有望在未来实现 “单次注射，长期降脂”，彻底改变血脂管理模式。 GalNAc 偶联药物的研发与生产难度较高，需要 “从分子设计到商业化生产” 的全流程技术支持。药明康德旗下的 CRDMO 平台 WuXi TIDES，围绕 GalNAc 分子及偶联物建立了一体化服务体系：其团队已合成 100 多种 GalNAc 分子及其衍生物，可根据药物靶点需求优化结构；同时，平台还具备大规模生产能力，可满足从早期临床试验到商业化的不同阶段需求。截至 2025 年，WuXi TIDES 已助力全球 20 余家药企的 GalNAc 偶联降脂药物进入临床阶段，包括针对 APOC3、PCSK9 等靶点的候选药物。 四、未来展望：从 “指标控制” 到 “临床获益”，全生命周期管理是关键 尽管降脂疗法已取得显著进步，但要彻底破解血脂管理困境，仍需解决两大核心问题：一是证明 “指标改善” 与 “心血管获益” 的直接关联，二是推动 “全生命周期防控” 理念的普及。 1. 从 “管理靶标” 到 “干预靶标”：需要更多临床证据 目前，甘油三酯在临床中的定位仍是 “管理靶标”，而非 “干预靶标”—— 即通过药物降低甘油三酯后，是否能直接减少心梗、脑梗等终点事件，尚无明确证据。陈桢玥教授解释：“一方面，富含甘油三酯的脂蛋白残粒（TRL-RC）才是动脉粥样硬化的直接诱因，单纯降低甘油三酯不一定能清除残粒；另一方面，在致动脉粥样硬化的脂蛋白中，LDL-C 占 70%-75%，TRL-RC 占比较小，需同时大幅降低两者才可能带来心血管获益。” 这也是 Olezarsen 等药物需要进一步研究的原因。尽管其降低甘油三酯和胰腺炎风险的效果显著，但要获批 “降低心血管事件风险” 的适应证，还需开展大规模心血管终点试验（CVOT）。目前，Ionis Pharmaceuticals 暂未透露相关试验计划，但行业普遍预计，若试验成功，全球血脂管理指南将迎来重大改写 —— 例如，2023《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》可能会将 “轻中度高甘油三酯血症合并心血管风险” 列为药物干预的适应证。 对于脂蛋白 (a) 领域，情况类似。lepodisiran 等药物虽能强效降低脂蛋白 (a)，但尚无证据表明其可减少心血管事件。2025 年，欧洲心脏病学会（ESC）启动了一项名为 “Lp (a) Lowering to Prevent Cardiovascular Events” 的国际多中心试验，计划纳入 1.2 万名高脂蛋白 (a) 患者，随访 5 年，旨在验证 “降低脂蛋白 (a) 可减少心梗、脑梗风险” 的假设。若试验成功，将为脂蛋白 (a) 管理提供首个 “临床获益证据”。 2. 全生命周期防控：从 “治疗” 转向 “预防” 美国的经验表明，血脂管理的长期效果离不开 “全民教育 + 早期干预”。上世纪 70 年代末，美国推行 “胆固醇教育管理计划”，通过科普宣传提升公众认知，同时将血脂筛查纳入常规体检 —— 经过 40 余年努力，美国成人高胆固醇血症患病率从 1980 年的 26% 降至 2020 年的 18%，心血管疾病死亡率下降了 40%。 我国也在积极推进类似举措。《“健康中国 2030” 规划纲要》《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025 年）》均将血脂管理列为重点任务，明确要求 “加大基层医疗机构‘三高共管’力度”。上海瑞金医院已率先试点 “新型血脂化验单”：传统化验单上的 “参考范围箭头” 被替换为 “风险分层 + 目标值”，例如标注 “您属于超高危人群，LDL-C 目标值 < 1.4mmol/L”；同时，化验单附带科普二维码，患者扫码即可了解 “达标方法”“复查周期” 等信息。截至 2025 年 11 月，这种标准化、智慧化的化验单已在全国数百家医院推广，帮助患者更清晰地理解自身病情。 陈桢玥教授强调：“血脂管理不是‘发病后治疗’，而是‘全生命周期防控’。对于有家族史的人群，应从儿童期开始监测血脂；对于普通成年人，建议 40 岁后每年筛查一次；对于已确诊高血脂的患者，需长期坚持治疗，不可因指标正常而擅自停药。只有将‘被动治疗’转为‘主动预防’，才能真正筑牢心血管健康防线。” 结语 从他汀类药物的 “每日一片”，到 Olezarsen 的 “每月一针”，再到未来可能的 “一次性碱基编辑疗法”，降脂治疗的每一次进步，都在拉近人类与 “征服高血脂” 的距离。但要彻底战胜这一 “隐形杀手”，不仅需要技术创新，更需要全社会的共同努力 —— 政府需完善医保政策、加强基层培训，医疗机构需优化诊疗流程、推广标准化管理，公众需提升健康意识、主动参与筛查。 正如世界心脏联盟所倡导的：“心血管健康是每个人的权利，也是每个人的责任。” 随着创新疗法的普及和管理体系的完善，我们有理由相信，未来十年，全球高血脂防控将迎来 “拐点”，每年数百万因血脂异常导致的死亡将成为历史，更多人将拥有健康的心血管未来。 参考资料： [1] Xiao-Ling Tang, et al. From Discovery to Mass Production: A Perspective on Bio-Manufacturing Exemplified by the Development of Statins. Engineering. https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.04.030. [2] RNA gene therapies offer hope for millions with high cholesterol. Retrieved November 21, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-025-00002-2 [3] Global scientific trends in hypercholesterolemia research from 2003 to 2023: a data-driven bibliometric and visual analysis. Front Cardiovasc Med. 2025 Jun 11;12:1524697. doi: 10.3389/fcvm.2025.1524697 [4] Hypercholesterolemia. Retrieved November 21, 2025, from https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/170 [5] A Comprehensive Review of the Latest Approaches to Managing Hypercholesterolemia: A Comparative Analysis of Conventional and Novel Treatments: Part I. Life (Basel). 2025 Jul 25;15(8):1185. doi: 10.3390/life15081185