Caffeine

点击“蓝字”关注我们 编者按 胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤。常见的发病原因有吸烟、大量饮酒、暴饮暴食、家族遗传等，长期饮用咖啡也是我们经常听到的发病因素，这对于咖啡爱好者来说简直是晴天霹雳，那么常喝咖啡真的容易得胰腺癌吗？近期一项发表在Nutrients杂志的研究结果表明[1]，在东亚和欧洲人群中，无论咖啡类型（包括咖啡因饮料、速溶咖啡、脱咖啡因咖啡、磨粉咖啡等），每天咖啡摄入量增加1杯均与胰腺癌风险无关。 咖啡是否增加胰腺癌风险尚无定论 美国癌症协会 (ACS) 报告称，胰腺癌是男性和女性癌症相关死亡的第三大常见原因。它在早期通常没有任何症状，晚期患者的5年相对生存率仅为3%。在中国，胰腺癌每年的诊断和死亡已经超过了美国，2015年的癌症统计数据显示发病率和死亡率分别为9.01%和7.94%。在全世界范围内，每年因胰腺癌死亡的人数超过20万人。目前这一数字正在增加，预计到2030年将成为美国癌症死亡的第二大原因[2]。目前，用于胰腺癌早期诊断的指标相对较少，其敏感性和特异性也相对有限。基于人群的广泛的胰腺癌筛查并不被认为是一种实用的选择，因此，识别胰腺癌的危险因素并进行一级预防具有重要的公共卫生意义，可以在一定程度上减少疾病的发生和改善其预后。已知的胰腺癌危险因素包括体重指数（BMI）、糖尿病、吸烟、饮酒、胰腺炎等。 咖啡是世界上最受欢迎的饮料之一，已被证明对人类健康有益。关于咖啡摄入与胰腺癌风险之间的关联，目前报告的结果不一致。许多观察性研究结果表明，咖啡摄入量与胰腺癌风险之间呈正相关。然而，这些研究往往很难完全消除混杂因素的影响，尤其是与生活方式和饮食模式相关的因素，例如吸烟和饮酒，这可能是胰腺癌风险增加的真正原因，而不是咖啡本身。 一项纳入13项高质量队列研究[2]，涉及959 992例研究对象和3831例胰腺癌病例的荟萃分析研究结果发现，饮用咖啡与胰腺癌风险呈正相关，即每天每多喝一杯咖啡，胰腺癌风险增加5.87%。与不饮用咖啡者相比，每天饮用2、4、6和8杯咖啡者患胰腺癌的相对风险比（RR）值分别为1.12、1.26、1.41 和1.58。人们提出了几种可能的分子机制来解释饮用咖啡与胰腺癌风险之间的关联。虽然咖啡含有大量的植物化学物质，其中许多是抗氧化剂，如咖啡因、二萜（咖啡脂）、苯乙醇酸、类黑素、n -甲基吡啶和丙烯酰胺，但缺乏足够的实验证据证明它们可以防止癌症发展。此外，咖啡在高温烘烤过程中会产生致癌物。一些研究提示咖啡中的丙烯酰胺水平可能有害，一项实验研究表明，丙烯酰胺可能导致癌症。此外，许多喝咖啡的人会加糖、牛奶或奶油，这会导致能量摄入过多。最后，饮用咖啡也会增加维生素的流失，例如，饮用咖啡会增加多余的B族维生素和钙通过尿液排泄的流失。 每天咖啡摄入量增加1杯与胰腺癌风险无关 该项孟德尔随机化（MR）研究，从遗传学角度研究咖啡与胰腺癌之间的关联。在东亚和欧洲人群中，从相关全基因组关联研究（GWAS）中选择与咖啡密切相关的独立遗传变异作为工具变量（IV）。通过双样本(TSMR) 和多变量孟德尔随机化 (MVMR) 分析来研究咖啡摄入量与胰腺癌之间基因预测的因果关系。采用固定效应荟萃分析来汇总两个人群的估计值，以揭示总体关联。使用自我报告的问卷评估咖啡消费/摄入量，包括每日摄入的脱咖啡因咖啡、速溶咖啡、研磨咖啡和其他类型的咖啡。 结果表明，在东亚人群中，每天多喝一杯咖啡与胰腺癌风险之间不存在统计关联（分别为P=0.492和P=0.497）。同样，在欧洲人群中，无论咖啡类型如何（包括咖啡因饮料、速溶咖啡、脱咖啡因咖啡、研磨咖啡等），大多数TSMR分析并不支持每天多喝一杯咖啡与胰腺癌风险之间存在相关性。使用固定效应荟萃分析将东亚和欧洲人群的咖啡消费/摄入量估计值结合起来，结果表明每天多喝一杯咖啡与胰腺癌风险之间没有统计学上的显著关联（OR=1.100，95%CI：0.862~1.403，P=0.450）（图1）。此外，对于TSMR分析中“咖啡摄入量”的阳性结果（OR=1.739，95%CI：1.104~2.739，P= 0.017），研究者又进行了MVMR分析，调整了潜在的混杂因素，结果表明，调整了7个混杂因素（包括饮酒、四种吸烟特征、T2DM 和 BMI）后，没有发现咖啡摄入与胰腺癌的因果关系。 图1.每天多喝一杯咖啡与胰腺癌风险之间关系的TSMR分析和荟萃分析 与之前基于人群的观察性研究不同，这项研究首次利用孟德尔随机化从遗传变异的角度揭示咖啡与胰腺癌风险之间的联系。由于遗传变异是不可修改的，并且不受疾病状态的影响，因此MR设计可以减少混杂因素并逆转因果关系。此外，该研究还调整了与胰腺癌相关的其他几个混杂因素，增强了结果的稳健性。 除了难以消除的混杂因素外，这些研究结果不一致也可能与咖啡中其他成分的作用机制有关。研究表明，咖啡因可能通过Ca2+调节和肠胰轴调节来缓解疾病进展，但咖啡饮料中的其他成分可能会减弱这种保护作用。此外，咖啡因以及咖啡中发现的其他化合物或与咖啡摄入相关的因素可能通过破坏DNA修复机制、细胞周期检查点和细胞凋亡来调节外分泌胰腺癌中 K-Ras的激活。另一方面，由于咖啡烘焙过程和产地因素，咖啡中除了铁、锌、锰、铜等微量营养素外，还可能含有铅、铬、镉等有毒金属，这些有毒金属与人体的抗氧化防御系统和DNA修复密切相关。这些与咖啡消费相关的因素很容易被忽视，虽然根据该研究结果，咖啡不被认为是胰腺癌一级预防的危险因素，但过量饮用咖啡仍然需要谨慎，以防止可能忽视潜伏在大量胰腺癌病例中的其他因素。 该研究主要从遗传学角度提供支持的证据和建议，未来的研究方向应注意以下几点。首先，如果可以获得咖啡摄入量的定量GWAS数据，则有必要评估咖啡摄入量与胰腺癌风险之间的线性或非线性关联。其次，有必要纳入更多不同地区的人群来补充这项研究，使结论具有普遍适用性。最后，咖啡的不同成分可能通过不同的途径发挥作用，对这些成分的影响进行综合分析可能有助于解释为什么没有发现咖啡与胰腺癌之间明确的因果关系。 结语 总之，该研究结果提供了遗传证据，表明咖啡与胰腺癌风险之间不存在因果关系。至于该不该喝、喝多少？还是需要结合自身的情况后再决定。 参考文献： 1.Nutrients. 2024 Oct 31;16(21):3723. doi: 10.3390/nu16213723. 2. Int J Food Sci Nutr. 2019 Aug;70(5):519-529. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

“ 点击蓝字 关注我们 黄永焯 中国科学院上海药物研究所/中科中山药物创新研究院研究员。研究方向为药物新剂型与递药新技术。入选中科院百人计划、科技部中青年创新领军人才、上海浦江人才计划。获得国家优秀青年基金和杰出青年基金、中国药学会 - 赛诺菲青年生物药物奖。发表 SCI论文170余篇。担任Int J Pharm 亚洲区编辑，Nano Lett，J Control Release， Acta Pharm Sin B，Cancer Biol Med， Med Drug Discov及《药学进展》《药学学报》《中国现代应用药学》《中药新药与临床药理》 等期刊编委。担任中国药学会药剂学专委会委员、中国药学会纳米药学专委会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会常务委员、上海市药剂学专委会副主任委员等。 中药活性成分共晶的开发与应用进展 PPS  李泽宇 1,2#，申欢 2#，刘二刚 2，蒙钰珏 2，黄永焯 2,3* （1. 广州中医药大学中药学院，广东 广州 510006；2. 中科中山药物创新研究院，广东 中山 528400；3. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究国家重点实验室，上海 201203） [ 摘要 ] 中药活性成分广泛存在水溶性低、稳定性差等问题，这在一定程度上限制了其成药性和临床应用。共晶技术作为一种常用的晶体工程策略，在改善中药活性成分的理化性质及提升其成药性方面展现出了巨大潜力。综述系统介绍了中药活性成分共晶的开发与应用进展，探讨共晶在改善中药活性成分成药性方面的潜力及局限性，以期为中药活性成分的共晶技术研究与新药开发提供参考。 药物活性成分（ active pharmaceutical ingredient， API）既是中药现代药理、药效研究的分子基础，也是构成中药性味归经特色的物质基础，是中药质量控制和标准化过程所依据的基本要素以及评价药物质量的基本指标。根据2020版《药品注册管理办法》的规定，以中药所含活性成分为药效成分，可开发为1.2类中药新药。然而，与基于靶点设计和优化的化药分子不同，中药活性成分为天然物质，其多成分、多靶点的性质增加了药效验证的难度，制约了1.2类新药开发的进展。在中药活性成分为主的新药开发过程中，常存在稳定性差、溶解性差、吸收差及胃肠道稳定性差等诸多问题。例如，以槲皮素 [1]、柚皮素 [2] 为代表的黄酮类成分，其水溶性与膜透过性均较差，导致口服生物利用率低；番茄红素 [3]、虾青素 [4] 等天然抗氧化成分，其化学稳定性不高，在常规储存条件下易发生氧化变质。以薄荷油 [5]、广藿香油 [6] 等为代表的挥发油是另一类重要的有效部位，但其不仅存在易挥发、易降解等稳定性问题，还存在溶解性问题，对于其赋形和制剂带来巨大挑战。为解决中药活性成分为主的新药开发过程中所面临的上述问题，国内外学者开发了多种剂型，如固体分散体 [7]、脂质体 [1]、微球 [8]、包合物 [9]、滴丸 [10]、微胶囊 [10] 等，并探索了多种制剂工艺，如热熔挤出 [11]、微胶囊 [10]、冷冻喷雾干燥 [10]、微射流 [12]、微流控 [13]、 3D打印（three dimensional printing， 3DP） [14] 等。创新制剂和工艺的开发与应用，在改善药物稳定性、溶解性、提高药物口服吸收率和生物利用度方面，取得了巨大进步。然而，新制剂的研究亦伴随挑战：为促进药物的溶解和释放，制剂中活性成分一般被制备成无定形态（如固体分散体 [7]、包合物 [9]、滴丸 [10] 等），或通过纳米技术将 API 颗粒的尺寸减小至纳米级（如脂质体 [1]、纳米晶 [15] 等）， 纳米药物因蕴含较高能量，需依赖稳定剂来遏制储存期间的重结晶现象 [15]；此外，天然产物分子在结构层面往往缺乏独特的专利特征，而无定形、微粉化或纳米技术的应用，虽然能优化药物的宏观物理形态（可申报制剂专利），但未改变药物的固体存在形态（晶型、盐型），从而难以对已知天然活性成分构建强有力的专利壁垒，而有效的专利壁垒是推动新药研发进程的重要保障。尽管我国在全球中药提取物与单体生产及出口领域占据领先地位 [16]，但市场上以中药活性成分为基础的 1.2 类新药仍较为罕见。统计显示，2008—2013 年国家药品审评中心承办审评的中药新药注册申请总数共计604个，其中创新度高的1类新药仅占 3.31% [17]，凸显了中药新药研发中亟待解决的关键问题。 晶体是药物分子在三维空间上的周期性堆积，是固体药物的基本存在形式之一。随着晶体工程的快速发展，通过结晶技术精细调控药物的晶型，已成为优化药物的固体性质（形状、流动性、堆密度、可压性等）和理化性质（溶解速率、引湿性等）的有效手段 [18]，该策略在制药工业得到广泛应用。其中，药用共晶以其独特的优势，为传统结晶形式（盐类、水合物、多晶型等）提供了创新性替代方案（见图1）[19]。与受限于电离性质的盐类不同，共晶技术对于非电离化合物展现出更大的适应性与设计灵活性，能够赋予药物更高的热力学稳定性，同时保留其溶解度优势。与无定形固体相比，共晶也可提供更高的热力学稳定性，且可保持溶解度优势。然而对于特定结构的药物，其分子在三维空间的组合形式是有限的，且绝大多数化合物亚稳晶型和稳定晶型间的溶解度差异并不显著（通常为 2 ~ 5倍）[18]，这限制了通过多晶型筛选来大幅提升药物溶解度的可能性。 共晶技术是通过引入第二分子作为共晶形成物（cocrystal former， CCF），与药物分子协同构建出具有全新分子堆积模式的二元晶体结构，为提高药物的成药性和晶体的可设计性提供了有力的工具 [20]。与单一晶体的多晶型变化相比，共晶可更显著地调控晶体产品的熔点、稳定性、机械性质、溶解性、固有溶出速率等 [21]。更重要的是，共晶中活性成分与配体形成的晶体在新药注册法规中被认定是一种新的药物固体形态。这为天然活性成分的专利保护提供了一种新的物质形态，使共晶技术在 1.2类中药新药研发中具有独特的优势 [22]。因此，药物共晶作为一种新型药物固体形态和优效改良手段，为中药活性成分的新药开发提供了新思路。近年来，天然活性成分的共晶研究在全球范围内取得了长足进展。本文概述了共晶的基本原理、制备工艺，并通过实际案例展示其在提升中药活性成分成药性方面的应用进展。 1 共晶的概念与形成原理 药物共晶是API和共晶形成物通过非共价键（氢键、π-π堆积作用、范德华力等）以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，是多组分物质的一种固态聚集形式 [20]。共晶的形成实际上是一个由溶解度及分子间相互作用力驱动的超分子自组装过程。共晶体系中超分子网络影响晶体的堆积形式（晶型）以及晶体生长的各向异性，进而决定了微观分子堆积而产生的宏观固体形态（晶习）[23]。 2 共晶的制备工艺 共晶的形成过程是打破共晶组分各自的一元分子晶体结构，重新组装形成二元晶体的过程。因此，制备过程一般利用共晶与原料晶体在溶解性或能量上的差异，通过合适的方法实现原料晶体的拆分和分子的重组[18]。根据制备过程中物料的状态，现有共晶的制备方法通常分为固体法和溶液法。固体法主要有研磨法和熔融法等，制备过程中API与 CCF均是固体，在共晶合成中不需要或只需要较少的溶剂 [24]。溶液法包括溶剂蒸发结晶法、反溶剂结晶法、冷却结晶法和混悬结晶法等 [25]。在溶液法中，溶解共晶成分需要消耗大量溶剂 [26]。目前如何选择合适的共晶制备方法仍以经验为主导，药物共晶制备方法特点如表1所示。 2.1 研磨法 研磨法制备共晶主要分为干法研磨和湿法研磨两种。干法研磨指将API和CCF混合，并通过机械研磨的方法制备共晶 [27]。湿法研磨则是在干法研磨的基础上，额外引入微量的溶剂（如水、乙醇等）以促进研磨过程中分子之间发生相互作用 [28]。研磨为表面扩散和迁移提供能量，从反应物表面除去生成的共晶，从而产生新的表面，以便生成更多的共晶。与干法研磨相比，湿法研磨通过添加少量液体可以增强分子扩散，可用于生产具有高产率和高结晶度的共晶产品。由于液体可作为加速共晶形成的催化剂，液体的选择和用量在机械化学反应中起关键作用，影响固体产物的形成和晶体的质量 [29-30]，因此湿法研磨适用于快速共晶筛选。通过比较球磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶的不同条件发现，在制备共晶的过程中，溶剂具有介导作用，但加入的量过多将导致共晶生成速率降低 [27]。在加入等量乙醇条件下，球磨时间越长，越有利于共晶生成。因此，在制备共晶时，加入少量溶剂有利于提高生产速度。中药活性成分七叶素可以通过加入少量异丙醇湿法研磨制备得到七叶素-烟酰胺共晶（见图 2）[28]。 2.2 熔融法 熔融结晶法是将药物成分与配体在合适的温度下共同熔融并充分混合，然后进行降温，冷却处理析出共晶 [26]。熔融结晶过程无需使用溶剂，显著降低了环境污染的风险，因此是一种绿色制备工艺；在实际操作中应评估药物与配体的热稳定性，以保证产品的质量与安全。熔融结晶法适合于耐热，且API与配体熔点接近的体系，制备条件相对苛刻。热熔挤出法（hot melt extrusion， HME）制备药物共晶本质也是利用熔融法的原理，常用于连续结晶。 2.3 溶液法 溶液法是最常见的共晶制备方法之一，其原理是利用溶剂作为媒介，首先削弱并打破 API 与 CCF原有的晶格能，随后通过精细调控，使两者在溶剂中重新排列组合，最终形成稳定的共晶体 [31]。溶剂蒸发法尤为常见，共晶组分以适当的化学计量比完全溶解在合适的溶剂中，随后通过缓慢蒸发溶剂，诱导溶质分子逐渐析出并自发组装成共晶结构[32]。溶剂的选择在此过程中至关重要，它不仅决定了反应物在溶液中的溶解度，还直接影响共晶的形成效率与品质。因此，采用溶剂蒸发法制备共晶的首要任务是筛选出适宜的溶剂体系，使API与 CCF在该溶剂中能够展现出相近的溶解度，从而拓宽共晶析出的热力学窗口，提升共晶形成的可能性，并为后续的工艺优化与产品应用奠定基础。有研究显示，采用溶剂蒸发法制备姜黄素-间苯二酚共晶，其溶解度与原料药相比提高了150倍 [33]。 悬浮结晶法也适用于两组分溶解度接近的共晶制备，相较于蒸发结晶法，其优势在于能显著降低能耗、减少使用溶剂量，并提高产率。然而悬浮结晶法在获取高纯度共晶方面存在一定挑战 [34]。当两组分溶解度相差较大时常选择反溶剂结晶法，通过添加反溶剂进行共结晶，反溶剂可降低API、CCF以及共晶的溶解度，使溶液迅速达到过饱和状态，诱导共晶的析出 [24]。溶剂与反溶剂的选择起关键作用，需保证共晶在反溶剂中溶解度极低，且2种溶剂还须具备良好的互溶性。 冷却结晶法是大规模制备高纯度晶体的经典方法，其晶体特性（如尺寸分布、纯度、形貌）与过饱和度密切相关，而过饱和度又与质量传递、热交换等工艺参数的调控紧密关联 [25]。因此，在共晶制备过程中，需从固液平衡关系着手，对这些因素进行精准控制。值得注意的是，结晶操作窗口的确定还需考虑共晶的化学计量比及其在起始与终止温度下的热力学稳定区域。 2.4 新型共晶制备技术 热熔挤出法作为一种成熟的工业制造技艺已广泛应用于橡胶、塑料、食品及制药工业等多个领域。采用 HME 技术可改变药物释放特性，增加药物的溶解度和生物利用度。例如，中药多酚类活性成分白藜芦醇熔点高达267℃，在熔点下加热3 min，其降解率高达40%，但是与烟酰胺通过热熔挤出制备共晶可将熔点降至135℃，且几乎无降解 [35]。HME 装置主要由输送系统和模具系统两部分组成（见图 3）[36]。输送系统通过螺杆泵将物料输送到料筒中，进行分配与混合；模具系统负责将材料加工成所需的形状。共晶生产过程包括在受控条件下通过料筒进料，该料筒配备一个或多个朝向模具的旋转螺杆；在高温下，螺杆和料筒之间的摩擦有助于促进材料的熔化与充分混合，冷却后形成共晶。HME 方法的优势是无需使用溶剂，不仅具有成本效益，还避免了额外的干燥步骤。作为一种可扩展且连续的生产过程， HME减少了处理步骤，是一种经济、高效的方法。此外，HME 能够精准控制整个生产过程，提高共晶纯度，并允许在过程中改变关键参数，如温度和混合强度等 [36]。 超临界流体（ supercritical fluid， SCF）技术是一种生产高质量共晶的环保制备方法 [37]。当气体（如二氧化碳）被压缩和加热到临界点时，兼具液体和气体双重性质，可使SCF具备优良的溶剂性质。可通过同轴喷嘴改善雾化性能，其较高的密度增强了剪切力，有利于生成更小的液滴和降低共晶颗粒的尺寸。此外，通过调整 SCF 的压力和 SCF- 溶剂混合物的停留时间，可调控共晶的形态和尺寸分布，进而调控共晶的溶解性质，例如中药黄酮类活性成分槲皮素的水溶性低，通过SCF法与脯氨酸制备共晶，其溶解度比反溶剂法制备的共晶提高了 2倍[37]。 喷雾干燥是制药工业中广泛用于获得固体粉末的技术，能够应用大规模生产共晶，在改善产品纯度、粒径、形态和密度方面具有较大优势 [38]。颗粒的微观特性对于优化其吸入性能（空气动力学）、生物利用度（提高在吸收部位的溶解速率）和可压缩性（片剂和胶囊的制造）至关重要。喷雾干燥便于调节产品的生产规模，可满足不同的生产需求。在制药工业中进行材料加工和放大生产时通常优先考虑喷雾干燥法。 超声辅助共晶技术（ultrasound-assisted solution co-crystallization，USSC）可通过缩短诱导周期以及减小亚稳区来诱导晶体在较低过饱和度下成核 [39-40]。溶液结晶（包括悬浮转晶）经常与超声技术结合使用。从溶液中产生共晶的主要挑战是需要同时达到共晶组分的过饱和，特别是当其溶解度明显不同时，即非一致可溶系统。超声波可缩短诱导时间和亚稳区宽度来改变三元相图区域，但不易建立三元相图和USSC之间的关系。咖啡因/马来酸是一对非同向可溶的化合物，可通过溶液共结晶、悬浮/浆料共结晶和研磨技术，以化学计量比 1 : 1 和 2 : 1形成共晶体 [41-42]，但获得的产物并非纯的共晶体，常伴有少量到大量的咖啡因。采用甲醇作为溶剂时，咖啡因与马来酸的溶解度差异很大，通过超声辅助技术可制备得到咖啡因-马来酸共晶 [39]，超声波在咖啡因-马来酸2 : 1 或 1 : 1 共晶体的形成和纯共晶体产物的产生过程中具有选择性，这表明超声波可促进非一致可溶对（即咖啡因 / 马来酸）的系统中形成共晶。与其他技术相比， USSC在共晶纯度方面效果更好。几种新型共晶制备技术的比较如表 2 所示。 3 药物共晶的表征 为了全面解析共晶的结构特性，包括粉末X射线衍射（powder X-ray diffraction，PXRD）、单晶 X射线衍射（single-crystal X-ray diffraction， SXRD）、红外光谱（fourier transform infrared spectroscopy，FTIR）、拉曼光谱、太赫兹时域 光谱（terahertz time-domain spectroscopy ， THz-TDS）和固态核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance， ssNMR）在内的一些光谱技术陆续用于共晶的结构解析与表征。这些技术共同构建了共晶结构的多维度认知框架。在物理性质探究方面，利用熔点仪、差示扫描量 热 法（differential scanning calorimetry， DSC）、差热分析（differential thermal analysis， DTA）、热重分析（thermogravimetric analysis，TGA）和冷热台显微镜等技术 [43]，能够精确测定并解析共晶的热力学稳定性、热行为及相变特性。XRD在共晶验证中起核心作用，其图谱如同“指纹”般独特，能够清晰展示共晶所特有的、异于 API 与配体的衍射特征峰，从而确证共晶的形成。FTIR、拉曼光谱和THz-TDS等光谱学技术可深入揭示共晶内API与配体间的氢键网络，是解析共晶内部相互作用机制的重要工具 [43]。 SXRD是判断共晶最有效的方法之一，其对晶体结构解析精度最高，但也对晶体的完整度和尺寸要求较高。SXRD通过测定单晶的结构，可在原子水平上确定晶胞中原子的三维空间坐标，获取晶系、空间群、键长、键角、晶胞参数、原子占有率、分子间相互作用等大量微观信息。PXRD是提供有关晶体结构信息的主要方法之一。PXRD测定晶体结构的原理是将晶体的三维衍射重叠为唯一的衍射图谱，对样品要求较低。由于同一物质的不同物相具有不同的衍射图谱，故 PXRD仍是晶型鉴别的“金标准” [44]。通过湿法研磨制备吡嗪酰胺-黄芩苷共晶，其 PXRD图谱（见图4）显示该共晶的特征峰分别出现在27.10°、24.43°、21.09°、16.49°、17.97°、10.40°、8.31°和10.71°处，与吡嗪酰胺和黄芩苷单组分的特征峰存在明显差异 [24]，故利用PXRD图谱可判断共晶的形成。 热分析技术（DSC、DTA和TGA）用于确定物理性质，如熔融、结晶、升华、分解、固态转变和挥发性组分定量（即残留溶剂或气体副产物）。热台显微镜（heating stage microscope， HSM）可用于确定固相化合物的相变和热行为。扫描电子显微镜（scanning electron microscope， SEM）用于固相特性的显微观测及其表征，例如晶体形状、尺寸和表面特性。原子力显微镜（atomic force microscope， AFM）也可用于表征固相化合物的表面性质 [45]。 FTIR 即分子的振动光谱，可提供形成共晶的分子间作用力的信息，被广泛应用于定性判断药物共晶是否成功制备。如果API与配体分子形成共晶，官能团红外图谱中的某些特征吸收峰会发生一定的偏移，通过该现象可判断API与CCF是否被成功制备为共晶产品。因此，通过观察FTIR中特征峰的频率和强度的变化可以推断共晶的形成 [46]。 ssNMR 技术是一种用于研究固体样品中原子核自旋行为的方法 [43]。该技术可以分析共晶中各成分之间的空间排列方式、相对位置以及相互作用。ssNMR 还可以确定共晶之间的氢键和局部构象变化以及盐形成中的质子转移，从而帮助区分共晶和盐，这对于确定共晶内部结构和相互作用的方式至关重要 [47]。 THz-TDS技术用于研究固体分子在0.1~10 THz范围内由分子间振动产生的现象。在较大的分子中， THz-TDS可记录包括晶体晶格中的组合声子模式和聚合物链的节段运动、范德华力相互作用和分子内振动 [48]。THz-TDS 通过峰型可区别晶体与非晶体，通常晶体中特征峰呈现尖峰，而非晶体中则呈现宽峰 [49]。通过反溶剂法制备的香兰素（VAN）与烟酰胺（INM）、异烟酰（NIC）共晶， VAN 在0.61THz处表现出一个吸收峰，而 NIC和INM分别在1.125、 1.94THz和1.49、 1.87 THz处表现出吸收峰[50]。VAN光谱显示了0.61、 1.10和1.17THz的特征峰值，当频率高于1.25 THz 时，曲线形状变得不清晰。VAN-NIC（1.06 和 1.41 THz）和VANINM（1.45和1.62 THz）的太赫兹光谱表现出与其各自成分不同的特征。由此推断，这些特征并非来自其各自分量的太赫兹光谱的叠加，而是形成共晶。 4 基于共晶的成药性改良 API 的物理化学性质是制剂研发过程需要重点考虑的因素。药物共晶是通过非共价相互作用形成的一种特殊结构，这种结构能够改善药物的物理化学性质，如提高溶解度、降低熔点等，进而增强药物的稳定性和机械性，可以提高中药活性成分的成药性 [33]。 4.1 溶解度与溶出度 溶解度决定了药物分子在胃肠道溶液的暴露浓度，影响药物的口服生物利用度。据统计，市场上有 40% 以上的药物是难溶性成分 [51]，因此通过制剂手段改善其溶解性及生物利用度是改良型新药研究的方向之一。晶体工程是调控 API 溶解度及溶出速率的有效技术 [52]，由于在晶格中引入了配体，共晶可比多晶型更有效地改善难溶性药物的溶解度。不少中药黄酮类化合物的溶解度和生物利用度较低，采用水溶性小分子为配体，与黄酮类化合物组装后可有效改善后者的溶解性。例如采用水溶性的脯氨酸作为配体，可得到黄酮醇（槲皮素Que和山奈酚 Kae）、黄酮（木犀草素 Lut、黄芩素 Bai 和菊花素 Chr）和异黄酮（染料木黄酮 Gen）的共晶（见图 5）[53]。Chr-L-Pro、Bai-L-Pro和Kae-L-Pro 共晶在水中的溶解度分别比对应的黄酮类成分高出约70%、50%和270%，表明脯氨酸的引入可以有效改善药物的溶解性。咖啡因也是一种常见的共晶配体，将槲皮素与咖啡因制备成共晶（QUE-CAF）后，其水溶性比槲皮素提高了14倍 [54]。 4.2 熔点与稳定性 熔点是物质的基本物理属性之一，由固相与液相平衡的温度决定 [55]。由于药物的熔融是一个热力学过程，其中跃迁的自由能等于零，因此该值由聚变焓的变化与聚变熵的变化之比决定。通过形成共晶，可以改变药物的熔点，提高稳定性。例如，羟基酪醇（HT）是一种从橄榄树中提取得到的具有较强抗氧化活性的天然多酚 [56]，该成分的熔点仅为53℃，在干燥条件下是固体，吸水后变成一种黏性液体。由于结构中存在邻苯二酚，HT对氧气高度敏感。采用重结晶的方法得到了4种HT与甜菜碱（BET）、烟酰胺（NIC）和异烟酰胺（INA）的共晶（见图 6）[56]。这几种共晶在室温下均为固态， HT-BET、 HT-NIC、HT-INA（晶型Ⅰ）与HT-INA （晶型Ⅱ）的熔点分别为148.0℃、109.6℃、 77.3℃和 101.6℃，相比于HT，熔点显著提高。 在储藏期内，药品在性状、外观、含量、有关物质、溶出释放行为等方面需具有足够的稳定性 [57]。药物与共晶配体在分子层面可通过非共价键相互作用，以合成子为基本单位重新堆积形成二元晶体 [58]。药物与配体的分子间相互作用的强度决定了晶格能，可改善药物的高温稳定性 [24]。共晶的高温稳定性特点在中药挥发油的固化增稳中具有很大优势 [59]，已在液态药物如维生素类 [60]、痤疮治疗药物异维甲酸 [61]、麻醉剂丙泊酚 [62] 等的固化方面有所应用。此外，药物与配体之间氢键和分子相互作用，可有效屏蔽活性成分分子结构中的亲水基团，阻止水分子参与形成新氢键网络，从而降低产品的吸湿性 [63]，且可避免因稀释引起的潮解或转晶现象。例如，为了避免潮解或溶剂化物形成盐，可采用共轭酸碱（CAB）对的共晶设计。以茶碱（TP）为例， TP 可与不同的二羧酸（草酸、丙二酸、马来酸、戊二酸）形成共晶 [59]，在多种相对湿度条件下均能保持较好的稳定性。茶碱-草酸共晶在高达 98% 的相对湿度下仍具有较好的稳定性。对于氧敏感药物，共晶技术可通过在晶格中引入抗氧化共构象、抑制氧渗透或改变分子相互作用的方式来增强其抗氧化性 [63]。例如采用液体辅助研磨法得到穿心莲内酯分别与抗氧化剂香草醛（1 :1）、香草酸（1 :1）、水杨酸（1 :1）、间苯二酚（1 : 1）和愈创木酚（1 : 1）的共晶，可有效改善药物的化学稳定性和溶解性问题 [64]，其中在水杨酸共晶中，穿心莲内酯向其无活性硫酸盐代谢物的化学转化被完全抑制，共晶溶解速度提高了3倍，药物溶出速率提高了 2 倍。 4.3 机械性能 机械性能（抗拉强度、断裂力、弹性、可压性）是固体药物的关键属性，对混合、研磨、造粒、压片和包衣等多种制剂过程具有显著影响 [31]。固体材料发生机械变形的机制包括弹性、塑性、黏弹性和破碎[31]。一般来说，塑性更好的材料可表现出优异的可压缩性。然而，机械性能较差的化合物成为片剂处方开发中的挑战。共晶可通过改变晶体堆积形式来调控药物的机械性能[65]。以片剂为例，片剂抗拉强度差与高弹性恢复和低塑性有关。利用共晶技术可通过调整分子堆积方式在晶体结构中形成滑移面，易于晶体的塑性变形，从而改善产品的塑性和可压性 [66]。例如，咖啡因与没食子酸酯形成1 : 1共晶后，粉末压实性能得到显著改善（见图 7）[66]。咖啡因共晶的片剂抗拉强度提高了 2倍。咖啡因-硝基苯甲酸共晶的多晶型物具有不同的压实性能和力学性能，晶型Ⅰ比晶型Ⅱ的塑性变形更好，这归因于其二维层状晶体结构[67]。 4.4 生物利用度 口服生物利用度与药物溶解性、溶出速率密切相关，而溶出速率决定于药物的晶型、颗粒大小和表观溶解度 [31]。共晶可通过提高药物溶解度、溶出速率等来改善口服生物利用度[68]。芹菜素（APG）是一种具有多种药理活性的生物类黄酮，如抗炎、抗癌和抗病毒特性[69]。然而由于APG属于生物药 剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ类药物，极低的溶解度和生物利用度，限制了其临床转化应用。APG和4，4'-联吡啶形成共晶后，其生物利用度提高了4倍 [69]。黄芩素（Bai）（BCS Ⅳ类）与咖啡因（Caf）形成共晶后具有较好的药动学特性，其生物利用度比物理混合物提高了4倍（见图 8）[70]。槲皮素-吡嗪酰胺共晶的生物利用度比物理混合物提高了约27倍[45]。因此，利用共晶技术是改善BCS Ⅱ类和BCS Ⅳ类药物生物利用度的有效手段。 5 结语与展望 药物共晶在改善药物稳定性、理化性质以及生物利用度方面具有显著优点，近年来已成为药物研究领域的一大热点。然而，多数研究聚焦于共晶结构的解析和药物共晶的生物利用度改善。在深入探讨共晶结构与药物溶出的相关性以及如何借助晶体工程技术实现对药物体内释放和吸收的精准调控等方面，尚缺乏深入和系统的研究。药物共晶研究仍面临一些尚待解决的难题：1）由于共晶解析的高难度，目前所广泛应用的配体结构及官能团较为简单，主要是简单结构的酰胺类（烟酰胺、异烟酰胺）、酚类（对苯二酚、间苯二酚、邻苯二酚、间苯三酚）、羧酸类（阿魏酸、 L-酒石酸、赖氨酸、水杨酸等）、杂环类（如 4-羟基吡啶、 4， 4-联吡啶等）。大部分配体并非药用辅料，制备得到的共晶难以应用于临床实践。2）多数研究是在简化的体外条件下进行，缺乏复杂生理条件下的溶出和释放的系统研究，这限制了研究结果的实际应用。 中药应用历史悠久，已知的中药活性成分常面临无专利保护、因理化性质不佳导致成药性差等多重挑战。利用晶体工程技术制备中药活性成分共晶，不仅可改善 API 的理化性质和生物利用度，还能形成强有力的知识产权保护，是一种颇具潜力的中药新药开发途径。共晶技术在改善药物溶解性、提高稳定性和增强药效方面已展现出良好的前景，探索以药用辅料为配体进行共晶开发，将成为药物共晶研究的重要方向。 参考文献： [1]     Zhang Y Q, Gong S Q, Liu L, et al. Cyclodextrin-coordinated liposome-in-gel for transcutaneous quercetin delivery for psoriasis treatment[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2023, 15(34): 40228-40240. [2]夏莎莎 , 王启明 , 饶哲楠 , 等 . 柚皮素及其纳米递送体系研究进展 [J]. 食品与发酵工业, 2024, 50(7): 338-345. [3]陈雨露 , 吕沛峰 , 袁芳 . 新型番茄红素微胶囊的制备及稳定性评价 [J]. 食品科学, 2021, 42(19): 134-140. [4]张钰婕 , 于晨旭 , 张沛敏 , 等 . 虾青素脂质体的制备及其应用研究 [J]. 广东化工, 2023, 50(19): 45-47. [5]杜卓 , 刘正 , 严宇枫 , 等 . 薄荷油滴丸的制备工艺优化与质量评价 [J]. 医药导报, 2023, 42(4): 547-551. [6]Chen H Y, Pan L, Zhang C Y, et al. Gastroretentive raft forming  system for enhancing therapeutic effect of drug-loaded hollow mesoporous silica on gastric ulcers[J]. Adv Healthc Mater, 2024: e2400566. DOI: 10.1002/adhm.202400566. [7]     王园园 , 顾志荣 , 郭燕 , 等 . 薰衣草精油缓释固体分散体的制备及其体外释药性能研究 [J]. 中国野生植物资源, 2024, 43(2): 14- 19. [8]Jing S S, Chen H Y, Liu E G, et al. Oral pectin/oligochitosan microspheres for colon-specific controlled release of quercetin to treat inflammatory bowel disease[J]. Carbohydr Polym, 2023, 316:121025. DOI: 10.1016/j.carbpol.2023.121025. [9]     赵春梅 , 仝照岭 , 王保玉 , 等 . 槲皮素/β-环糊精包合物的制备及水溶性研究 [J]. 中州大学学报, 2023, 40(4): 120-124.     [10] Muhoza B, Yuyang H, Uriho A, et al. Spray-and freeze-drying of microcapsules prepared by complex coacervation method: a review[J]. Food Hydrocolloids, 2023, 140: 108650. DOI: 10.1016/j. foodhyd.2023.108650. [11] Solomon S, Iqbal J, Albadarin A B. Insights into the ameliorating ability of mesoporous silica in modulating drug release in ternary amorphous solid dispersion prepared by hot melt extrusion[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2021, 165: 244-258. DOI: 10.1016/j.ejpb.2021. 04.017. [12] Yang M, Zhu Y, Ying T, et al. Preparation, characterization, and coating effect of bio-active nano-emulsion based on combined plant essential oils on quality of grass carp fillets[J]. Food Chem, 2024, 453: 139618. DOI: 10.1016/j.foodchem.2024.139618. [13] 余逸 , 陈子郁 , 于丽丽 . 微流控芯片技术在中药研究领域的应用进展研究 [J]. 华南国防医学杂志, 2022, 36(7): 584-587. [14] 李永圆 , 陈晨 , 王海霞 , 等 . 熔融沉积型 3D 打印技术制备不同释放速率的银杏酮酯片 [J]. 中国中药杂志, 2022, 47(17): 4643- 4649. [15] 田琳 , 柯晓 , 孙月明 , 等 . 纳米中药的发展与中药现代化 [J]. 世界中医药, 2023, 18(4): 588-592. [16] 应沛珍 , 廖斌 . 中药品种之保护制度与专利制度的衔接 [J]. 医学与法学, 2023, 15(4): 74-82. [17] 洪峰 , 褚丹丹 , 徐慧芳 , 等 . 近年我国中药新药审批及注册申请现状分析 [J]. 中国新药杂志, 2021, 30(14): 1260-1265. [18] 周丰涛 , 彭亚运 , 蔡挺 . 多晶型对药物固体理化性质影响的研究进展 [J]. 中南药学, 2023, 21(11): 2984-2990. [19] Guo M, Sun X, Chen J, et al. Pharmaceutical cocrystals: a review of preparations, physicochemical properties and applications[J]. Acta Pharm Sin B, 2021, 11(8): 2537-2564. [20] 王飞 , 朱亮 , 王彦飞 , 等 . 药物共晶设计理论及筛选技术研究进展 [J]. 现代化工, 2020, 40(4): 46-50. [21] 孙晶晶 , 贾丽娜 , 林波 , 等 . 药物-药物共晶的研究进展 [J]. 化工学报, 2021, 72(2): 828-840. [22] 张少钲 , 单识宇 , 郭敏珊 , 等 . 难溶性药物共晶的溶出与吸收研究进展 [J]. 药学学报, 2024, 59(8): 2205-2215. [23] 李永超 , 李尊华 , 罗杰 . 药物共晶多晶型成核的最新研究进展 [J].山东化工, 2023, 52(8): 110-113. [24] Hao S Y, Li J Y, Mu C Q, et al. Hepatoprotective pyrazinamide–baicalein cocrystal with a rare ratio of 7 : 3[J]. Cryst Growth Des, 2023, 23(2): 885-891. [25] Bolla G, Sarma B, Nangia A K. Crystal engineering of pharmaceutical cocrystals in the discovery and development of improved drugs[J]. Chem Rev, 2022, 122(13): 11514-11603. [26] 王烨阳 , 袁鹏辉 , 杨德智 , 等 . 药物-药物共晶的设计与制备方法及应用研究进展 [J]. 医药导报, 2023, 42(7): 977-983. [27] 厉爱凤, 刘海芬, 刘晓敏. 球磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶[J]现代化工, 2015, 35(2): 57-60. [28] Liu F, Li J Y, Han C B, et al. First cocrystal of esculetin: simultaneously optimized in vitro/vivo properties and antioxidant effect[J]. Eur J Pharm Sci, 2023, 187: 106469. DOI: 10.1016/j.ejps. 2023.106469. [29] 张莹 , 刘晶晶 , 邓月义 . 吲哚美辛共晶和共无定型态固体分散体的研究进展 [J]. 山东化工, 2024, 53(6): 75-78. [30] Wang L Y, Sun G X, Zhang K K, et al. Green mechanochemical strategy for the discovery and selective preparation of polymorphs of active pharmaceutical ingredient γ-aminobutyric acid (GABA)[J]. ACS Sustainable Chem Eng, 2020, 8(45): 16781-16790. [31] Garg U, Azim Y. Challenges and opportunities of pharmaceutical cocrystals: a focused review on non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. RSC Med Chem, 2021, 12(5): 705-721. [32] Wang H J, Yang D Z, Zhang W, et al. An innovative rhein-matrine cocrystal: synthesis, characterization, formation mechanism and pharmacokinetic study[J]. Chin Chem Lett, 2023, 34(2): 107258. DOI: 10.1016/j.cclet.2022.02.063. [33] Wang W X, Lu J Y, Dai A Y, et al. Enhanced dissolution of curcuminresorcinol cocrystal by the inhibition effect of HPMCAS on solutionmediated phase transformation[J]. J Mol Liq, 2024, 403: 124802. DOI: 10.1016/j.molliq.2024.124802. [34] Ma K, Wang N N, Cheng L F, et al. Identification of novel adefovir dipivoxil-saccharin cocrystal polymorphs and their thermodynamic polymorphic transformations[J]. Int J Pharm, 2019, 566: 361-370. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.05.071. [35] Zhou H Y, Wang Y, Li S T, et al. Improving chemical stability of resveratrol in hot melt extrusion based on formation of eutectic with nicotinamide[J]. Int J Pharm, 2021, 607: 121042. DOI: 10.1016/j. ijpharm.2021.121042. [36] Panzade P S, Shendarkar G R, Kulkarni D A. Hot melt extrusion:an emerging green technique for the synthesis of high-quality pharmaceutical cocrystals[J]. J Pharm Innov, 2022, 17(2): 283-293. [37] Dias J L, Rebelatto E A, Lanza M, et al. Production of quercetinproline cocrystals by means of supercritical CO2 antisolvent[J]. Adv Powder Technol, 2023, 34(11): 104222. DOI: 10.1016/j.apt.2023. 104222. [38] Weng J W, Wong S N, Xu X Y, et al. Cocrystal engineering of itraconazole with suberic acid via rotary evaporation and spray drying[J]. Cryst Growth Des, 2019, 19(5): 2736-2745. [39] Aher S, Dhumal R, Mahadik K, et al. Ultrasound assisted cocrystallization from solution (USSC) containing a non-congruently soluble cocrystal component pair: caffeine/maleic acid[J]. Eur J Pharm Sci, 2010, 41(5): 597-602. [40] Rodrigues M, Baptista B, Lopes J A, et al. Pharmaceutical cocrystallization techniques: advances and challenges[J]. Int J Pharm, 2018, 547(1/2): 404-420. [41] Guo K, Sadiq G, Seaton C, et al. Co-crystallization in the caffeine/maleic acid system: lessons from phase equilibria[J]. Cryst Growth Des, 2010, 10(1): 268-273. [42] Zhang G G Z, Henry R F, Borchardt T B, et al. Efficient co-crystal screening using solution-mediated phase transformation[J]. J Pharm Sci, 2007, 96(5): 990-995. [43] 王礼丽 , 高紫尧 , 刘书妤 . 药物共晶的研究新进展 [J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52(7): 881-890. [44] Liu H J, Tong Henry H Y, Zhou Z Z. Feasibility of thermal methods on screening, characterization and physicochemical evaluation of pharmaceutical cocrystals[J]. J Therm Anal Calorim, 2022, 147(23): 12947-12963. [45] Liu F, Wang L Y, Li Y T, et al. Protective effects of quercetin against pyrazinamide induced hepatotoxicity via a cocrystallization strategy of complementary advantages[J]. Cryst Growth Des, 2018, 18(7): 3729-3733. [46] Surov A O, Drozd K V, Ramazanova A G, et al. Polymorphism of carbamazepine pharmaceutical cocrystal: structural analysis and solubility performance[J]. Pharmaceutics, 2023, 15(6): 1747. DOI: 10.3390/pharmaceutics15061747. [47] Testa C G, Prado L D, Costa R N, et al. Challenging identification of polymorphic mixture: polymorphs I, II and III in olanzapine raw materials[J]. Int J Pharm, 2019, 556: 125-135. DOI: 10.1016/ j.ijpharm.2018.12.008. [48] Qin B Y, Qiu J, Yang R Z, et al. Structural investigation of cocrystal formed between theophylline and nicotinamide based on terahertz and raman spectroscopy[J]. IEEE Trans Terahertz Sci Technol, 2024, 14: 476-483. DOI: 10.1109/TTHZ.2024.3410680. [49] Huang S T, Deng H X, Wei X, et al. Progress in application of terahertz time-domain spectroscopy for pharmaceutical analyses[J]. Front Bioeng Biotechnol, 2023, 11: 1219042. DOI: 10.3389/fbioe.2023.1219042. [50] Ouyang J, Xing X, Yang B, et al. Terahertz spectroscopic characterization and DFT calculations of vanillin cocrystals with nicotinamide and isonicotinamide[J]. CrystEngComm, 2023, 25(14): 2038-2051. [51] Wang X J, Du S Z, Zhang R J, et al. Drug-drug cocrystals: opportunities and challenges[J]. Asian J Pharm Sci, 2021, 16(3): 307- 317. [52] 曹麒麟 , 韩晓璐 , 高静 , 等 . 提高难溶性药物生物利用度的研究进展 [J]. 湖北科技学院学报 ( 医学版 ), 2021, 35(4): 352-356. [53] He H Y, Huang Y, Zhang Q, et al. Zwitterionic cocrystals of flavonoids and proline: solid-state characterization, pharmaceutical properties, and pharmacokinetic performance[J]. Cryst Growth Des, 2016, 16(4): 2348-2356. [54] Smith A J, Kavuru P, Wojtas L, et al. Cocrystals of quercetin with improved solubility and oral bioavailability[J]. Mol Pharm, 2011, 8(5): 1867-1876. [55] 胡欣 , 金鹏飞 . 沙库巴曲缬沙坦钠共晶物药学特性专家共识 [J].中国医院药学杂志, 2021, 41(19): 1931-1934. [56] Zhu B Q, Xia M Y, Ding Z F, et al. Enhancing physical and chemical stability of hygroscopic hydroxytyrosol by cocrystal formation[J]. Int J Pharm, 2023, 646: 123470. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123470. [57] Ioele G, de Luca M, Garofalo A, et al. Photosensitive drugs: a review on their photoprotection by liposomes and cyclodextrins[J]. Drug Deliv, 2017, 24(Suppl 1): 33-44. [58] Trask A V, Motherwell W D S, Jones W. Physical stability enhancement of theophylline via cocrystallization[J]. Int J Pharm, 2006, 320(1/2): 114-123. [59] Xia M X, Ding Z F, Tian F Y, et al. Crystal engineering to solidify and chemically stabilize oily DL-butylphthalide[J]. Cryst Growth Des, 2023, 23(9): 6774-6784. [60] Zhu B, Wang J R, Zhang Q, et al. Improving dissolution and photostability of vitamin K3 via cocrystallization with naphthoic acids and sulfamerazine[J]. Cryst Growth Des, 2016, 16(1): 483-492. [61] Chen Y X, Jiang Y H, Zhang B R, et al. Improving the stability,dissolution, and bioavailability of isotretinoin by cocrystallization[J]. Cryst Growth Des, 2022, 22(12): 7469-7477. [62] Mckellar S C, Kennedy A R, Mccloy N C, et al. Formulation of liquid propofol as a cocrystalline solid[J]. Cryst Growth Des, 2014, 14(5): 2422-2430. [63] Veith H, Zaeh M, Luebbert C, et al. Stability of pharmaceutical cocrystals at humid conditions can be predicted[J]. Pharmaceutics, 2021, 13(3): 433. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030433. [64] Suresh K, Goud N R, Nangia A K. Andrographolide: solving chemical instability and poor solubility by means of cocrystals[J]. Chem Asian J, 2013, 8(12): 3032-3041. [65] Mannava M K C, Gunnam A, Lodagekar A, et al. Enhanced solubility, permeability, and tabletability of nicorandil by salt and cocrystal formation[J]. CrystEngComm, 2021, 23(1): 227-237. [66] Sun C C, Hou H. Improving mechanical properties of caffeine and methyl gallate crystals by cocrystallization[J]. Cryst Growth Des, 2008, 8(5): 1575-1579. [67] Singaraju A B, Bahl D, Wang C, et al. Molecular interpretation of the compaction performance and mechanical properties of caffeine cocrystals: a polymorphic study[J]. Mol Pharm, 2020, 17(1): 21-31. [68] Huang Y T, Zhang B W, Gao Y, et al. Baicalein-nicotinamide cocrystal with enhanced solubility, dissolution, and oral bioavailability[J]. J Pharm Sci, 2014, 103(8): 2330-2337. [69] Ma X Q, Zhuang C, Wang B C, et al. Cocrystal of apigenin with higher solubility, enhanced oral bioavailability, and anti-inflammatory effect[J]. Cryst Growth Des, 2019, 19(10): 5531-5537. [70] Zhu B, Zhang Q, Wang J R, et al. Cocrystals of baicalein with higher solubility and enhanced bioavailability[J]. Cryst Growth Des, 2017, 17(4): 1893-1901. 美编排版：覃冰冰 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2024年第 10 期。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟