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▎Armstrong 2025年9月15日，BioNTech在Clinicaltrials.gov网站上注册了PD-L1/VEGF双抗BNT327/PM8002（Pumitamig）一线治疗三阴乳腺癌（TNBC）的全球三期临床试验。 BNT327目前有5项三期临床在进行中，包括中国进行的一线TNBC、一线SCLC，以及3项全球三期临床，分别用于一线SCLC、一线NSCLC、此次启动的一线TNBC。 此次启动的一线TNBC三期临床计划入组558例晚期mTNBC患者，预计2029年底初步完成。 BNT327+化疗一线治疗TNBC的初步临床获得优异疗效，cORR为73.8%，mPFS为13.5个月，13个月OS率为80.8%，18个月OS率为69.7%。当前临床上PD-L1表达CPS高于10的患者ORR采用PD-1+化疗联合治疗，ORR为53%，mPFS为9.7个月，mOS为23.0个月，PD-L1表达CPS低于10%的患者采用化疗方案，ORR为35%，mPFS为5.7个月，mOS为15.2个月。 总结 此次三期临床采用PFS、OS双主要终点。不同于Summit/康方生物PD-1/VEGF双抗重点从NSCLC切入，普米斯/BioNTech/BMS的PD-L1/VEGF双抗从SCLC、NSCLC、TNBC多线并进，并且重点开发联合治疗的一线治疗场景。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

▎追溯 PDL1 ADC热度不减，行业讨论，也日渐激烈。近日，关注到辉瑞进入三期临床，入组人数预计680人，还未招募。研究内容为在既往接受过治疗的程序性死亡配体1（PD-L1）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者中，头对头评估研究药物PF-08046054/SGN-PDL1V与多西他赛的疗效和安全性。也标志着PD-L1 ADC赛道的竞争已从早期临床探索，正式进入到争夺上市的决胜阶段。 不过，辉瑞此项研究的入组标准将患者群体严格限定于“PD-L1阳性”，看来主要还是基于其I期数据（PD-L1阳性患者ORR 33.3%，阴性患者ORR 0%）的比较务实的选择。目前全球范围内最为领先的一款就是辉瑞这款SGN-PDL1V，PDL1 MMAE ADC。 另一款就是复宏汉霖的HLX43，PDL1 ADC。之前我关注和分析过这个产品，也有很多读者问我对两个产品的看法，尤其是ADC药物的安全性、毒副作用，也是这个靶点后续开发的关键。今天，就从几个层面详细聊聊这两款产品的不同。 先从毒素角度来看，毒素是ADC疗效与安全性的核心。两者的毒素有一定区别，辉瑞用的是MMAE，复宏汉霖用的是新一代的毒素喜树碱TOPO1i）。以目前的临床数据来看，在多数适应症上，喜树碱payload的效果确实优于MMAE。两者毒素副作用上，也有一定差异，毒性谱不同。MMAE较为出名的就是周围神经病变，对于严重副作用患者，临床管理也相对棘手。根据“https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8611”中所述，Peripheral sensory neuropathy 占比27.2%。 复宏汉霖所用毒素特点是血液毒性，这也是喜树碱一类的payload常见毒性。主要是白细胞、中性粒细胞减少、贫血等。不过，复宏汉霖的HLX43观察到严重的血小板降低很低，都是在可以接受范围内的，目前的数据是没有经过临床升白预处理的，毒性完全可控。 有篇文章提到复宏汉霖PDL1 ADC血液学毒性的问题，最常见3级及以上TRAE贫血占比19.6%，就觉得怎么样了，其实，我列一张DS8201的label中图片，就会觉得这毒性还是可以接受。DS8201的3级以上TRAE贫血占比38%，而且这个剂量也是获批上市了的。在我写过之后《复宏汉霖：PDL1 ADC数据惊艳，或成下一代重磅ADC，自带IO+ADC效果》文章之后，也有人来问过我，其实只要多看些ADC临床数据，这个就不会觉得有太大问题，主要的关注点可以放在血小板毒性上，反而复宏汉霖的PDL1 ADC≥3级的血小板减少仅3.6%，这次公布的患者样本大概约60人，也不算小，获批上市或者往前线推都不会成为问题。也可参考DS8201相关获批数据。 因为PD-L1的原因，两个ADC都观察到了免疫毒性，SGN-PDL1V 14,1%，HLX43 21.4%。从疗效上看，有免疫毒性是好事，说明在ADC基础上免疫发挥作用了，复宏汉霖自己也报道，出现免疫介导事件的患者反应率有提升，刚好验证了PDL1 ADC的双重机制，IO+ADC。 从毒素的活性来看，在我的ADC研发经历中，喜树碱一类的payload相对来说，具有更好的旁观者效应，这里也就可以解释为什么DS8201在HER2低表达仍然有效，而HER2 MMAE ADC效果就不理想。总结到复宏汉霖的PDL1 ADC也是如此。 很多人问到我阴性为什么会有效，通常判读标准为：TPS或肿瘤细胞< 1%诊断为阴性，TPS或肿瘤细胞≥1%诊断为阳性，1%~49%为弱阳性，≥50%为强阳性，阴性不是不表达，而是表达的细胞少，具有旁观者效应的毒素一样会杀伤。我们来思考一个问题，为什么很多组织染色都是3+，为什么效果不一样。IHC并不完全代表单个细胞表面抗原丰度，而更多的是表达抗原肿瘤细胞数量的偏重。以我的个人开发经验，ADC的有效性更在于单个细胞表面的抗原丰度。这也可以解释为什么IHC HER2低表达，反而比很多其它靶点所谓的高表达IHC3+还要好。其中的一个很重要的原因，就是HER2在细胞表面表达丰度要高。同时考虑的复宏汉霖采用的ADC平台具有肿瘤微环境特异性释放的这样的特点，可能也是疗效的一个来源。 再看几个安全性数据，虽然SGN -PDL1V的DAR是4，HLX43是8，不过治疗窗口上复宏汉霖更宽一些，目前公布的剂量组2mpk和2.5mpk都有效，爬到3mpk未出现不耐受（数据尚未公布），SGN -PDL1V的扩展剂量是1.25mpk和1.75mpk，1.75剂量毒性大幅提高，1.25是有效的，选了中间的1.5。 MMAE毒性肯定是比喜树碱更强的，所以限制了其爬坡剂量，哪怕DAR值已经相对来说低了一倍。 同样还是以辉瑞的1.5mg/kg剂量组为例，用药剂量减低占比24.3%，剂量延迟占比37.2%，停药占比8.1%。 复宏汉霖的PDL1 ADC导致的interruption占比42.9%，reduction占比17.9%，停药占比8.9%。 综合以上数据来看，两者的安全概况基本相似，不同的是MMAE周围神经毒性问题，喜树碱血液毒性问题，严重程度级别高的都需要临床管理，但两者都是已经被验证的payload。DS8201当时走的路更为坎坷，目前来看不妨碍其成为一款神药。如果疗效确定，后续更多是临床管理能力提升后节约一些临床应用的问题。以目前的数据，如果能够保持，复宏汉霖的PDL1 ADC获批只是时间问题，因为无论在EGFR WT还是鳞状肺癌都是缺药的状态。所以，辉瑞和复宏汉霖的PD-L1 ADC，关键看点还是在疗效上。 说回到两者疗效，以辉瑞SGN-PDL1V，1.5mg/kg剂量组来看，整体ORR为26.7%，在PDL1阳性，ORR为33.3%，而在PDL1阴性ORR为0，可见SGN-PDL1V非常依赖PDL1的表达量。 从目前复宏汉霖公布的临床数据来看，PDL1表达方面，HLX43整体ORR为37%，在PDL1阴性患者中ORR为38.1%，不限PD-L1表达，力压SGN-PDL1V，也是将来上市后拉开市场差距的地方。 而在EGFR WT等特定人群里，复宏汉霖的PD-L1 ADC疗效明显更胜一筹，在三线后的经治非鳞状NSCLC患者中ORR为46.2%，其中EGFR WT患者ORR为cORR46.7%，在基线存在脑转移的人群中疗效也不错，cORR 36.4% 。 2024年9月27日，艾伯维宣布向美国食品药品监督管理局  (FDA) 提交生物制品许可申请 (BLA)，以加速批准 telisotuzumab vedotin (Teliso-V)  用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 且  cMet蛋白过表达的成年患者。该款药物属于艾伯维cMET MMAE ADC，第二代cMET topoi ADC也已迅速推进至后期临床。 BLA 申请基于2 期 LUMINOSITY 试验研究。 结果显示，总人群、c-Met高表达和c-Met中等表达患者经独立中央审查（ICR）评估的总体缓解率分别为28.6%、34.6%和22.9%，中位缓解持续时间（DOR）分别为8.3个月、9.0个月和7.2个月，中位总生存期（OS）分别为14.5个月、14.6个月和14.2个月，中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月、5.5个月和6.0个月。 以目前的数据，如果能够保持，无论在EGFR WT还是鳞状肺癌都是缺药的状态下，HLX43的开发前景是毋庸置疑的。复宏汉霖在这个产品上也显然很有信心，不仅三线后的鳞癌腺癌要加速推；后续二线头对头多西他赛的II期研究和一线的单药/联用（IO）等计划也提上日程。 辉瑞的PDL1 MMAE ADC从哪个层面上可能都很难是HLX43的对手。无论是我的开发经验，还是目前的临床数据，以及结合当下的喜树碱payload跟MMAE payload对比，都有一定的清晰度，喜树碱payload在多数适应症上有明显优势。辉瑞并购的seagen作为PDL1 ADC的早期开发者，还是有自己的独到见解，当年可能谁都在质疑这样的一个ADC设计，如今来看，正在颠覆所有人的看法。但新毒素的产生，本身就对MMAE有很大的颠覆。 PDL1 ADC或将成为下一个潜在重磅看点。复宏汉霖同时本身自己有PD1抗体，未来PD1抗体联用PDL1 ADC往前线继续开进，也值得期待。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。