Cediranib

纪念妈妈临床治愈，记录接触卵巢癌五年以来的所见所想 写在前面： 今天是6月6日，做了一个小手术，近几天都在家里休息。正好再过一个多月，到了7月11日就是老妈结疗5周年的日子了，也可以说的振奋人心一些，是老妈临床治愈的日子！所以我觉得总该做点什么事情，纪念一下这个振奋人心的时刻！ 早在好几个月之前，其实就有计划去写一篇文章来纪念这个对于我们的家庭来说至关重要的时刻。正好趁着在家休息的这几天来落实一下这篇文章。 十二本人热衷于钻研各种理论，文笔可能不是太好，但是该说的重要的事情一定尽我所能跟大家陈述清楚，尤其是一些逻辑性的问题；所以这篇文章，人文性的东西可能会偏少一些，还请大家多多理解。 本文可能会比较长，大部分内容是针对新晋病友并未提及关于复发的科普内容并且可以在我的指定内容中有分段科普，本文会添加一些前沿内容，但并不会太多，本文约37000字，建议大家规划好时间阅读。如果没有时间完整阅读，利用碎片时间阅读我的置顶内容或者翻翻我微博琐碎内容，仍然会有帮助 最后，还是要友情提示大家： 本文的所有内容都是十二陪妈妈抗癌的过程中以及主持微博卵巢癌超话5年的历程和观察病友们治疗过程中的所历所学所想，仅代表个人观点，不能作为医疗指导，实际的治疗请广大病友还是要谨遵医嘱，绝不可生搬硬套。 特别提示 内容十分重要  初始治疗的主流问题几乎可以在本篇内都找到答案 请勿走马观花 一次读不完 请多次阅读 初识卵巢癌 相信病友们与我家一样，无论从亲身经历还是从所见所闻来讲，很少的病友是从常规的检查或者体检中发现了家人罹患卵巢癌，通常都是出现了症状，才发现了这个病，并且一发现大多数都是3~4期了。所以书本的知识上也有提示，大多数（70%）卵巢癌一经发现既是晚期，其中70%是高级别浆液性癌并且70%会在初始治疗的3年内复发；卵巢癌五年生存率在40%左右。 如果你是一位初次接触卵巢癌的病友，相信与我一样，这组数据对给你带来很大的冲击；当初我在网络上查阅信息的时候，我印象很深刻第一句话就是“卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤”，接下来便是这冰冷的70%、40%。 确实，这些信息很让人沮丧甚至绝望。当初作为一名已经被癌症夺取父亲生命仅不到一年时间，妈妈又罹患晚期卵巢癌的我来说，这个冲击力对我来说是更大的，我含泪绝望了好几天。满脑袋都是怎么会这样？怎么会这么点背？命运为何如此不公？妈妈如果也不在了我该怎么办？等等等等诸如此类的问题。 直到过了有三四天的时间吧，我才很正式地把一个最为关键的问题放在台面上来思考“如何能最大限度的延长我妈妈的生命？” 人类是厌恶损失的，并且在面临重大事件的时候，是很难做到理性思考的，相信你我也都在其中。最初我们记住的都是70%和死亡率最高这些字眼，但忽略了它只是在“妇科恶性肿瘤”中死亡率最高这个事实。在这个阶段，我们大概率是厌恶损失的，我们是不理智不客观的，注意力都在主观感受上，所以我们自己会给自己很多负能量。 铺垫了这么多，其实我本质上想说的是，我们的负面情绪并不能解决实际性的问题甚至会影响我们接下来的治疗决策。沮丧绝望肯定是我们的正常的生理心理反应，但当我们知道了这些内容，就尽可能的让自己理性起来，直面问题，并且去尽量去尝试解决问题。 我的父亲是晚期脑胶质瘤，我印象很深刻，看到的一篇科普资料里面有一句话让我的印象极为深刻“该病是一种死亡率极高的癌症，5年生存率不足5%”冷静下来想一想，卵巢癌5年生存率有40%呢，好像也还好。包括一些我们常见的癌症，像是肺癌、肝癌、胰腺癌等等其实从生存率角度来说都是不如卵巢癌的，这里我就不罗列数据了，大家可以自行查询一下，也许能让你的心情缓和一些。 在后来与一些新病友交流的过程中，我还会经常告诉病友的话就是卵巢其实它是一个生殖器官，我们很多常见的癌症其实都是生命支持性的器官，它们本质上还是有着很大区别的；你拿掉肝不能活吧，拿掉肺不能活吧，像我爸爸脑子出问题的情况那就更不用说了。而且这个东西尤其是早期的话，做了完整切除其实并不影响长期的生活质量，同时我们需要知道完整切除这件看起来并不起眼的或者说你并不理解的事件，对其他很多生命支持器官的癌症而言是非常奢侈的。你如果问我这个严不严重，那我觉得它一定是严重的，毕竟是癌。但是如果你有更多的知识，再看待这个疾病的话，它似乎在癌症里面预后还算不错的，所以我们还是要尽量去把这些收益争取到自己的手里。对于大多数人而言，卵巢癌实际的严重性，是比我们传统上认知的癌症这个大概念要好上不少的。 主观上来讲以上所述初识的“至暗时刻”让人印象深刻，并且漫长无比；客观上来说，它与整个卵巢癌漫长的治疗过程来对比的话，也只是一闪而过吧。调整了我们的情绪，更新了我们对卵巢癌的认知，下面就正式进入卵巢癌治疗的话题。关于手术 “初次手术质量是卵巢癌的独立预后因素” 聊这个话题之前，我必须把这句话先提示给大家，以让大家引起重视。在这里，我还要对新人特别解释一下“独立”这两个字的重要性，一个疾病的预后其实是一个综合因素导致的结果，凡是特别提到“独立”字眼的因素一定是非常重要的，所以如果你是还没有手术的新晋病友，请务必记清楚这句话。目前来说的话，卵巢癌的独立预后因素，从书本的角度来讲只有初次手术质量这一个因素。从我本人经验来讲，其实应该还有一个因素，就是基因状态，当然这个说法只是我个人提出的。 我们姑且认为我说的是对的，也就是认为卵巢癌的预后的两个独立预后因素是初次手术质量以及基因状态。二者相比的话仍然是初次手术质量是最关键的，逻辑很简单，手术质量我们可以通过我们的选择影响结果，但是基因状态使我们不可控的。 初次手术质量对于卵巢癌患者是非常重要的，对于我们患者而言，重要的当然是选择一位妇科肿瘤专业科室的医生。关于医生的选择其实在既往的内容中都有给大家推荐，在民间一直也流传着白兔前辈制作的一张表格。 近些年让我一直内心很痒痒的一个问题就是，我们能够推荐的医生实在是太少了，基本上十个手指头都能数的过来。我们这大的一个国家，人口也非常的多，好的医生只有这么几个显然是不符合逻辑的。同时，有一个很尴尬的道理就是，因为各种各样的原因吧，其实很多手术水平不错的医生他们是没有什么知名度的。所以我们之前为大家提供的信息值得参考吗？当然值得参考，但大家也不要误会就这几位医生能看好卵巢癌。 本质上来说，卵巢癌的手术除了技术之外更需要的是医生负责任的心态，耐心地探查，细心地切除是至关重要中的。中国外科医生做的手术从数量来讲其实是远远大于国外医生的，只要是专业的妇科肿瘤科室，我相信技术这一关能过应该问题是不大的，所以在这个前提之下如果你能感受到医生的关怀与爱戴，感受到他们的责任心，不是说不能考虑。在这里仍然还要再强调一下务必是选择妇科肿瘤的专业科室，传统的妇科是不行的。 另外一方面，在以往的观察中发现在，大家在选择医生尤其是名医的时候，往往都喜欢挂名医本人的号，这很符合我们大多数人的直觉，如果能挂上那当然是一件好事，如果挂不上，其实大家也可以去选择目标医生团队内的医生，这些医生往往正是年富力强并且需要一些学术任务去谋求职业学术上升的时期，技术水平和学术水平都不错，也是很不错的选择。相对来说，一些大主任和很知名的医生年纪其实比较大了，并且职位和头衔在那里，有很多行政上的事务需要处理，难免会牺牲一些用在临床上的时间，所以看本人不一定是最好的选择，选择一个团队可能是我们更高效的一个事情。 说完了医生的选择，我们作为患者方面，还可以把控的一个很重要的事情就是术式的选择，可供我们选择的选项无非是传统开腹、腹腔镜手术、机器人手术。 卵巢癌的特点之前也跟大家提到过，大概率有症状之后发现就是晚期，所谓的晚期其实就是预示着发生了癌症的转移，卵巢癌很爱往腹腔甚至胸腔里面跑，而且它很显著的一个特点就是有腹腔内广泛的粟粒状种植，就好比抓起一把大米洒在了腹腔内，所及之处均为转移。有的转移病灶可能会很隐秘跑到各个器官的间隙之中，需要非常细致的探查，才能发现和切除，甚至有一些病灶即便是医生用手操作都很有很高难度，所以卵巢癌尤其是晚期卵巢癌的手术，是强烈不建议大家去选择腹腔镜手术或者机器人手术的，这两种术式都是有物理瓶颈的，并不是医生可以靠个人技术能够弥补的，并且手术费用会比较高。包括全球的权威的诊治指南，都是建议完全卵巢癌还是要选择传统的开腹手术，费用低，治疗效果好。 见过很多新晋的病友天生是对手术心存恐惧的，并且不了解太多的知识，当我问起当初为什么选择微创手术（腹腔镜或者机器人手术）的时候，大多数是都是因为考虑的创伤小，希望大家可以摒弃这个观念，如果手术没做好，后续各种治疗给身体带来的“创伤”其实是远远大于开腹手术带来的创伤的，这种创伤包括生理的并且也包括心理的。所以大家还是尽量去选择传统的开腹手术的方式治疗。 当我们已经完成了手术，相信看过科普内容的病友迫切想知道的一个信息就是是不是R0切除？这也是我当时迫切想知道的一个信息，只是当看过非常多的案例之后，我不知不觉的有些淡化这个概念了。 R0的问题重要吗？当然非常重要，只是这里的重要是在学术或者诊断上面有着重要的价值，R0在卵巢癌中来说其实是一个偏向于主观的一个概念，在卵巢癌中它指的是肉眼无残留，“肉眼”很显然，它是比较主观的一个概念。 在其他癌种当中其实R0切除是有客观标准的，既镜下切缘无癌细胞，因为晚期卵巢癌广泛粟粒状播散的特点，其实卵巢癌是做不到客观意义上的R0切除的，它其实应该叫所见病灶的“彻底整块切除（Compelete Gross Resection）” 所以当做完手术，你去问医生是R0吗？医生很可能会告诉你“看见的我们都切干净了”很多病友也是这样告诉我的，每当我看见这句话我第一个疑问就是“那么没看见的呢？”看多了我就感觉这个问题有时候挺无聊的，所以现在我去问病友是不是R0的问题我都先要了解一下是在哪个医院做的手术，再去问这个问题。这我实际想表达的意思仍然是选择一个好的科室好的医生是更加重要的，至少不太幸运没有做到R0，我们也不会太纠结这个问题了。我们没有机会去参与手术，肉眼无残留本身就是一个偏主观的定义，何况还不是我们自己的肉眼，我们能可以有条件左右的就是去选择一家好的医院好的医生。 这也是我跟很多心思很重的病友常说的一句话：分清是什么事情使我们可以改变的，什么是不能的，拼尽全力去改变我们能改变的，不要让不能改变的事情去影响自己的情绪，左右自己的判断。在未知和重大威胁的面前，每个事件都显得非常紧迫，甚至可以说有些科普内容大家都可以不去过多了解，但是逻辑的东西我们理清楚，这是每个人都可以做到的。 R0的这个话题，最后我想补充说明一下的是，即便是我们选择了一家非常好的医院一位非常专业的医生，并不是每个人最终都能做到R0切除的，在经过严谨全面的评估，手术医生非常专业这两个条件的前提下，仍然也有约1/3的患者无法做到R0切除。其实这个概率还是不低的，希望大家有一定的心理准备，如果最终没有做到R0，心理落差不要太大，应该为接下来的治疗做出合理规划，而不是纠结于为什么没有做到R0。当然，这是建立在你已经选择了一个专业科室的前提之下，如果不是，那就需要尽快的去上级单位评估有没有补充手术的必要性了。 关于基因检测 选完了医生，做完了手术，了解了是不是R0切除，接下来我们面临的一个相对来说比较轻松的问题就是基因检测的问题了。 现在很多医院都会在术前甚至是活检之后就跟患者们沟通是不要做基因检测，因为基因检测项目繁多费用高昂，所以很多病友还是比较挠头。 基因检测，在卵巢癌的治疗过程中主要有以下几个方面的价值： 1. 评估未来维持治疗（靶向治疗）的方案，预测维持治疗的疗效 2. 评估是否有遗传风险 3. 评估是否有免疫治疗的指征 4. 辅助诊断一些较难确认的病理分型 5. 维持治疗药物是否可以报销 基因检测这个话题，我必须要阴阳一下，很多医院甚至权威医院的部分医生，催患者催的都比较急，甚至还不知道病理的时候就催着患者去做，有些业务员更是饿狼见鲜肉一样，又哄又骗又吓唬的。真是挺同情很多新病友的，花着钱还得挨着逼。 这个话题呢，篇幅的问题，就不展开讲了，关于正确做法的详细内容，在我的微博或者我的公众搜索关键字都可以找的到。这里主要就跟大家说说我们可能会遇到的一些问题。 第一个问题就是是不是要着急做的问题，答案是：不是。 卵巢癌常见的基因检测需要的标本无非两样，一个是血液，这个随时抽都可以；另外一个是病理切片，原则上来说两年内的组织切片都是可以使用的，但是越早理论上来说准确率越高，并且基因公司都是质控标准的，如果不符合标准，是不能做的也不会白花钱。那么我们如何来定义“早呢”，如果经济条件不错的话，术前联系好，术中切除之后直接就送检，项目选择最全的就可以，结果一定是准确的，缺点就是大概率会多花钱。如果经济一般的话，这个“早”可以理解成当你的大病理出来明确了分期分型之后，再有针对性地去选择项目，结果也是准确的。甚至拖一拖，病理出来半年内给做了，结果都是非常准确的，这样可以省下一部分钱。 部分医生和业务员在介绍基因检测时候都会把这个项目描述很紧迫，会含糊的说跟你以后治疗的用药和报销有关，所以早点做了免得有后顾之忧。在我看来这样说，都是话术，目的就是叫你早做全做，你说他们说错了吧，其实也错，确实相关，但是这里的用药和报销主要是指未来维持治疗的时候，这个事件是在化疗之后才需要进行的，并且只有晚期和治疗不顺利的患者才用得到维持治疗。退一步我们且当做需要维持治疗来讲，大多数患者化疗需要4个月甚至更长的时间，这期间完全够我们去完成基因检测了，并且可以精准选择项目，不影响结果，节约费用。 更有甚者，直接告诉你，手术之后就要化疗了，基因检测可以帮助你更精准的选择药物。如果业务员这样说，那你就可以屏蔽，如果是医生这样跟你说，我觉得你就可以考虑换医生了。这个性质可就不一样了，毫不留情的说这就是在骗了。基因检测的报告中确实会有化疗药物敏感程度的评估，但是这些都是体外试验的数据，可以说几乎是没有临床应用的价值的，属于无用信息。如果病友看的科普内容比较多，就会发现，权威医生没有人会根据基因检测的结果去给患者制定化疗方案。所以但凡遇到以这个理由劝你快做的人，无非两类，要不是不专业，要不就是心术不正。早做本身是没有什么原则性的问题的，只是无可厚非，用这用低劣的手段劝你去早做的人一定是没有把患者的利益放在第一位的，需要警惕。 第二个就是在哪里做以及费用的问题 通常来说如果是在比较知名的医院治疗，医生通常会在安排在医院做或者为我们介绍一位业务员叫我们自己联系，如果我们基于检测项目把基因检测分为高中低档的话，在医院通常会做到一个中高档的项目，是比较全面的，我们不用去担心项目够不够用或者检测中的一些流程问题，比较省心，不用担心真假问题，但是费用会比较高昂（约10000~20000元不等），并且大多数情况这里面的“油水”其实是不小的，所以如果经济条件还不错，图省心省事儿，或者有时候想曲线“促进”一下跟医生的关系的时候可以选择在医院或者医生的介绍下直接检测。 除了以上的方式，就是自己去找渠道做了，其实大多数医院的基因检测项目，也是外送第三方公司完成的，有的会直接用基因公司的报告，有的会在第三方公司的报告上打印上自己医院的LOGO，很少有医院有自己的基因检测实验室。 采用这种方式的话，还是需要自己有一些比较基础的知识，知道哪些是必要的，还需要了解一些低概率的事件，比如说高浆卵巢癌有免疫治疗指征这个概率（小于1%），如果我们不清楚概率，我习惯性把它定义成一个错误的选择，但如果我们了解了这个概率仍然决定做的话，那就与是非无关了，知情并自愿即正确；这就像我们玩游戏抽奖这个事情，国家是不提倡也不禁止的，但是不禁止的前提是要让消费者知道目标道具的中奖概率有多少。 上述所述的“基础知识”中的一些大概念，我觉得还是有必要在这里跟大家交代一下： 胚系突变：遗传性突变，跟预后及靶向药使用相关，血液即可检测 体细胞突变：无遗传性，跟预后及靶向药使用相关，最好用肿瘤组织检测，通常会对照血液一起做加以区分 HRD评分：非单个基因的状态，是一种宏观的基因状态，跟预后及靶向药使用相关，需要肿瘤组织做检测 TMB、MSI、MMR状态：免疫治疗相关的状态，需要肿瘤组织做检测 以上是我们解读一份基因报告的时候相对来说比较重要的信息，这里比较容易出现错误的就是是不是同时检测了胚系突变和体细胞突变，也是我家当时做基因检测出现的一个错误，只做了体细胞的检测没有做胚系的检测，反过来的例子这几年也遇到不少，所以我们事先一定要跟工作人员确认好，是不是项目中胚系和体细胞突变都可以检测的出来。 另外一个比较常见的错误就是，不聊我们患者或者家属，有的工作人员自己都会混淆HRR相关基因（其中比较重要的包含BRCA1 BRCA2 RAD51C等）和HRD评分的概念，如果你的目标项目要包含HRD评分，一定要跟工作人员确认好到底是HRR相关基因还是HRD评分，前者是针对一组基因逐个检测是不是存在单个基因的突变，后者不是某个（单个）基因突变的一个状态，是相对来说更宏观的一个概念。 粗略地拿装修来打个比方，HRR相关基因是针对墙体颜色、某盏灯、某个电器、等等美观单独做出的一个评价，它们某一个或者几个物件不美观（出现问题）可能最终会对整个装修的美观程度造成影响；HRD评分则是参考这些元素以及这些元素以外的元素直接对最终整体装修效果整体做出的评价。假设在选择墙体颜色这个非常影响最终装修效果的元素出了错，家装你搞个红配绿，那你最终装修效果几乎一定不好的（BRCA1 BRCA2其中一个基因发生致病突变，HRD评分只接判定为阳性）；同时也可能你选材用料都很好，但是因为设计的原因，导致最终的装修效果差强人意（HRR相关基因没有突变，但HRD状态是阳性）。 这样比喻不知道大家是否能感性地理解这二者之间的关系，希望可以解释明白，如果还是没办法理解，就记住HRR相关基因和HRD评分是两个需要区分的概念，跟工作人员沟通的时候要特意问明白就可以了。 接下来可能遇到这个问题，可能是不太好解决的一个问题，也是我非常愤怒和头疼的问题。如果选择自己联系做基因检测的话，需要病理切片，我们的病理标本是保存在医院病理科的，实际中的了解，很多医院借（买）病理切片会很困难。我没去研究过这个现象是不是合法，但是我觉得这肯定是不合理的，我们自己的组织自己要用还是用于医疗目的的，并且这件事也不影响其他病人的利益，这完全合情合理，真的是搞不懂为什么很多医院不外借，遇到这种情况的话建议先好好跟医生沟通，如果态度很坚决不能借的话，我们也可以曲线直接去找病理科，一般磨一磨或者态度强硬一些还是有挺大概率能拿得出来的；这些办法行不通的话，可以想办法直接去找院领导反应情况，看看是不是能解决这个问题；最后就是想有关部门投诉了，不过一般走不到这一步。实在是搞不懂这么简单的一件事为什么很多医院会搞的这么复杂，我们是为了治病，这绝对合理，当然医院也可以有医院的制度，但是制度不能影响患者们的利益。改编《第二一条》里面的一句话：合理，绝对不能向不合理让步。 最后一个问题就是基因检测公司选择和费用的问题。 尽量还是选择大公司去检测费用相对小公司确实相对高一些，但是靠谱，我不止一次发现部分不知名的公司虽然能做检测出来基因是不是存在突变，但是在解读上出了问题。有的致病突变解读成了非致病突变，虽然这个概率很低，但是赶上了就非常可能对我们后续的治疗造成影响并且还可能会影响报销的问题。 大公司跟小公司的主要区别也就是在解读这里，它们的设备可能是一样的，解读能力却是不同的，解读能力主要是来自于全球的相关公开的文献以及公司自己的积累，同一个突变可能在小公司的数据库里面没有问题，但是在大公司的数据库里面就有问题。如果你的家庭有显著的遗传史，但是最终做出来有基因突变，但是结论是非致病性基因突变的话，那就要格外当心是不是解读出现了问题。 检测机构选择的另外一个问题就是我们一定要跟对接的人员确认是不是这个家公司的报告可以溯源，大家可以理解成是不是可以查询真伪。因为对接我们的一般都是业务员，是个人，现实中还是有会遇到自己去做基因检测被骗的情况，如果可以溯源，这个问题就可以解决。另外一个保证万无一失的办法就是给目标检测机构打电话，叫他们推荐给你业务员再联系，这个办法的话就是价格仍然会偏高。溯源这是一个很重要的问题，希望的大家引起重视。 最后给大家推荐几家公司。比较主流的检测公司有华大基因、燃石基因、普瑞基准这三家公司是病友们用的最多评价最好的公司，供大家参考。费用这个问题的话，其实挺乱套的，不过可以确定的是自己联系的话是可以讲价的，当然我们也不要像菜市场买菜一样，赤裸裸地去讲价，循序渐进地聊一聊一般可以打下来一下价格。 关于化疗 接下来，我们要聊到的一个话题就是另外一个很重要的话题了，作为卵巢癌最重要的治疗手段之一，接下来，我们来聊聊卵巢癌的化疗。需要说明的是，这里我们要聊的是一线化疗，并未包括复发后的化疗。 聊化疗是让人很头疼的一个问题，因为从大众视角来看的话，人们会带着很重的有色眼镜去看待化疗这件事。所以，我们需要摘掉这个眼镜，来客观的看待这了这件事情。下面，我们先来明确晚期卵巢癌接受化疗是否正确的这个信念。 前文提到了我们普遍的一种心理特点，就是“厌恶损失”，同时人们从心理上来说还有一种习惯，就是过于在意眼前的损失，忽略了长期的收益；当然，也可能是过于在意眼前的收益，忽略了长期可能存在的风险。在我所接触过的所有对于化疗的误会与偏见当中，几乎所有的案例都是基于我们这种与生俱来的心理特点。 现在这个年代，包括正在我们读这篇文章的现在，我们的很多信息来源其实都是互联网，几乎在篇科普文章每一条的科普视频的评论区里面，我们都能看见对于化疗的偏见。 比如说： “化疗副作用太大了，才化疗一次头发就掉光了。” “化疗真是太难受了，死都不想再化疗了。” 甚至是： “隔壁老王，化疗了几次，没多久去就去世了。隔壁老李，没化疗，却活了很多年。” 对于大众来说，这些评论内容都是极富冲击力的，其实正是因为厌恶损失，忽略了长期收益的心理特点，通过这些评论或者内容当我们带上了有色眼镜。并且并不是说网络上没有积极的、正确的信息，只是因为我们厌恶损失，把这些信息都忽略掉了，产生了较为严重的注意力偏差，并且很多时候我们下意识的会去接受一些能够让我们共情、与我们传统认知一致信息，这在面对包括重大疾病在内的所有重大问题的时候，是非常危险的一件事情。 作为E人的我，早期的时候经常会就这些过于主观的言论展一场辩论，比如我可能会评论： 最终完成足疗程化疗了吗？化疗结束之后头发又长出来了吗？是不是比原先的头发还要好一些？ 老王是什么癌？病情进展到什么地步了？总共生存了几年？之前都是如何治疗的？老李又是什么癌？需要化疗吗？跟他相似病情的患者接受化疗的与没接受化疗的群体生存数据是怎么样的？ 以上的内容看起来似乎有点尖酸、刻薄甚至有点抬杠的意味，但这确实不能怪我，因为卵巢癌的治疗除了手术之外，化疗就是最重要的治疗手段了，并且，更关键的是我是在为我的妈妈了解这些信息，我必须严谨、客观绝不可能因为“网友”的只言片语就去做决策，或者说有某些决策倾向。这是很多人都容易犯下的一个看待事物的错误。 另一方面，我们面临卵巢癌的时候十分愿意去网络上检索资料，十分渴望加入一些比较专业的病友群，除了报团取暖外，其实我们的目的无非就是可以了解到病友们的治疗经验，看看别人是怎么治疗的，自己学习借鉴一下。这里是很多病友很容易出现误区的一个地方。 这些行为其实本质上来说，就是我们想了解更多患者的治疗数据，并且再自己去加以总结和借鉴。殊不知，网络上碎片化的知识和病友群内有限的样本空间，是不足以让我们做出总结的，而且其实我们并不需要总结。我们可以去看卵巢癌诊疗指南无论是NCCN指南还是CSCO指南等等，都会有非常客观的基于循证医学证据的总结，都是正确的干货。如果你想进一步了解更多的信息，可以去看各个疗法或者药物的临床试验数据，这远比自己在网络上收集信息，在病友群内了解其他病友的治疗过程来的更快、更直接、更准确。 同时，无论全球各个国家的各个卵巢癌的诊治指南，都是推荐晚期卵巢癌患者术后是要接受化疗的，也就是说接受化疗虽然有副作用但是长久来看是有生存获益的，这个结论是全球那么多专业人士基于成千上万甚至是几百万患者的生存数据总结出来的结论，是值得我们信赖的。与此相比，我们自己看到的碎片化的知识，见过的几位几十位几百位病友的案例，只能说是风毛菱角，不值一提。所以，关于数据经验这类信息，我们其实完全没有必要走弯路，自己再去瞎琢磨，如果你实在是较真，那就先照做，至少这不会出错，以后再慢慢去建立对数据的感性理解，毕竟治病不能耽误。 关于化疗正确性的内容，就说到这里，总结一下：避免我们心理层面的BUG，理性、客观，相信晚期卵巢癌需要接受化疗这一客观事实。 接下来我们来聊聊实战中我们可能在化疗中遇到的一些问题。 首先来简单带一下是不是需要接受新辅助化疗的问题（术前化疗），这个问题经常还是会被病友们问到，但是这个问题是一个非单一因素的问题，它跟患者的实际病情相关，同时也跟医生的手术水平相关。实际病情是我们没办法改变的，基于上文提到“只努力改变能改变的原则”所以这个问题本质上还是一个医生选择的问题，医生给我们什么建议的问题，所以实际中其实还是找一位水平比较高的医生是关键，可以多问几位，以少数服从多数的原则做决策就好。这里你可能会遇到A医生说还不能直接手术B医生说能直接手术的情况，不要去要求A医生按照B医生说的来做，这毫无意义，要不就换医生，要不就好好听A的话（前提是AB是同等级别的医生）。关于新辅助化疗，可以给大家提供两个客观的评分标准来参考，一个就是SUIDAN评分，另外一个是FAGOGGTI评分，需要说明的是，它不是绝对的，只能给我们一个大致的方向，最重要的还是多问几位专业的医生的建议。 SUIDAN自动化评分网址：https://m.medsci.cn/scale/show.do?id=c47c3954d2 腹腔镜FAGOTTI自动化评分网址：https://m.medsci.cn/scale/show.do?id=7161395514 第二个我们来说说给药方式，这里也简单给大家带一下。一线化疗主要是通过静脉给药，主要的方式有传统的钢针、套管针，CVC，PICC，输液港，因为整个化疗期间需要给药、抽血，出于保护血管的考虑，在这里建议大家尽量选择PICC或者输液港的给药方式，拓展阅读的资料大家自行所有就可以，我的微博和网络上都有非常好的参考资料，这些都是比较客观的信息，一般不会出现错误，在这里就就不展开说明了。 除了静脉给药，常见的化疗方式还有腹腔灌注化疗和腹腔热灌注化疗。 数据层面来说，腹腔灌注化疗在欧美人的数据中略好与静脉化疗，但是国人的耐受程度不如欧美人，依从性是一个很大的问题，很病友不能完成足量的灌注化疗，最终还是要静脉化疗或者因为恐惧拒绝化疗，综合来说不建议选择。 热灌注化疗，目前建议经过新辅助化疗（术前经历了化疗）的病友在术中完成一次即可，这样的想对收益是最高的，费用是最低的，遭罪也是最少的，术后的化疗仍然建议采用静脉给药的方式就可以了。 下面我们开始说化疗可能遇到的一些实际问题，聊这个话题的时候，我们就需要卵巢癌治疗“全程管理”的理念了，因为这个病还是非常容易复发的，所以全程里面的理念就显得非常重要，并且在实际观察到的很多案例当中，许多治疗策略都是与全程管理理念背道而驰的。我们一点一点来了解。 首先我们要明确一下化疗的原则：足量、规范、按时。 这里的按时我一般会建议病友尽量按时，因为从经验来看很多病友在一线化疗的最后几个疗程当中，因为化疗导致的血液毒性，很难做到按时，所以做到尽量就好，需要反对的是无缘无故的拖延化疗时间。 规范这个话题字面上其实很好理解，不过这是实际当中比较容易出现问题的重灾区，也是一个老生常谈的问题了。绝大多数卵巢癌的分型一线化疗的标准化疗方案是紫杉醇+卡铂的方案（TC方案）有许许多多的权威专家，都表示，紫杉醇+卡铂就是紫杉醇注射液加卡铂，并非其他的代替药物，前辈白兔老师的文章中把他们说成“TC方案”以及“自创TC方案”这其中比较容易出现的选择就是把传统的紫杉醇注射液替换成了脂质体紫杉醇或者白蛋白紫杉醇，以这两个最为常见的替换药物为例，我们来说说为什么不建议考虑替代方案。 首先就是脂质体紫杉醇，主要的原因是多次注射之后身体可能会对脂质体类的药物产生“快速排出效应”，这是所有脂质体类药物普遍存在的潜在风险。一方面，因为药物进入体内之后，很快被代谢掉了，它可能表现的副作用确实是小了一些，但是疗效也会打折扣，这是可能会影响疗效的一方面。另一方面，基于全程管理的角度思考，如果出现快速排除效应，它可能会影响其他脂质体类药物的治疗效果，必须后续我们还会聊到的化疗副作用处理的话题，常用的药物其中之一就是长效升白针，这也是脂质体类的药物；再比如复发之后，我们可能会用到脂质体阿霉素，字面上就能看出它同样是一类脂质体类的药物。 这个疾病本身就容易复发，一来复发的时候我们要选择化疗药物可能会存在冲突，并且化疗作为全部卵巢癌治疗历程的重要手段，几乎贯穿我们的每一个复发治疗节点；二来除了化疗之外，很多抗肿瘤治疗首当其冲的就是血液学毒性，其中首当其冲的就是白细胞、中性粒细胞的降低，我们非常可能使用很多长效升白针，所以我们还是要尽量避免这类药物的多次使用，为以后做做打算。 关于这款药物，我们在民间也做过300多案例vs300多案例的调研（紫杉醇+卡铂对比脂质体紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案），单从我们调研的样本空间来看，脂质体紫杉醇+卡铂的方案整体预后确实是劣于传统TC的。同时在线下，我也与部分大咖讨论过这个问题，多数还是建议我们患者采用真TC方案进行化疗。其中一位咖的话我印象很深刻“我们其实非常看到国产药物去发光发热的，但是这个药物很多数据都是不充分的，很多都是未知或者不详，这样的药我们怎么去给患者使用呢？”老病友的话，相信能猜出这是哪位大咖的话，在这里就不提了。 另外一种常见代替方案，是我们家也用过两次的方案，就是白蛋白紫杉醇+卡铂的方案，NCCN指南中并不是完全没有提到这个药物，说的是“紫杉醇注射液（普紫）过敏的时候可以考虑白蛋白紫杉醇”。 这个方案不能说是错误，只能用在一线的化疗的话有些大材小用了，有点大炮打蚊子的意味。同样是基于全程管理的原则，白紫通常更多的是应用药铂耐药卵巢癌无铂方案化疗的时候，配合血管抑制剂来一起使用，并且白紫的方案可以说是目前我见过的治疗铂耐药卵巢癌效率最高的方案了，没有之一。很多时候从我个人的经验来说，白紫可以作为一个分水岭，如果铂耐药复发之后白紫用下去仍然很快复发或者没有效果，那以后的治疗大概率会变得异常困难。 一线化疗的时候，明明我们用枪（普紫）就能达到很好的效果，甚至少部分人就可以临床治愈了，为什么要用炮（白紫）呢？用白紫去打，可能会效果更好，但是我们也要知道，在普紫够用的前提下，白紫后存活下来的癌细胞都是精英中的精英，加之这个病本身就容易复发的特点，用白紫+卡铂作为一线方案，要是长期不复发还好，如果不幸短期复发的话，尤其是6个月之内复发的话（铂耐药复发），接下来的治疗会显得异常困难。毫不夸张的说，这酿成了很多悲剧的发生。尤其是短期内复发的情况，很多时候还不如一线去用脂质体紫杉醇+卡铂的方案后续对其他化疗药物的响应率高。 医生有的时候推荐白紫的时候，可能理由是给药方便，副作用小，前者是没有问题的，但是副作用小这个问题，还是有待商榷，我妈妈其实就是因为这个追求副作用小的执念，最后的两次化疗更换成了白紫，以我家的感受和很多其他病友的经历来说，白紫副作用只是在四肢疼痛这个方面有所改善，四肢麻木是加重的，血液毒性，是加重的。在这里需要说明的是，这并没有经过大规模的客观的统计，只是把这些感受分享出来供大家侧面参考一下。特别是觉得白紫副作用小所以准备选择白紫的病友。 这里需要插入一个小话题，可能大家会问（实际也有很多病友问我），你了解这么多知识，为什么最后两次化疗选择了白紫呢？其实我主观上是不想选择白紫的，但是我妈妈化疗那段时间很抑郁，严重到已经需要服用精神类药物了，一吃就昏睡半天，她也不想去化疗了，并且听说了白紫副作用小的这个说法，不换就坚决不去化疗了，所以为完成足量的化疗疗程，最后我选择了顺从。在正确的框架内，随机应变，这很重要，前提是我们要知道哪个更重要一些。 因为脂质体紫杉醇+卡铂以及白蛋白紫杉醇+卡铂的方案在实际中还是比较常见的一种情况，所以很多病友已经用了，会有一个疑问：那再换回去可以吗？我们要分开讨论一下，如果是脂质体紫杉醇的话，是可以的，因为快速排出效应一般发生在多次注射脂质体类药物之后，所以越快换回标准方案越好；白紫的话因为本质上属于大剂量的紫杉醇化疗，一两次的话我觉得还是可以换回普通紫杉醇的，但是如果使用超过了三次，逻辑上可能会存在换回普紫剂量不足的问题（因为高剂量已经筛选出一部分适应性更强的癌细胞了），我尝试过寻找一下相关文献，但是没有很客观的数据，临床中会有医生持这种建议，所以关于使用白紫三次以上的这部分信息就给病友们当做一个弱参考。 与此同时，另外一个小TIPS是，因为使用脂质体紫杉醇或者白紫，医生们通常会持方便、副作用小、效果更好的说辞，这会对患者本人心理产生强大的“安慰剂效应”，并且这两种紫杉醇类的药物价格相对较高，部分患者本人会理所当然地有一种贵的就是好的的心理状态，所以如果先用用这两种紫杉醇类药物的话，再换回普紫，相当于从一个主观上的生理和心理的舒适区跨越到一个不舒适区（像前文说到的一样，很多化疗期间的病人非常在乎眼前的利益，哪怕能舒服一点点，甚至是心理上的，她们都完全不会去考虑未来可能存在的风险），非常可能会导致患者本人的依从性变差，情绪出现问题，很可能患者本人们觉得家人不听医生的话，甚至是觉得家人不舍得给自己花钱，进而导致家庭矛盾的发生。所以如果大家是在还没化疗之前就看到本文的话，一定要注意这个问题，用就用标准TC方案。整个治疗期间，尤其是化疗期间，患者的情绪很重要、非常重要。有很多患者因为情绪的问题直接导致了不能完成正常疗程数的化疗。 以上是关于紫杉醇类药物我们常见的两种替换药物。 关于铂类的话相对来说其实被替换掉的情况并不是很普遍，比较常见的替换药物就是洛铂、奈达铂，同样基于全程管理的思路，它们可能会影响我们未来用药的选择，我们只要记住非必要不要去选择就好，在这里就不做展开说明了。 说完了不建议替换掉的药物，针对可以替换的药物我们也来做一个简单的说明吧，供大家参考。 可以替换紫杉醇注射液的药物： 多西他赛，同属于紫杉醇类的药物，是后来紫杉醇提纯过程中的一种中间产物，有良好的抗肿瘤效果，血液学毒性高于紫杉醇，胃肠道反应小于紫杉醇。 脂质体阿霉素，对头发很友好，容易出现手足综合征、口腔溃疡，血液毒性较大，心脏毒性大，体感较好，28天一个化疗周期（紫杉醇为21天）进口版本几乎买不到。 可替换卡铂的药物： 顺铂，胃肠道反应大，肾毒性相对较大，需要水化（多3~4天的治疗时间）不方便，血液毒性相对卡铂小，依从性不如卡铂。 另外一种常见的化疗药物，就是贝伐珠单抗注射液了，这个药物用一句话来概括就是高复发风险的人群是有必要使用的，如何定义高复发人群我可以给大家几个参考，它们包括但不限于： 1. 分期在4期的患者 2. 手术非R0切除的患者 3. 1~3程化疗响应不好的患者 4. 经历新辅助化疗的患者（术前化疗） 5. 基因检测BRCA阴性且HRD阴性的患者 还有一种情况就是BRCA阴性HRD阳性的患者，如果计划未来的维持治疗要使用含有贝伐珠单抗的维持方案，化疗建议治疗联合贝伐三个疗程。 贝伐这个药物，副作用比较小，费用有点高，不考虑费用的话其实使用起来比较灵活，所以在这里就不重点展开来讨论了。唯一注意的是如果考虑使用该药物的话大家尽量选择进口的（商品名：安维汀）药物，治疗效果会更理想一些，证据层面也是最靠谱的选择。 关于化疗的副作用 下面，我们来讨论一下化疗的副作用的问题。 常见的卵巢癌化疗药物通常是通过干扰细胞分裂的某个环节或者是破坏细胞的DNA来达到杀灭肿瘤细胞的目的，于此同时，化疗药物也会误伤很多我们身体的正常细胞，这是导致副作用的本质原因。因为癌细胞通常分裂速度会比正常细胞快，所以更容易受到化疗药物的杀伤，另外像是我们正常的毛囊细胞、白细胞、胃肠道黏膜细胞相对来说都是分裂比较快的细胞，所以例如脱发、白细胞降低、恶心呕吐是最常见的化疗副作用。 根据我个人的经验，首先来跟大家说一个有关心态的问题，包括我妈妈在内我遇到过很多病友的案例，在前1~2次化疗的时候副作用不怎么明显，所以这时候可能患者就会觉得化疗小事情没什么问题，但是副作用在2~3次的这个时候突然变得比较明显，造成了患者心理落差比较大，影响了依从性，这很影响患者的情绪。所以我们遇到类似情况的时候，一定要给患者本人打一个预防针，不要过于乐观，要有副作用突然增加的心理准备，以免造成患者们心理落差过大，造成情绪和依从性的问题。 在常见的化疗副作用当中，像是脱发、恶心、呕吐、便秘这些一般哪怕是基层医院都都比较好的处置措施，并且与全程管理的关系并不是太大，所以在这里就不重点讨论。 化疗中的老大难，关乎全程管理的也是治疗成本比较高的副作用主要是化疗导致的血液毒性，通常我们会称之为“骨髓抑制”。 骨髓抑制是化疗最常见的副作用之一，我们做的检验当中最常见的就是血常规的报告，通过这份报告我们就可以是否是否存在骨髓抑制。 如图所示，一份血常规报告当中可能有30左右个血液指标，大多数情况下我们只需要重点关注白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白这几个指标即可。 因为中性粒细胞（白细胞的一种）生存时间最短，一般为6~8个小时，因此我们最先接触的绝大多数情况都是白细胞、中性粒细胞降低；血小板的生存时间约为5~7天，所以病友们通常接触到血小板的降低是滞后于白细胞的，并且很多病友可能在最后的两三个疗程中才出现血小板的问题；血红蛋白的生存时间约为120天，这是与我们通常说的贫血息息相关的一个指标，虽然化疗过程中还是比较常见发生降低的情况，但是大多数都不是非常严重，通过科学的营养支持和治疗问题不算太大。 那么出现这些骨髓抑制情况的时候我们应该怎么应对呢?有哪些常见的不合理的治疗呢？ 首先，应对骨髓抑制总的一个大前提就是我们务必要做好营养支持，说得通俗一点就是务必要好好吃饭，很多病友会惯性的觉得出现了这类问题就用药物来解决，忽略的营养摄入的问题，所以请务必记得，化疗期间饭就是最基础的良药，其他的药物治疗都是建立在这个基础之上的。化疗药物杀死血细胞这是导致骨髓抑制的直接原因；同时，非常多的患者化疗后没有食欲，不好好吃饭，这也是导致骨髓抑制非常重要的一个间接原因，又想马儿跑得快，又想马儿不吃草这显然是不太现实的。 我经常会劝解病友们，从思想意识上要把饭当药吃。有的病友接着会问，那吃了就吐怎么办啊，我们可以考虑少食多餐，说的直白一点就是吃了吐，吐了吃；可以侧重一些蛋白质丰富食物的补充，主要来源于优质的肉、蛋、奶、豆类，比较有代表意义的像是牛尾啊、蚕蛹啊、知了猴啊这些都可以考虑，当然不要我在这里提及的这几种食物就疯狂吃，这里只是几个例子，要做到均衡饮食。如果食欲非常不好的话，我们可以遵医嘱尝试服用一些甲地孕酮片，也可以网购一些CBD油（大麻提取物，合法，无成瘾性）来辅助提高一些食欲。 另外病友们经常会讨论到一些忌口的问题，在这里可以明确的告诉大家，不需要忌口，甚至有的专业人士会夸张地说不是毒药都能吃。我们以正常人健康饮食的原则即可，不需要忌口，必要的时候甚至可以牺牲一些健康原则，以能吃得下为目的。比如像我妈妈最初使用顺铂的时候，本身食欲就非常不好，吃一口饭都困难，突然有一天就想吃烧烤、炸串，偶尔吃一吃还是在这种情况下，就不要再去考虑什么腌制啦、高盐啦、烤的啦、炸的啦的问题了，能吃下就是最好的一件事，但请注意，我说的是偶尔，并且是在没有禁忌以及吃下后没有什么不适的情况下可以偶尔吃一吃，是利大于弊，是没有问题的。 接下来我们来聊关于骨髓抑制的药物治疗问题，我们按照他们的发生顺序一个一个来聊。 首先是白细胞、中性粒细胞降低的情况，这是一个非常普遍的问题。在提问如何进行药物治疗之前，可能很多病友的第一个疑问是中性粒细胞降低有有哪些危害呢？ 首先，白细胞的减少会直接影响人体的免疫系统，继而导致我们的免疫力下降、受到感染威胁的概率升高，粒细胞缺乏的时间越长，感染的风险就越高，并且有数据显示中性粒细胞数值＜0.5×10^9/L的时候，一周内发生感染的概率接近100%；其次，中性粒细胞减少会间接导致我们发热，初始治疗的患者比例大概为25%~40%，并且有超过60%的的患者化疗延迟或者减量的首要原因就是中性粒细胞减少，由此可见控制白细胞、中性粒细胞的减少对身体和治疗的影响还是不容小觑的。 虽然白细胞、中性粒细胞减少使我们最常见的血液毒性，但是相对来说，这种情况是比较好处理的情况，目前常用的药物有短效升白针和长效升白针，相对于后面我们要说到的血小板的降低而言治疗而言，白细胞在用药后的效果可以说是立竿见影的，大多数患者能再2~5天内恢复到一个安全数值的范围。 这里需要注意的是，无论是长效升白针还是短效升白针虽然可以快速的提升二者的数量，数据层面会显得很安全很好看，但是这类药物都相当于“催熟剂”，原理是促进骨髓里“未成年”的中性粒细胞迅速成熟，相对与正常成熟的粒细胞来对比，这些催熟的细胞还是要略显脆弱的，更容易被化疗药物杀死。 在很多我们实际了解的案例当中，无论是因为患者家庭着急按时化疗也好，还是因为医生的不专业或者不负责任也罢，有很多情况是快到了下一个化疗周期发现白细胞低了，于是就马上注射升白针，白细胞上去了，就立刻开始化疗。这种做法是非常伤害骨髓功能的，如上面所说，刚刚催熟的白细胞还比较脆弱，它们刚出来就上化疗，一下这些被催熟的白细胞基本全部又都被杀死了，相当于针白打了，骨髓功能也白透支了，所以在这个时刻如果发现了白细胞降低，并且注射了升白针达到满足化疗数值的时候，我们要等3~5天再去接受化疗，这样有助于保护骨髓功，并且也不会对化疗效果有很大的影响。 这里也是全程管理的一个重要的环节，因为卵巢癌爱复发的特点，几乎所有的药物抗肿瘤治疗包括我们后续会聊到的维持治疗，都需要一个良好的骨髓功能作为基础，所以在整个治疗的任何时间点都要牢记尽量对骨髓功能友好一点，减少不必要的透支，否则骨髓功能真的出现问题，一来是我们很难再去接受抗肿瘤治疗，二来是可能会罹患血液的恶性疾病，其本身的治疗难度和要命程度并不亚于卵巢癌本身。现实中还是时常能碰到卵巢癌本身问题不大，却因为血液问题丢了性命的情况；也时常可以遇到因为血液问题，不能接受抗肿瘤治疗的进而病情进展到无法挽回的案例。希望大家引以为戒。 接下来我们要说的是血小板降低的话题，这是一个实际中遇到治疗不尽规范，并且让病友们非常头疼的问题，也是我们今天重点要讲的跟全程管理息息相关的问题。 血小板主要是与人体凝血功能密切相关，血小板降低，人体凝血机制就会降低，就会出现出血的症状，甚至血小板低的太多会导致重要脏器的出血，危急生命。所以一旦发现血小板减低了，我们一定要避免剧烈运动，更要避免外伤，防止出血。当然，像白细胞一样，血小板降低是导致我们延迟接受化疗的一个重要的因素。 之所以前文提到血小板降低是一个非常让病友们头疼的一个问题，是因为无理论是主观上还是客观上，血小板的降低在发生时间和治疗响应上面与白细胞降低均有所不同。 绝大多数病友，在初识骨髓抑制最先接触的都是白细胞的降低，大众普遍认为化疗的副作用是巨大的，当遇到这个问题的时候通常会引起我们很高的警惕性，并且在治疗白细胞的过程中，很多病友可能切身体会到了药比金贵，同时针对白细胞降低的治疗通常治疗效果比较明显，打完针没多久白细胞就能恢复到一个理想的数值。综合上述的种种原因，绝大多数病友会觉得自己对付骨髓抑制的以后已经有了一些小小的经验，这种“立竿见影”的治疗经历也通常会让病友们有了一种惯性思维，认为其他血细胞的降低治疗起来的体会是相似的。 然而，这里我们遇到的第二个问题——血小板降低，就完全不符合我们对付白细胞降低的这些经验和直觉，这是对后续我们依然要谈到与全程管理思维相悖的重要原因之一。 首先是在治疗费用上，治疗血小板降低的我们所需要付出的金钱通常会比治疗白细胞更高一些，部分病友们会认为越贵的药物，治疗效果越好，治疗周期更短。实际上，大多数情况与我们的这种惯性思维相反。 其次是在治疗效果上（这里也许用治疗周期更恰当一些），绝大多数病友因为有了治疗白细胞降低的“经验”，所以惯性地会认为治疗血小板的降低也是一样，用了药就应该很快达到一个满意的治疗效果。实际上，正好也是与我们所认为的情况相反的。 这里需要跟大家强调说明的是，如果说白细胞用药之后的恢复周期和特点我们把它看做一个V型曲线，那么血小板的恢复周期和特点则是一个U型曲线，其特点就是恢复周期长、治疗响应慢，通常我们应用一种药物需要7~14天的治疗时间，血小板数值才能达到一个让人满意的结果，并且在这个治疗期间，很可能还是会观察到血小板的持续下降，就如“U”字母的左半边；同时血小板上升除了周期比较长，还有另外一个提点就是治疗一旦下跌趋势止住了，或者有上升的迹象了，通常很快就能恢复到一个让人满意的数值了，是一个“先慢慢苦再很快甜”的过程，就如“U”字母的右半边。 我们要知道，治疗血小板降低的（相对）强效药物，就这么几种，他们分别是重组人白介素11、特比澳、艾曲波帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗普司亭。其中，白介素11因为容易出现超敏（过敏）反应、对肾功要求相对较高、具有心脏毒性的一些劣势，是濒临淘汰的一种药物；国产的海曲泊帕与艾曲波帕是相似药物，艾曲、海曲、阿伐曲（民间经常称为“曲类”）有可能存在交叉耐药的风险，所以治疗血小板降低我们能用到的主流药物掰着一只手的手指就能数得过来，五种两类。没有规划地使用，非常容易造成最后无药可用，无法接受任何抗肿瘤治疗的窘境。当然，如果低于10×10^9/L或者血小板降低伴随出血症状，需要输注血小板（指南层面数据，临床上很多单位低于30或25就要考虑输注血小板），因这种极端情况治疗通常比较规范，故本文不做详细讨论。 在实际的观察当中，有非常非常多的病友因为治疗白细胞降低的“经验”并且不了解血小板上升的特点以及为了求快心理特点，直接或者间接地导致了有悖与全程管理思维的治疗乱象，值得我们去思考和避免，下面我们接着来说实际中我们可能遇到的问题。 从患者端来说，多数遇到血小板的问题的时候，首先通常医生会建议使用特比澳，非常多的患者打了3~5针特比澳之后发现看不到效果，此时心理状态非常急迫（白细胞打了针就上去了啊！），有的可能回去主动找医生，有的可能是听了不懂的病友或者无良的药商药代推荐，私自去进行联合用药，这里比较泛滥的就是过早的联合“曲类”进行升血小板治疗，总之一个特点，就是求快，求跟白细胞一样快，如果你了解了血小板的特点，就会知道这显然不行。其实这里多数患者并不需要联合，上文也提到了，血小板恢复需要7~14天的治疗周期，多数情况我们再多打几针，血小板就上去了。 这种用药方式的负面影响有几点，其一就是上来就用猛药，后续血小板再减低的话可能会较难治疗；其二，药物都有耐药的时候，上来就这样联合，可能会导致后续两种两类药物出现耐药，并且有潜在导致其他药物疗效打折的风险；其三，会导致我们的治疗成本大幅度上升，除白介素11以外的升血小板药物都不便宜，尤其是“曲类”和罗普司亭，使用成本相当之高。 其四，是很重要的一点，我要另起一段说，之所以要另起一段说，是因为这是一种很多人包括医生并不在意、隐蔽性很高、表面上符合直觉感受的问题。如果这个患者或者家属是没有任何接受过科普内容的大众患者，非常容易惯性地导致一种归因错误，就像上面提到的情况假设特比澳打了3~5针无效我们去联合“曲类”三五天可能就看见效果了（其实如果坚持使用特比澳大概率也能上去了，如果刚开始就用曲类三五天可能也没有效果，不能忽略前一种药物的功劳），你可能非常容易认为特比澳无效“曲类”有效，特比澳效果不好，“曲类”效果好，这种认知极易导致我们后续治疗该类情况的时候，有选择更换药物的偏好，一种药物三五天没看到效果就换下一种，我甚至看到有的患者一线治疗把特比澳和三种“曲”全部用过的情况，从全程管理角度而言这是一种风险非常高的一种行为，毕竟升血小板的药物仅有“五种两类”。打小怪的时候把资源用光了，以后遇到BOSS只能被无情碾压。 有心的病友可能会问“这些治疗不应该都是遵医嘱的吗？医生难道不会提我们规划好治疗策略吗？” 非常遗憾地告诉大家，大多数的情况是不能。这也是我要把这个问题分成患者端的问题和医生端的问题分开说的原因。不能的原因在这里跟大家絮叨絮叨。 一个大前提就是上文我们提到的“白特曲罗”几种药物，都是在我国获批的几种治疗血小板降低的药物，在血小板低于75×10^9/L的情况下医生开具处方，没有原则性错误。 第二，部分医生不具备治疗卵巢癌全程管理的理念。 第三，部分医生比较忙（懒），没有原则错误的前提下，只在意短期疗效，知道全程管理理念，但没有时间（心思）去研究和实践。 第四，医生迫于患者压力，不想给自己找麻烦。前文已经提到，非常多的患者不了解血小板恢复慢的特点，经过段时间的治疗没有效果，会反复催促医生用更好更快的办法去治疗。多数患者是大众患者，没有专业知识，医生在不违反原则的情况下满足患者需求，抛开用药合理性不谈，这表面上并没有问题的。这个问题其实还是我们患者端要了解一些知识，顶住压力，毕竟绝大多数医生在不犯错误的前提下，是不会替我们去顶着这份压力的。 第五，部分医生与药企之间存在利益输送。通常来说这类跟治疗肿瘤或者相关副作用的的国产药物，是部分医生吃回扣的重灾区（进口药物也有，但相对来说少很多，这里需要说明的是部分医生更建议使用国产药，并非利益的单一因素，也跟国家的政策导向有关。本文只是阐述二者有相关性）。所以关于血小板的药物，如果是一些21年以前就有治疗经历的病友常规接受的治疗就是白介素11和特比澳，遇到很棘手的情况的时候，医生才会建议我们去用艾曲波帕（进口药物），在21年海曲泊帕（国产，价格比白介素11及特比澳高，治疗肿瘤相关治疗导致的血小板减低截止发文前不能报销）上市以后，越来越多的病友在使用前两种药物未达到作用周期的时刻医生建议考虑海曲泊帕，并且同期其实肝肾毒性几乎没有，效率更高的阿伐曲泊帕（苏可欣，进口）其实已经上市近一年，却很少被医生们推荐，当然这可能与苏可欣高昂的价格有关，不过我见闻过壕病友点名使用苏可欣，但医生不建议用，推荐海曲的情况，这让我不得不阴阳一下这里面的水到底有多深。 这里要表达的意思并不是使用海曲波帕有什么错误，而且是在前种药物未达到起效的使用周期的时候，建议患者联合或者更换海曲泊帕（包括阿伐曲波帕、艾曲波帕），是有悖与全程管理的，并且这样的建议说实话并不负责；如果是因为利益输送导致的行为结果，更是实难让人容忍。 2024年，随着国产（仿制）的阿伐曲波帕和罗普司亭陆续上市，我几乎可以肯定，未来我们在面临治疗血小板降低的过程当中，会有更多“合规不合理”的治疗方案出现，还需要大家格外警惕，时刻把全程管理的理念铭刻于心。 基于这几年的经验，我可以给大家一些建议，供大家参考： 首先我们还是要理性认识到血小板的特点，一个字：慢，平均治疗周期要7~14天，在这个期间我们一定不要太心急，安心治疗即可。 这个期间内，血小板可能还是会持续走低，我们可能需要时刻把这些结果给医生看，部分医生会建议我们使用当前方案，我们可以欣然接受；部分医生可能会有“要不然试试****的”说辞，我们可以多问一下，“现在刚治疗几天，不想一下用那么多药，继续当前方案可以吗？”只要是在7~14天这个期间内，绝大多数医生会告诉你可以。但如果在这个治疗期间内（非极端情况），医生主动要求我们更换治疗药物，这个时候我们应该有一定的戒备心，建议大家可以考虑多问诊几位医生再做出决定，绝大多数情况在没有到达治疗周期的时候，是不需要更换或者考虑联合方案的。 最后我来说说我所认为的血小板治疗的策略（除需要输注的极端情况外）。 首先，罗普司亭前期不需要考虑，通常我们会把它用在后面治疗很困难的时候。 然后白介素11，需要皮下注射，在不过敏、60岁以下、没有心脏问题的情况下，我们可以考虑使用，费用比较低，但治疗周期会稍长一些，不过一般也不会超过14天，如果在7~10天这个区间仍然没有满意效果，我们可以考虑更换特比澳或者曲类。 特比澳，需要皮下注射，可以考虑当做首选药物，费用中档，部分情况可以报销，缺点是相关数据提示越有6.3%的患者短期内体内会产生抗体，影响治疗效果。建议数值的时候打足14天再考虑换药，通常是更换“曲类”。 阿伐曲泊帕，可以考虑作为首选药物，肝肾毒性几乎没有，治疗周期相对较短，口服方便符合患者偏好，国际数据充分可靠；缺点是治疗成本较高，进口药物不好购买。 艾曲波帕，可以考虑作为首选药物，治疗周期相对较短（在阿伐曲波帕和特比澳之间），口服方便符合患者偏好，国际数据充分可靠；缺点是治疗成本较高不好购买。 海曲泊帕可以考虑作为首选药物，治疗周期相对较短（在阿伐曲波帕和特比澳之间），口服方便符合患者偏好，价格相对便宜，处于中间水平，方便购买基本肿瘤医院全都有；缺点是数据层面的证据不如艾曲波帕和阿伐曲波帕，更大概率被合规不合理的使用。 指南层面来说当血小板低于75（实际临床中多低于60，偷个懒不写具体单位了）以上标注可以考虑作为首选的药物，我们的用药策略是选择一种就可以，至少使用14天，如果14天仍然不能达到满意效果的话，再去考虑更换方案或者加量（限“曲类”），更换的方案仍然使用单药即；如果再治疗14天仍然没有效果的话，我们再去考虑联合方案，通常是特比澳联合“曲类”来进行治疗；如果联合方案治疗14天还是看不到成效，我们要考虑是不是存在血液方面的疾病，如骨髓增生异常综合征，可以到血液科做相关检查，药物治疗的话可以考虑在联合方案的基础上再联合一些激素，或者更换罗普司亭再尝试治疗。 这个策略很重要，在卵巢癌的后线治疗中，血小板减少是非常常见的负面影响之一，可能导致我们无法使用靶向药无法接受化疗和任何抗肿瘤治疗，所以在一线治疗这个最简单的环节我们尽量使用最简单的方案，一定不能心急什么药物都尝试去联合用药，甚至可以牺牲一些标准化疗的时间，用药太猛非常容易导致血小板成为挡在后续抗肿瘤治疗中的一座大山。 需要特别强调的是，以上关于血小板的内容均不包括需要应急处理情况，都是在常规药物治疗的框架内写给大家的一些内容。在举的例子当中，是以先用白介素11或者特比澳为例，如果本身大家先用的曲类药物，反过来的逻辑也是一样的。 终于是把血小板的问题给说完了，下面的话题就相对轻松一些了，就是血红蛋白的降低。 说这个问题轻松并不是因为这个问题好治疗，恰恰相反，血红蛋白降低恰恰是我们所遇到血液问题当中，最不好治疗的一种情况。说它轻松，是因为这其中没有什么坑让我们一不注意就掉进去，并且这个问题大多数患者不会表现的非常严重，另外一方面的愿意可能是大家并不愿意看到的，就是因为抗肿瘤治疗导致的血红蛋白降低，目前来说没有很有效的办法，所以我就可以少写几千字了，真是让人欢喜让人忧。 抗肿瘤治疗导致的血红蛋白的降低，最主要的治疗手段就是前文提到的营养支持，简言之就是要吃好喝好，遵从上文提到的原则就可以。除此之外，我们可以考虑一些补剂作为辅助治疗的手段，主要有铁剂（缺铁性贫血更适合，普通患者也可以尝试）、叶酸、维生素B12等。必要的时候可以考虑使用人促红素注射液或者考虑输血，但是但是这两个办法都不宜长期经常使用，我们最好还是去考虑通过营养支持的办法积极纠正血红蛋白。 虽然以上提到了几种办法，让人遗憾的是，这些办法（除输血外）均不如白细胞或者血小板那样短期内能看见改善，尤其是营养支持，需要我们长期坚持。还是那句话，在血红蛋白这个问题上，饭就是最好的良药，要把饭当药吃。 关于血红蛋白的问题，很难搞，但是目前以我的水平来说也暂时就能想到这些了，大家如果有什么好的办法欢迎随时分享给我和我们的病友们。 关于维持治疗 完成了手术、化疗恭喜大家，在医院的日子就结束了，接下来我们可能根据实际的病情，还需要进行维持治疗，一些病情较轻的病友们则可以回归正常的生活了。 如果是不需要维持治疗的情况，其实我们就没有什么多说的了，最关键的一点我觉得就是心态要好，其实就算是需要维持治疗的患者也是这样，遇到过很多其实没什么事情的患者，每天都在担心复发的问题，这件事本身就是非常不利于病情的，心态的因素并不是简单的心理问题，客观上它是会影响到我们人体的免疫力，导致生理出现一些变化，如果大家看过我之前的视频或者写的文章，应该会记得一个知识点，癌症的发生发展本质上只有两个因素，一个就是“基因突变”另外一个就是“免疫逃逸”，而我们的心理状态是跟免疫机能息息相关的，千万不要进入越担心就越容易复发，容易复发就越担心的死胡同。 可能有的病友确实就是心思比较重，那我们可以有意识的在想到这件事情的时候坐一起其他的事情，比如说看看喜剧电影，嚼嚼口香糖，也可以考虑培养一些兴趣爱好去发展发展，实在不行打开病友群，跟病友聊聊天或者帮病友传授传授抗癌经验，这些都是不错的办法。另外，在私信比较重的患者当中，相当一部分都是都是缺乏家人陪伴的，所以如果是作为家属，我们要抽出时间多陪伴陪伴我们的妈妈们，这是一个非常奏效的事情。从我们家来说，还有一点挺戏剧性的经历就是，我妈妈刚结疗没多久，就抱上了孙子，我一直都觉得这是一件有利于我妈妈病情的事件。虽然不能说把生孩子当成建议吧，但是有计划生宝宝的朋友们可以根据时间把计划提前提前（感觉好好笑，哈哈）；还有一点就是我妈妈实在是太爱打麻将了，我一直也觉得这是一剂良药。有一次我印象特别深刻，我往病友群里面发送了妈妈准备去打麻将的视频，后来有病友给麻将取了一个更复杂的名字，叫做“麻将帕利”。 既然提到“帕利”了，当然我们也要正式开始聊维持治疗的问题了。 维持治疗药物PARP抑制剂从19年开始，一直都是非常火热的一个话题，而我家也恰好是19年患病，幸运的是有新的证实有获益的治疗手段出现，不幸的是当年的价格真的是高得离谱，像是我们最常用的两种PARP抑制剂奥拉帕利，那时候一个月足量的费用大概需要50000元；另一种尼拉帕利，国内还买不到，需要去最近的方案是要去到香港购买，一个月足量的费用约90000港币（尼拉帕利最早的是300mg每天），并且两款药物当时都需要自费使用。我不禁感叹，虽然现在两款药物的价格对于大众来说仍然不算便宜，但是跟当年比起来，真是幸福太多了。 因为数据好看，加之高昂的价格，很多病友对这里两款药物的心态其实都是“救命稻草”或“雪中送炭”，在这一点是反倒其实是很多新病友我个人觉得是更正确一些，包括我个人经过这几年的观察和思考，PARP抑制剂我更愿意定义为一种“锦上添花”的药物，能达到理想疗效的前提是需要有满意的手术质量，需要化疗的响应表现不错，当然如果有基因突变就是更好的情况。 关于PARP抑制剂的用法，大多数情况来说都是比较标准的，有兴趣的病友直接去指南上查阅就好，绝大多数医院在理论和实践上还是比较统一的，所以用法的问题就不再给大家展开聊了，遵指南遵医嘱基本不会有问题，这里跟大家聊一些细节上的问题。 首先，服用时机的问题。我们常见“奥尼”（奥拉帕利、尼拉帕利）两种药物是在一线末次化疗后的8周内为佳。这8周的时间主要是给我们的身体一个窗口期，毕竟靶向药物也有其副作用并且“奥尼”需要长期服用，我们要利用这8周的时间把身体调整到一个很好的状态，再去接受维持治疗。很多病友存在的一个问题就是急于去衔接化疗与维持治疗，想让然的认为越早用药越好，其实这种想法是不正确的。在奥拉帕利使用说明书中我们就可以发现，大于3级的副反应中贫血——十分常见、血小板、白细胞、中性粒降低——常见；在尼拉帕利的说明书中，发生3~4级副反应的概率，血小板降低：39% 贫血：31% 中性粒细胞降低：21%。如果我们没有让身体恢复到一个相对较好的状态，我们很可能面临的一个窘境就是，刚吃上药，就得停药，最后导致罪也遭了，钱也花了，还没起到药物的效果。一款药物的上市，尤其是进口药物，都是经过严格严谨的临床试验的所以既然说明书都写清楚了用药时间，我们大可不必太着急。 在化疗当中可能有的时候我们骨髓好于2级抑制的标准，就可以考虑上化疗。但是在维持治疗当中，建议大家关键的几个血液指标（白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白）恢复完全正常并且稳定一周以上、生化凝血指标没有显著问题的时候，再去考虑开始维持治疗。甚至12周内开始进行维持治疗也是没有什么问题的，其实我家就是在12周的时候开始维持治疗的，并且是参加的临床试验，试验组中对各个数据的要求都是比较严格的，所以我们可以相信即便是在12周内开始维持治疗，也不会出现显著的问题。 需要补充说明的是，维持治疗当中我们可能还会用到贝伐珠单抗，这个药物我们就按照之前的周期继续使用就可以（通常是21天），贝伐属于大分子生物制剂，副作用通常不明显，在这里不作为重点讨论的话题。 第二个问题，不同的医生会有不同的用法，这个不同主要是体现在剂量上，有的医生会建议从小剂量逐渐加到足剂量；有的医生会建议从足剂量起始，再根据副作用考虑是否减量。这些年我看过上万分病友分享给我的医嘱，听过无数的讲座，从个人的视角来看的话，大多数医生的建议会是后者，即足量再视情况考虑是否需要减量。个人也是支持这种做法，因为无论从逻辑上还是见闻上来说，非常多的低剂量起始的病友最终没办法加到足量，并且这其中相当一部分我觉得是更跟心理因素有关，并非身体不耐受。加量，是一个副作用越来越明显的过程；减量（非必须），是一个副作用越来越小的过程；并且，低剂量起始的患者，大多数是医生建议（因为正常流程应该足量起始），当加量难以适应的时候，这部分患者更容易倾向选择退回到舒适区。 这里提到了副作用，因为PARP抑制剂的副作用跟化疗相似，并且相对较轻一些，所以在针对副作用的治疗上，大家可以参照前文化疗的内容。我们最常见两种药物，奥拉帕利以血红蛋白降低最为常见；尼拉帕利，以血小板的降低最为常见；当然，还有一些例如消化道反应（恶心、呕吐）、失眠等常见副作用，遵医嘱处置即可，都比较规范，不需要担心。这里失眠可能要简单说一下，部分病友可能会抵触安眠药，这是完全没有必要的，尤其是癌症患者，睡眠质量非常重要，也与免疫力息息相关，所以如果你有失眠的症状，该用药就用药，不要有心理负担，通常初阶的这类药物也不会对身体造成能感知到的损害。截止发文，我妈妈已经吃了有将近五年的安眠药了（艾司唑仑、右佐匹克隆），目前没有任何问题。 第三个问题，就是暂时停药的问题。一旦选择服用PARP抑制剂，非常多的病友们对停药这个问题非常敏感，这类问题一般出现在最初用药的前三个月，这其中的大部分患者都是因为血液学毒性导致了暂停用药，病友们焦虑当中最常见的提问就是“停药几天不会影响疗效吧？不会复发吧？”这真的是让E人回答起来起来比较难的问题，首先我需要去回答，可能会影响疗效、也可能会复发；然后我要回答，这个影响的程度很低，低到可以忽略不计，复发的概率也很低，低到接近0；最后我还要补充上一个很关键的内容，无论暂停用药的影响程度有多大，导致复发的概率有多高，该停药的时候就是要停药的，安全性是所有治疗需要考虑的前提条件，被问烦的时候我可能还会说硬顶着吃癌没要命，吃药会要你命的（当然，这是一种带着情绪的极端的说法）。 这时候会有病友问了“我们暂停用药了，目前血液指标也恢复了，应该什么时候再开始服用呢？”这个问题首先我们要说明一点，只是针对血液学毒性来回答，实际恢复用药的时间点还需要参照生化、凝血指标等，因为实际中遇到生化、凝血的问题。 如果我们服用的是尼拉帕利，建议大家至少血小板在100以上、血红蛋白80以上、中性粒细胞1.5以上同时满足，并且均稳定三天以上，在开始考虑重新开始用药（偷个懒，不写单位了，后面也不写了）。反之，就要暂停用药。 如果是奥拉帕利，服用的前三个月我们可以参照尼拉帕利提到的数值考虑恢复用药，如果超过三个月已经进入到了一个用药的稳定期，其他一样，血小板我们可以考虑恢复到75以上稳定三天以上就可以开始恢复使用了。反之，就要暂停用药。 原则上来说，我们因为副作用停药恢复的周期不能超过28天，超过的话就不建议服用了。但也有很多病友问我，我就超了三四天甚至是超了一周，真就不能再吃了吗？如果是首次发生，并且服药意愿很强烈的话，其实再开始服用也无伤大雅，但是如果选择继续服用的话，需要格外注意血液学毒性并且可以考虑减量服用，但是如果说连续出现2次甚至2次以上28天才能恢复的情况，就强烈建议大家放弃维持治疗了，这很可能会增加不少出现血液恶性疾病的风险，我们后面还会具体聊到这个话题。 在用药的前三个月，如果我们的副作用很严重，但是在短期内就恢复了，我们可以参照初次用药时机的办法，在28天内，我们可以多给身体一些恢复的时间，再考虑恢复使用，但建议大家这个时间至少也要是恢复之后的三天后。 第四个问题，就是我们在什么时候需要减量服用。这个问题仍然我们是基于血液学毒性的前提来聊，不考虑其他罕见的影响因素。我们身体适应PARP抑制剂需要大约3个月的时间，所以在最初使用的三个月内，我们尽量不考虑减量。如果反复出现3级以上的骨髓抑制，尤其是短期内反复出现（≥3次），那我们就需要考虑减量了。 在日常跟病友们交流的过程中，最让人担心的就是不舍得不敢减量的情况，这类病友通常也是心态比较不好，最担心会复发的那部分病友，担心减量之后会影响治疗效果，其实还是那句话用药安全是第一准则，现在的数据提示长期服用PAPR抑制剂的患者这其中的一小部分，会罹患骨髓增生异常综合征或者急性髓系白血病，在这一小部分当中除了一些本身就有合并症的患者，很大一部分都是因为用PARP抑制剂的过程中反复出现骨髓抑制仍然使用足剂量的患者，这个大家需要特别小心，该减量的时候就坦然减量，千万不要因为自己的焦虑顶着副作用用药。在化疗的话题中我们深入讨论了全程管理的重要性，在这个治疗节点全程管理思维也非常重要。我还是要再强调一句，骨髓功能贯穿着我们整个治疗的历程，几乎是所有抗肿瘤治疗的基石，我们一定要注意保护它。 说到这，我脑海里又浮现出病友曾经问过我的问题“骨髓功能与抗肿瘤治疗到底应该如何取舍？”这个问题的本质是副总用与抗肿瘤治疗之间应该如何取舍的问题，这是一个没有答案的问题，癌症治疗的难点与矛盾点也就是在这里，我只能在宏观上给大家分享一些心得，如果精确到时间点，这显然不现实。白兔前辈的文章中，提到过一句话叫做“化疗不息，生命不止”，相信读过白兔老师文章的病友对这句话很深刻，如何做到化疗（治疗）不息，不仅是困扰你我凡人的问题，更是困扰专家教授们、药物研发人员们的问题。 第五个问题，减量之后如果还是不能耐受应该如何是好？部分比较喜欢思考的病友，其实在前面一个问题减量的时候，就会有一个很朴素的想法，就是能不能服用PARP抑制剂的同时，吃着升血类的药物呢？这确实也是很多病友们会文的一个问题，从经验来说在病友们的问诊的过程中，多数的血液科的医生建议可以考虑一起吃，如PARP抑制剂跟曲类一起服用，与之相反，多数的妇瘤科医生会保守一些，建议尽量不要一起这样服用，如果出现血液学副反应还是要先考虑暂时停药，纠正的血液问题再开始服用。 关于到底是不是可以一起服用，从学术角度来说，现在仍然没有标准答案可循，著名的协和医院以及其他的一些权威的医学中心，正在开展PARP抑制剂与阿伐曲或者海曲同时服用的临床试验，只是截止到目前，还没有看见比较可靠的数据。所以个人还是建议不到逼不得已的时候，还是不考虑这个办法，还是优先考虑暂停-减量的办法，如果减量之后仍然不能耐受，那么我们可以考虑同时服用PARP抑制剂和升血类的药物，这里主要指的是比较强效的升血药物，如升白针、“曲类”等。平时一些简单的升血药物，如咖啡酸片、利可君、生血宝合剂、地榆升白片这些，如果血液只是有一些小问题的话，我们可以一起来联合使用，会提升一些可以长期接受足量PARP抑制剂的概率。 如果是已经减量到最低剂量了，同时也服用了升血药物之后，毒性还是不能耐受，强烈建议大家索性放弃维持治疗。非常理解大家对维持治疗的重视，但是如果像是这种极端情况还是硬继续服用的话，第一达不到理想的维持效果，第二很可能出现血液疾病，甚至是恶性疾病，总体而言是得不偿失的。该放弃的时候就要果断放弃，否则以后的麻烦会很多，这是有利于全程管理的选择，还是希望大家如果遇到这种情况需要停药的话，不要有太重的心理负担。 第六个问题，就是彻底停药的时间选择。 这个话题我们只聊服药顺利的情况，不包括严重副作用导致停药的情况（前文已经针对副作用的情况做出了说明）。这也是很多病友讨论的一个热点问题，其实在实际的见闻当中，这仍然是一个没有标准答案的问题，通常按照标准来说，选择停药的条件需要满足一线维持治疗、一线化疗后治疗状态为CR（完全缓解）、服用PAPR抑制剂期间内病情稳定，满足以上三个条件的同时，如果服用的是奥拉帕利，吃满2年，可以选择停药；如果服用的是尼拉帕利，吃满3年，可以考虑停药（有病友可能还会想到贝伐珠单抗的问题，这个问题相对复杂一些我们后面单独拿出来说）。之所以用到选择、考虑这个词，是因为停药不是必须的选项，通常在病友们实际的问诊过程中，通常医生在满足以上条件的话会建议停药，但是如果病友们主观上还是有强烈的继续服用的意向的话，医生也不会有强烈的阻拦的态度。 以我们家为例的话，服用尼拉帕利三年的时候，医生是建议我们停药的，不过考虑到这个问题在学界确实还没有定论，所以一边是3年停药的标准，一边是5年临床治愈的定义，所以当时我的决策是吃满4年停药，后来因为我妈妈在满足这些条件的同时，自己不想继续服用了，最终我们吃了3年9个月的尼拉帕利，选择了停药。 我觉得大家也可以参考我的做法，多了解一些患者本人的意愿，并且尊重患者本人的选择，是比较不错的策略。 除了以上的条件之外，有一种情况是建议大家吃足了时间必须停药的，这个情况就是虽然满足以上条件，但是服用期间经常会出现血液学问题，这种情况奥拉吃满2年、尼拉吃满3年，强烈建议大家选择停药，因为吃太长时间这类患者会有更高的概率出现严重的血液问题，影响今后的治疗。 关于贝伐珠单抗停药的时机，我们需要分几个情况来说。 首先就是最简单的情况，维持治疗必须选择贝伐的情况，比如双阴的患者不考虑尼拉、HRD单阳的患者考虑奥拉+贝伐或者是其他病理分型的患者考虑用贝伐维持的情况，这类情况是有标准答案的，就是使用贝伐22次（含化疗联合的次数）就可以考虑把贝伐停掉了。 另外一种情况就是维持治疗非必须用贝伐的情况，比如是有BRCA突变，但是化疗联合了贝伐的情况，这个情况就比较灵活，联合PARP抑制剂用足22个疗程可以，化疗结束之后直接停掉也可以，这个情况我个人更建议一种折中的方案，就是贝伐化疗结束之后按照它的时间轴继续使用，在联合PARP抑制剂三个月之后及病情稳定的情况下可以停掉贝伐，单用PAPR抑制剂进行维持治疗。之所以这样建议，是因为PARP抑制剂起效大概需要2~3个月的时间，正好可以用贝伐填补这段空档期。包括双阴的病友，有意向选择单药尼拉维持的话，也可以考虑这个方法。 针对第二种情况，有的病友可能会问，这样早的停掉贝伐是不是有些浪费了呢？答案是：是的。这样使用贝伐的话，确实在维持这个层面来说，我们几乎是没有获益的，但是仍然有联合化疗客观缓解率的获益，并且如果有突变的话单药PARP抑制剂的维持数据是足够客观可靠的，综合考虑到经济性、便利性、副作用（贝伐可能引起急性且较为严重的免疫性血小板减少症）、全程管理，个人还是建议利用贝伐覆盖掉PARP抑制剂的起效时间是综合收益最高的选择。 关于维持治疗的最后一个话题，是要跟大家分享一个当年民间很盛行也很好用的一个方案。如果是老病友或者阅读过白兔老师的《时间的礼物》亦或是读过我近期的微博，大家应该猜到我们要聊的这个维持方案就是针对于没有BRCA突变的人群（当年还没有HRD分层），PARP抑制剂+乐伐替尼的这个方案。毫不夸张地说，这是我们民间病友基于其他癌种以及卵巢癌的相关研究，经过合理的推论“开发”出来的一个振奋人心的维持方案。使用过的老病友可能会有体会，无论是用在维持治疗还是用在生化复发后的辅助治疗，使用这个方案很可能就是PFS最长的那段时间。 这么好的方案之所以放在最后说，同样是因为这是民间常用的一个方案，并没有严谨的科学研究论证，只是因为病友们的口碑好以及我们民间一些简单的调研数据。其实我们一直期待相关的药企能够开展这个方案的临床试验，但是可能是因为乐伐一方面市场做的很好，一方面因为这个药物的专利期已经到期，利润不高了，加之卵巢癌又是小癌种，所以厂商们没有动力去做这方面的临床研究。不过类似的有不少，比如说尼拉帕利联合安罗替尼、奥拉帕利联合西地尼布治疗卵巢癌的研究，都取得了比较理想的数据表现。 恰好2019年初了一篇study4（ICON9）的研究，该研究是针对铂敏感复发的患者采用奥拉帕利联合西地尼治疗，PFS在BRCA无突变的患者当中达到了惊人的36个月，因为西地尼布并未上市，并且副作用大，在同类药物里（小分子血管抑制剂）乐伐的数据一骑绝尘，所以让我对这个方案产生了更大兴趣。 后来经过了一段时间的走访和调研，确实发现这个方案在病友们口碑非常不错，加之BRCA野生型的患者选择比较局限，很多病友多出了一个选择，并且加入了这个队伍当中，其中有相当一部分患者的预后非常让人满意。我们尝试过把这些调研数据分享给专业的医生，其实有部分医生是愿意支持我们的研究并且产试过辅助发表在一些学术期刊的，但是因为乐伐高昂的售价并且不能报销，在样本空间中大多数病友用的都是境外仿制药，所以这份调研无奈只能一直埋没在民间了。 从数据层面来说，在前辈白兔老师的带领下，民间几个比较权威的病友群联合做过一次数据调研，并且很多案例是更为难办的铂耐药复发的情况，数据表现也同样优异。 调研数据：https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404520399235842241 这个方案之所以后来越来越少见了，是因为HRD概念出来以后，指南层面做了真对HRD分层的更新，让病友们有了更多、数据层面更可靠的选择。作为民间科普人，尊重指南的建议是我们的底线；并且随着越来越多的病友加入了我们的抗癌组织，组织影响力越来越大，一些偏主观的东西可能不太适合给大多数病友建议，加之包括白兔老师在内的经历过那个阶段的KOL淡出了科普圈，现在这个方案也逐渐淡出了大家的视野。 说完了这个方案的优点，我们也来说说这方案可能存在的风险。第一个就是我们在实践的过程中，会发现一小部分的病友如果骤停掉乐伐替尼（包括同类的安罗替尼、阿帕替尼等），会有疾病加速进展的风险，虽然在各个类似的系统化的研究当中，并未发现数据层面的风险，但现实中我们还是可以接触的到，因为我们没有客观条件去量化这些病友的情况，所以在这里无论是因为注意力偏差也好还是因为其他的外部因素也好，还是要给大家提个醒。另外一方面，部分权威专家会表示，用过小分子血管抑制剂可能会影响接下来的治疗，尤其是化疗的效果，这个问题我也思考过，大多数情况乐伐是联合PARP抑制剂一起使用，现在已经有数据证实PARP抑制剂长期使用后，小部分患者会影响未来化疗的效果，所以逻辑上来说，是不是TKI这类药物独立因素导致的这种情况的发生，目前还没有权威的数据可以参考，大家心里有个数就可以。 综合利弊，我内心里还是一直把这个方案当做民间经验的闪光点，我觉得这个方案还是非常值得大家当做一个指南外的方案去参考的，总体而言，以目前观察的经验来看，利大于弊。 在此，也向当年信任我们的建议以及参与到调研分享的广大病友致敬！向白兔老师致敬！向崔恒老师致敬！ 如果您是专业的妇瘤医生看见了本篇文章，非常期待您能把这个方案作为研究课题，把更多更客观更严谨的数据呈现给卵巢癌的病友们! 关于随访复查 写到这里，终于可以松一口气，以上基本把相对来说严肃的化疗都聊完了。最后一个话题，可能是最轻松的一个话题，也可能是最不轻松的一个话题，那就是卵巢癌一线治疗之后的随访（复查）。 说它轻松，是因为这段时间可以说是整个治疗身体负担最小的一段时间；于此同时，说它不轻松，是因为有非常多的病友非常担心疾病会复发，相信很多病友都和我一样吧，每次复查心情都很紧张，每次ca125向上有一些波动，都非常担心是不是卵巢癌要卷土重来。 关于卵巢癌的随诊复查，我们先来书本上（指南）是怎么建议的。对于1~4期的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（完成初始治疗后，不包括交界性上皮卵巢肿瘤及罕见病理分型），前两年每2~4个月随访一次；第3~5年每3~6个月随访1次；五年后，每年随访一次。随访的内容为：盆腔检查在内的体格检查，胸部、腹部、盆腔CT、MRI、PETCT（视临床指征而定），血常规、生化指标、肿瘤标记物、凝血指标等。 实际当中，可能医生会建议我们前2年每3~4个月做一次随访复查就好。因为国内的很多患者比较抵触CT检查，所以有的医生会把超声和CT间隔来做，也就是如果病情平稳的话前2年可以每3~4个月做一次CT，每3~4个月做一次超声交替着来，其实这并不是符合严格随访要求的。 说到这里，自然就会有病友问了，如果严格随访的话，一年做3~4次增强CT的话，对身体到底有害处吗？ 首先拿我们家来说的话，因为我们是参加临床试验组的，所以随访比较严格，前2年一直都是每3个月就要去做胸腹盆的增强CT，3~5年这个区间是每半年做一次，5年以上我估计会给我们改成每一年做一次。目前无论是医生告知我们的信息还是我们的自己体会，均未发现这个频率对身体造成了哪些损害。这是一个宏观的体会，如果有病友较真说到底有没有伤害呢？那肯定是有的，但是并不大，并且诊断意义其实是远远大于CT辐射给身体带来的伤害的，所以大家其实可以不用太纠结这个问题，这个随访频率是大多数指南和全球专家的共识，是经过严格的循证医学证据得来的，是值得我们信任和参考的经验。 如果我们查询相关内容，会发现一项研究提示，人体一年的累计被辐射量高于100mSv（辐射量单位）才会增加致病风险，我们常见的全腹部（包含上腹部、下腹部、盆腔）增强CT的辐射量约为10~30mSv、胸部增强CT的辐射量约为6~10mSv，也就是说我们就算胸腹盆的增强CT以一年4次的频率来做（每三个月一次），一年累计的辐射量约为64~160mSv，看起来似乎是有可能超过每年100mSv的辐射量了，但是我们要知道哪怕按照最高辐射量来计算，实际中，更多的情况是CT和超声交替来做的，或者实际中是要在4个月左右去检查一次的，也就是胸腹盆的增强CT即便是每次都都做，每年检查2次的累计辐射量为32~80mSv；3次为48~120mSv。这些数值其实是相对安全的，更何况我们并不是每次都要检查胸部次增强CT，也不是每次都接受到了最高的辐射量，其实计算下来的话综合每年的累计辐射量并不会超过100mSv，是安全的范围。 因为惧怕辐射不做严格随访其实才是我们应该去注意的问题。 关于辐射的问题，其实无论是指南层面，还是我们根据研究来计算，多数病友还是能理解并且执行的。随访期间，真正困扰病友们的是另外一个大问题——CA125的数值（也可能是其他疾初期显著升高的肿瘤标记物数值，仅说CA125，逻辑也是相通的）。 大多数病友，从接触到卵巢癌以来，就会把实际的病情与CA125的数值默认强关联起来，只要是这个数值一有一点点风吹草动，就慌的不要不要的，随访期间也同样如此。 其实从医学角度来说，更需要关注的是患者的影像学表现，CA125只是一个侧面反应病情的指标。有非常多的病友都搞不清这个关系，过于在乎CA125的数值，所以我也经常会安慰病友们说治疗的目标是肿瘤，而不是“肿标”，影像学表现没有问题CA125只是有轻微的向上波动是不需要去过分在意的，仍然是保持良好心态，安心随访即可。 首先我们要明白，CA125这个数值它不是能永无止境的下降的，甚至我们可以理解成初始治疗完成后，数值越低，它向上波动的概率就越高，物极必反嘛，相信这个很好理解。另外CA125的数值除了跟卵巢癌的病情进展相关，也与很多身体的良性疾病关联性比较高比如最常见的炎症、比如经过治疗后人体免疫力降低、比如肝肾功能的一些问题，只是轻微波动的话，其实跟这些良性疾病的相关性更高一些。 很多病友可能是出于一种“应激反应”，CA125只要有一丁点向上的波动，就立刻开始频繁的去检查CA125的数值，有的是一个月至少检查一次，有的是21天（大多数肿瘤细胞的倍增周期）就检查一次，甚至有的病友每周都要去检查一次，这些做法在病情平稳的期间其实都是错误的做法，第一没有参考价值；第二白抽血；第三白花钱；第四白焦虑。这个现象还挺有意思，起初接触卵巢癌的时候，多数病友都是担心过度检查；到了随访这个环节，很多病友却是要主动地过度检查。其实仔细想想，都是因为我们“厌恶损失”的心态，关不住自己的心魔，最后反而导致了我们的损失。 几乎无论我们去找哪个无论是预后好，还是预后不好的病友聊天，都会说到“心态要好”，希望广大病友们要做到这一点，焦虑本身就容易导致疾病的复发，尤其是卵巢癌这个疾病。 以谷老师为例，随访这五年CA125显然不是固定数值的，一直都在8~15这个区间波动。强烈呼吁广大病友们一定要接受CA125会波动这个客观事实，所谓的稳定并不是一成不变，而是一个“动态稳定”的概念，有小幅上升不要慌，更不要立刻就拉满检验的频率，给它一些时间，我们（包括医生）才能看清到底是什么情况。 五年来，无论是亲身经历还是见闻病友们的故事，总结了几种有普遍性的CA125会轻微升高的时间点，大家可以参考一下，第一就是换季的时候；第二就是病人出去旅游之后；第三是检查CA125时间点附近心情不太好；第四是累到了，或者是近期可能有了新的一些体育方面的爱好。只是我自身的一些体会，并没有科学地进行验证，当出现CA125轻度上升的时候，大家可以考虑一下是不是跟这些因素相关，至少这些模糊的原因可能可以精准地减轻大家的心理负担。逻辑上，确实这些因素也可能跟炎症、免疫力、代谢等等因素有关，进而导致了CA125的轻微上升，也期待未来会有研究证实这些见闻。 总之，导致CA125上升的因素有很多，当CA125轻微上升，我们要学会安慰自己。 关于CA125真正值得我们去注意的、提高检测频率的有以下几种情况: 1. CA125连续翻倍并且超过35 2. CA125螺旋上升（涨幅没有翻倍但是一直上升）并且超过35 3. CA125本身就不敏感的病友超过最低值的2倍需要有所警惕 这只是笼统的几种复发可能性相对较高的情况，实际中确实也能见到CA125涨到几百甚至接近1000自己又降回来的情况，最终判断是不是疾病复发还要结合很多信息，在这里就不展开说明了，并且这种情况发生的话，我们就需要去看医生了。 初识卵巢癌，从选择医生到随访，所有能够想到的问题、需要注意的细节、一些小经验、一些小心思都捣开了、揉碎了展现给大家了，希望大家能好好消化、好好吸收、好好利用。 如果大家还有什么关于卵巢癌初始治疗具有普遍性的问题，可以留言给我，我会持续保持更新，尽量把大家关心的问题都说清楚。 如果大家觉得本文对你有帮助，欢迎分享给身边正在经历初始治疗的病友们。也可以把这篇文章分享给自己的医生，让我们医患之间共同提升，共同抗击疾病。 最后祝大家治疗顺利，一鼓作气，初治即治愈！希望我们能再一起走过无数个五年！ 写在后面： 这篇文章陆陆续续将近写了一个月的时间，中间发生了一些小故事虽然与卵巢癌无关，但是在看待事物的逻辑上却有相通之处，有兴趣的病友可以听我絮叨絮叨。 事件1：儿子发烧 儿子今年快五岁了，长大的过程中其实发过几次烧已经数不过来了。在每次发烧的时候，家里都会出现一些小矛盾，这些小矛盾主要是来源于在儿子的用药上。 我的角度肯定都是遵循专家共识和指南进行用药，一个原则是孩子状态尚可，必须要使用退热类药物；另一个原则是，非必要情况绝不使用抗生素。 而孩儿奶奶和孩儿妈的观点，就是一下全用就是能用的药物，经典的组合就是退热药物与抗生素一起使用。 相信不少读者也遇到过类似的情况，导致了家庭一些小摩擦的产生。一两天可能可以顶得住，要是孩子三四天还没好，那就是让人头疼的一个问题了，就算有相关的知识，也很难顶住家庭内部的压力。 无论是实践还是文献还是去询问权威的儿科医生，其实小儿发热的情况只要控制症状，大多数可以在3~4天内痊愈，并不需要使用抗生素。 同时一个很烦人的现象就是确实去使用了抗生素，我自己也觉得孩子好的快了，但是长期这样，对孩子来说并不是好事，没准我们自己就是受害者。 一些文献提示，抗生素过度使用造成抗药性的危害，甚至比毒品还严重，每年全球造成的直接死亡人数约为127万，间接的导致死亡的案例超过500万人。而癌症2022年的数据是总共970万例因为癌症直接或者间接的死亡，这其中还包括因为抗生素抗药性导致死亡的案例。 以时间点比较接近的支原体肺炎爆发来说，2014年美国《传染病杂志》可以查询到的一篇文章提示，2012年中国支原体肺炎对大环内酯类药物（如阿奇霉素）的抗药性高达90%以上接近98%，美国仅有10%，日韩约70%，这也是很多成年感觉这次支原体肺炎不爱好的原因，因为我们小时候很多情况就是不分青红皂白只要一发烧就退热药、头孢类药甚至其他抗生素联合使用。 这个问题我觉得像极了面对血小板问题的时候家庭内部的状态。数据已经提示了7~14天的治疗周期，我们为了求快，更换药物或者过早的使用联合方案，导致部分药物产生抗药性。我们感受到的是短期内我们是缓解了心理压力，看到了治疗效果，但是我们看不到这样做对后线治疗的危害。如果有权威机构可以做相关调研的话，我相信这个数据一定是触目惊心的。相信在未来的某个时间点，针对肿瘤治疗导致的血小板降低，也会有像化疗一样的用药线数要求。 事件2：欧洲杯 小赌怡情，大赌伤身。2016年欧洲杯，当年我还是一个竞彩新手，当年6月19日，葡萄牙VS奥地利，我笃定葡萄牙可以胜利，最终因此付出了惨痛的代价。最终比赛0-0，C罗点球射飞。 痛定思痛，付出了代价如果再不长点教训或者说不有点总结和思考，那岂不是更亏？这个教训就是，针对每一支球队，业余玩家必须承认，自己的信息是有限的，我们的信息可能只是来源于自己的印象，来源于目标球队近几场比赛的表现，其实这个是非常片面的；尤其是遇到大热球队的比赛，我们的判断往往都是主观的，非常容易高估了强队的胜率，出现注意力偏差。 那么客观的信息我们有办法可以快速获取吗？当然有，这个办法就是看盘口（赔率），通过赔率我们其实可以计算出庄家心中每一支球队的胜率以及钱款的返还率，与此同时庄家一定不会让自己的利益受到损失，所以这些盘口的赔率数据都是庄家根据各个球队的数据通过精算团队计算出来的，他们的判断往往比我们个人以见闻、经验、偏好等等因素总结出来的判断准确成千上万倍。虽然这个逻辑很简单，但是很多玩家在关键时刻仍然会把这个客观事实扔到脑后，一意孤行相信自己的判断，造成了很多损失。 以本届欧洲杯为例，在人们认知里面热度很高的强队如法国、葡萄牙等虽然积分不低，但是几乎每一场比赛都没有达到大众的预期，不是小比分胜利就是打平甚至是爆冷输掉比赛，对于竞彩玩家而言更是让人唏嘘。 所以现在我个人如果有兴致怡怡情，重点参考的是盘口给出的信息，很少再去重点参考各个球队近期比赛的信息，道理很简单，因为我一个人的力量远远比不上庄家精算团队的力量。这很不符合直觉，让人很多时候没有安全感，但这确实好用。采用了这个办法之后，16年后的所有世界杯、欧洲杯我虽然还没有暴富，但至少没有亏损过。 与庄家对弈，不亏即为赢。 之所以提到欧洲杯这个事件，第一是因为有的时候治疗重大疾病确实一场豪赌，并且付出的代价是比钱财更重要的生命质量；另一方面更重要的原因是，我想跟大家再次强调“指南”的重要性，与我们个人非常片面对癌症治疗的见闻、偏好相比，指南是基于全球数以百万计的案例以及临床试验数据总结出来的一套方法论，只能能提供的建议往往同竞彩中的盘口（赔率）一样，是更准确更客观的信息，是真正值得我们去参考的信息。 有非常多的病友在寻医问诊的过程中是很主观的，无论是指南中的内容，还是专家们给的建议，只要跟自己预期的不一样就会非常困扰，甚至是一意孤行不执行，只找建议跟自己判断一直的医生去给自己看病，这其实非常容易让自己的生命质量蒙受损失。包括部分病友不选择手术、拒绝化疗，或者是选择中药进行抗肿瘤治疗治疗一样，这都是片面的认知导致了错误的行为。 有全球专家总结出来的指南可以供我们参考，其实我们大可不必再去纠结一些治疗方法、方案的正确性。 有爱抬杠的病友可能会站出来说了，那指南就绝对正确吗？尊指南治疗疾病就一定能治好吗？显而易见，当然不是。但我们要明白的是尊指南治疗，并不是能让我们有更多的收益，而是可以把我们的损失降到最低；它不能拉高我们的上限，却可以提高我们的下限。 毕竟，应对重大疾病就像与庄家对弈一样，因为我们能赢的概率本身就不占优，亏其实才是常态，所以不亏即为赢。 事件3：NANT研究 在快写完这篇文章之前，我偶然看见了这篇研究，具体的研究数据就不在这里说了。这项研究大致的结论就是尼拉帕利未来可能可以作为HRD人群的新辅助治疗手段，也就是代替新辅助化疗（术前化疗）的手段。 因为这是一项II期的单臂研究，虽然数据层面看起来还不错，所以距离实际应用于临床还有比较长的一段距离。 这里提到这个研究，主要是因为在本文基因检测章节中，主张没必要过早的做基因检测。但如果未来的某个时间点，证实通过PARP抑制剂新辅助治疗，可以让患者们获益的话，那么早一些做就有它的意义了。 简单阐述一下，免得大家有误会。 参考资料： 《NCCN卵巢癌诊疗指南2024》 《CSCO卵巢癌诊疗指南2023》 《卵巢恶性肿瘤诊疗上海专家共识2022》 《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023》 《妇科肿瘤诊治流程》的部分内容 《妇科恶性肿瘤化疗手册》的部分内容 《癌生物学》的部分内容 《肿瘤医学》的部分内容 《时间的礼物》（邓勇 金慧）的部分内容（微博：小白兔也有悲伤） 《癌症 真相》（菠萝）的部分内容 《医学通识50讲》（薄世宁）的部分内容 《无国界病人》（师永刚）的部分内容 鹤立烟雨抖音号的部分科普视频 医痴的木头屋在YouTube上的部分科普视频 妇科肿瘤医生崔恒、吴鸣、潘凌亚、李雷、朱笕青、张平、邹冬玲、吴小华、林仲秋、刘继红等针对卵巢癌公开科普视频及资料

引言：肿瘤代谢重编程的世纪探索与范式重塑 在现代肿瘤生物学、细胞代谢学以及免疫学的交叉领域中，肿瘤代谢重编程已被公认为驱动癌症发生、发展及转移的核心标志物之一。早在1924年，德国生物化学家Otto Warburg便首次观察到一种极为反常的细胞代谢现象：与正常成熟细胞在有氧条件下主要依赖线粒体三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OxPhos）产生三磷酸腺苷（ATP）不同，大多数恶性肿瘤细胞即使在氧气供应充足的微环境中，也极其反常地优先选择通过糖酵解（Glycolysis）途径获取能量，并将丙酮酸大量转化为乳酸排出体外。这一违背经典巴斯德效应（Pasteur Effect）的现象，被学术界正式命名为“Warburg效应”（Warburg Effect）1。 近一个世纪以来，科学界对Warburg效应的认知经历了一场深刻的哲学与科学范式演变。早期的研究主要聚焦于其作为一种“能量获取的代偿手段”或“线粒体损伤的副产物”；然而，随着高分辨率空间代谢组学、单细胞测序技术以及蛋白质翻译后修饰（PTMs）分析技术在2024至2026年间的突破性进展，Warburg效应的内涵得到了史无前例的扩展。最新的系统生物学证据表明，有氧糖酵解绝非仅仅是低效的能量代谢替代方案，而是由一系列高度保守的致癌信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α、c-MYC等）精心策划的适应性代谢重排4。更为深刻的是，“乳酸化修饰”（Lactylation）这一全新表观遗传修饰的发现，彻底推翻了乳酸仅为“代谢废物”的传统教条，将其重新定义为连接肿瘤异常代谢、基因组表观遗传重塑以及微环境免疫逃逸的“核心代谢信号语言”2。一、 历史溯源与理论演进：从测压法实验到线粒体代谢理论的世纪博弈1. 早期发现与实验基础的奠定 在20世纪20年代，细胞生物化学研究尚处于萌芽阶段，现代意义上的糖酵解途径在当时仍是一个“黑匣子”，科学家仅知晓葡萄糖在前端进入，而乳酸在末端产出7。在这一历史背景下，1924年，后来荣获1931年诺贝尔生理学或医学奖的Otto Warburg，对其开发的测压法（Manometry）测量仪器进行了关键性改进，使其能够更准确地模拟体内生理条件8。 利用这一尖端设备，Warburg开展了一系列详尽的体外组织代谢实验。他的研究对象极其广泛，不仅包括大鼠癌组织、人类多种起源的良恶性肿瘤，还巧妙地引入了处于快速增殖期的3至5天大的鸡胚胎组织作为对照8。实验结果揭示了一个惊人的普遍规律：正常组织在氧气供应充足时会通过氧化磷酸化彻底分解葡萄糖，并显著抑制乳酸的生成；然而，绝大多数肿瘤组织无论周围环境的氧分压高低，均保持极高的乳酸发酵率7。在此基础上，Warburg在随后的十年中继续利用其与加州Beckman Instruments合作改进的光度计技术，率先结晶并表征了13种已知糖酵解酶中的9种（包括乳酸脱氢酶、烯醇化酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶和丙酮酸激酶），这一系列开创性工作不仅为Warburg效应提供了坚实的酶学基础，更被视为现代生物化学学科诞生的里程碑7。值得一提的是，Warburg对代谢的敏锐洞察力还延伸至植物学领域，他曾发现单细胞绿藻（Chlorella sp.）在液态培养基中，分子氧会抑制光合作用碳同化，这一现象后来被称为“绿色Warburg效应”，进一步证明了氧气与碳代谢之间复杂的交叉对话11。2. 体细胞突变理论 (SMT) 与线粒体代谢理论 (MMT) 的碰撞 基于其开创性的实验发现，Warburg提出了著名的“Warburg假说”：他认为癌症的起源是一个两步过程。第一步是细胞线粒体氧化磷酸化（OxPhos）发生慢性功能不全或不可逆转的损伤；第二步是细胞为了维持生存和增殖，代偿性地经历了长期的代谢重塑，最终高度依赖乳酸发酵来合成ATP3。 然而，随着20世纪中后期分子生物学与DNA双螺旋结构的发现，Warburg的代谢假说逐渐被边缘化。发端于Theodor Boveri 1914年染色体缺陷假说的“体细胞突变理论”（Somatic Mutation Theory, SMT）逐渐占据了肿瘤学的统治地位。SMT理论主张，癌症本质上是一种复杂的遗传性疾病，其发生源于细胞核DNA中原癌基因的显性激活突变以及抑癌基因的隐性失活突变，这些随机或遗传的体细胞突变最终导致了细胞生长的失控12。在这一理论框架下，Warburg观察到的代谢异常仅仅是被视为基因突变引发的下游“副产物”或“结果”，而非致癌的“原因”3。 进入21世纪后，随着肿瘤基因组测序的普及，SMT理论开始面临诸多难以解释的实验悖论，这促使以Thomas Seyfried等为代表的学者重新审视并扩展了Warburg的原始假说，提出了现代版本的“线粒体代谢理论”（Mitochondrial Metabolic Theory, MMT）12。大量新兴科学证据对单纯的基因突变致癌论提出了挑战： 首先，在非致突变转移行为的研究中，Brook Chernet与Michael Levin等人的实验证明，通过改变细胞的生物电膜信号，可以在完全没有体细胞突变的情况下诱导非洲爪蟾黑素细胞展现出高度恶性的转移行为，这表明致瘤表型并不绝对依赖于核基因突变16。 其次，Stuart Baker与Michael Kiebish等人的大规模基因测序审查研究发现，在包括侵袭性胶质母细胞瘤（如样本Br20P的三个信号系统中均未发现突变）和独立衍生的小鼠脑肿瘤在内的多种致命癌症中，竟然未能检测到任何具有致病意义的体细胞突变16。 最后，Inigo Martincorena团队的研究揭示，在完全正常的人类皮肤和食道组织中，实际上存在着海量的所谓“癌症驱动基因”突变（例如，正常食道组织中NOTCH1突变的发生率甚至比食道癌中高出数倍），这进一步削弱了突变直接等同于癌症发生必然性的论点16。 综合上述证据，MMT理论主张，癌症在本质上是一种线粒体代谢疾病15。现代代谢组学分析修正了Warburg关于“线粒体不可逆物理损伤”的绝对论断，指出肿瘤细胞的线粒体往往保留了部分结构与功能，但在代谢通路上发生了“功能性失活与重塑”6。例如，肿瘤通过抑制线粒体丙酮酸载体（MPC）的功能，人为阻断了丙酮酸进入线粒体转化为乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的路径，迫使代谢流转向胞质中的乳酸生成6。此外，现代研究填补了Warburg时代未能认识到的知识空白：肿瘤细胞还可以通过谷氨酰胺分解途径（Glutaminolysis），利用谷氨酰胺提供的氮源和碳源，在线粒体内部进行底物水平磷酸化以产生大量ATP（以琥珀酸为终产物），这解释了为何某些癌细胞在具有高耗氧量的同时依然呈现典型的Warburg表型9。这种功能性但被重新编程的线粒体状态，不仅满足了肿瘤快速增殖所需的大量生物大分子前体（如核苷酸、氨基酸、脂质），还赋予了癌细胞在间歇性缺氧微环境中的极大生存优势与代谢可塑性17。二、 Warburg效应的分子驱动机制：致癌信号与转录网络的深度重构 Warburg效应的建立与维持并非单一酶的偶然失调，而是由极其复杂的致癌信号级联、转录因子网络以及肿瘤抑制基因功能缺失共同编织的系统性代谢重排网络4。这些分子机制从根本上改写了细胞的营养感知、葡萄糖摄取与能量分配逻辑。1. PI3K/AKT/mTOR 信号通路的异常激活 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是实体瘤和血液系统恶性肿瘤中发生突变和过度激活频率最高的致癌级联反应之一。该通路在生理状态下整合生长因子信号，而在肿瘤中则直接接管了细胞的代谢控制权4。 作为该通路的核心激酶，mTOR以两种多蛋白复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。mTORC1不仅受PI3K/AKT途径的正向调节，还受到感知细胞能量状态的LKB1/AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）途径的精细调控18。在肿瘤细胞中，高度活跃的mTORC1能够显著放大Warburg效应。其关键机制在于，mTOR能够刺激细胞在常氧（Normoxic）条件下即大量上调缺氧诱导因子-1（HIF-1）等核心转录因子的表达18。同时，AKT的磷酸化激活能够直接促进葡萄糖转运蛋白（GLUTs）向细胞膜的转运与锚定，并磷酸化激活多种关键糖酵解酶，从而在底物摄取和催化速率两个维度上同时提升糖酵解通量4。2. 核心转录因子网络：HIF-1α 与 c-MYC 的协同驱动 在维持Warburg效应的众多转录因子中，缺氧诱导因子-1α（）和c-MYC扮演了无可替代的主导角色4。 是一种对氧分压极其敏感的核蛋白。在实体瘤内部常见的低氧微环境（例如5% 浓度，远低于正常大气中的18-20%）下，免于被脯氨酸羟化酶标记并经由VHL蛋白介导的蛋白酶体降解，迅速在细胞核内积聚5。作为中枢转录调控因子，直接结合并激活一系列关键糖酵解基因的缺氧响应元件（HRE），导致葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）以及乳酸脱氢酶A（LDHA）发生爆炸性表达上调4。 更为精妙的调控在于，与扩增的致癌基因c-MYC能够协同诱导丙酮酸脱氢酶激酶1（PDHK1）的表达。PDHK1通过酪氨酸磷酸化机制，直接结合并灭活了线粒体内的丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）。这一修饰如同在代谢通路上设置了一道闸门，强行切断了丙酮酸进入三羧酸循环转化为乙酰辅酶A的路径，迫使碳流全面倒灌入胞质中的乳酸发酵途径，从而在机制上“锁定”了Warburg表型19。同时，c-MYC还在重塑谷氨酰胺代谢中发挥关键作用，确保了在葡萄糖碳源大量流失为乳酸的情况下，肿瘤依然能获得充足的线粒体碳氮骨架5。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）作为胰岛素受体信号传导的负反馈调节因子，其异常也与肿瘤发生中的酪氨酸激酶主导地位紧密相关，共同塑造了异常的葡萄糖稳态19。3. 抑癌基因 p53 的功能缺失与代谢负反馈的全面瓦解 被誉为“基因组守护者”的p53蛋白，同时也是维持细胞正常葡萄糖代谢平衡的核心“守门人”。在生理状态下，p53可通过多种直接和间接途径强效抑制糖酵解18。 首先，p53能够直接抑制多种葡萄糖转运蛋白的转录表达。其次，p53高度控制着一个名为TIGAR（TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子）的靶基因的表达。TIGAR的产物具有磷酸酶活性，能够有效降低细胞内果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-P2）的浓度。由于F-2,6-P2是糖酵解限速酶磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的最强别构激活剂，TIGAR的表达进而大幅削弱了PFK-1的活性，从而抑制了整个糖酵解通量18。此外，p53还能通过增加PTEN蛋白的表达，从上游对PI3K/AKT/mTOR促增殖信号通路实施强力刹车18。 然而，在绝大多数恶性肿瘤中，p53基因发生突变失活或等位基因缺失。p53功能的丧失彻底解除了TIGAR和PTEN对代谢和增殖信号的负反馈控制，使得糖酵解途径宛如脱缰的野马，最终导致Warburg效应的不可逆极化18。三、 2024-2026年前沿科学突破：乳酸代谢革命与蛋白质乳酸化修饰 (Lactylation)1. 范式转移：乳酸从“代谢废弃物”向“核心表观信号分子”的华丽转身 在Warburg效应被提出的随后几十年中，科学界普遍将肿瘤细胞产生的大量乳酸（Lactate）视为一种有毒的“代谢废弃物”。传统的观点认为，肿瘤细胞为了避免细胞内严重酸中毒并维持极高的糖酵解通量，被迫利用单羧酸转运蛋白（MCTs）将乳酸及质子迅速排出到细胞外微环境中2。 然而，这种陈旧的教条在近年来被高精度的同位素示踪分析和多维代谢组学研究彻底粉碎。现代研究证明，乳酸绝非废物，而是一种极具动态活性的主要碳源。在许多生理和病理条件下，乳酸对三羧酸循环（TCA）氧化磷酸化和生物分子合成的碳贡献率，甚至经常超过葡萄糖本身2。 这场认知革命在2019年迎来了最伟大的转折点：芝加哥大学赵英明教授团队首次鉴定出一种全新的蛋白质翻译后修饰（PTM）——赖氨酸乳酸化（Lysine Lactylation, Kla）。这一里程碑式的发现，直接将肿瘤细胞标志性的能量代谢副产物与细胞核内的染色质表观遗传修饰物理性地连接在了一起2。至2025-2026年，学术界已将乳酸化明确定义为肿瘤与宿主之间沟通、适应并繁衍的“核心代谢语言”，并确立了其平行于经典免疫检查点（如PD-1/CTLA-4）的“代谢免疫检查点”地位2。2. 乳酸化修饰的酶学分子机器网络：Writers, Erasers, 与 Readers 与乙酰化等经典修饰类似，赖氨酸乳酸化并非细胞内随机发生的自发化学反应，而是一个受多重特定酶类精细调控的高度动态过程。这套酶学网络由负责底物合成的连接酶以及“书写器（Writers）”、“擦除器（Erasers）”和潜在的“阅读器（Readers）”共同构成24。 底物的生物合成：核内GTPSCS的发现 乳酸化修饰的直接供体底物是L-乳酰辅酶A（Lactyl-CoA）。2025年发表于国际顶级代谢期刊《Cell Metabolism》的突破性研究，首次揭示了细胞核内生成乳酰辅酶A的关键酶——鸟苷三磷酸（GTP）特异性琥珀酰辅酶A合成酶（GTPSCS）2。晶体结构与诱变实验证实，GTPSCS在G1亚基上的核定位信号引导下发生核转位，并在G2亚基K73位点发生乙酰化修饰。这一修饰使得GTPSCS能够与核心乙酰转移酶p300发生强烈的物理相互作用，在局部染色质区域高效催化L-乳酸转化为乳酰辅酶A，专门为组蛋白乳酸化提供前体，从而在胶质瘤等恶性肿瘤中协同调控H3K18la的形成并上调促增殖基因GDF15的表达2。 书写器 (Writers/乳酰基转移酶) 在获得了充足的乳酰辅酶A池后，“书写器”酶类开始执行共价修饰。大量的体外酶学与细胞学研究证实，经典的乙酰转移酶p300（及其同源物CBP）兼具赖氨酸乳酰基转移酶的功能，是驱动Kla修饰的核心执行者2。由于p300在相同的赖氨酸位点（如H3K18、H4K12）上同时介导乙酰化和乳酸化，这就引发了酰基供体之间的底物竞争2。根据2026年提出的**“代谢-染色质微结构域模型”（Metabolite–Chromatin Microdomain Model）**，在致癌信号（如HIF-1α和c-MYC）的招募下，p300/CBP与乳酸脱氢酶A（LDHA）以及核GTPSCS在糖酵解基因的启动子区域形成物理复合物。由LDHA局部合成的乳酸立即被转化为乳酰辅酶A，这种空间上的高度富集使得p300倾向于优先执行组蛋白乳酸化，从而特异性且定向地放大糖酵解转录程序2。 除了p300，近期的重磅研究还鉴定出HBO1是一种强效的赖氨酸乳酰基转移酶。HBO1利用其E508关键活性位点，在辅因子JADE1和BRPF2的增强作用下，特异性地催化组蛋白H3K9la的形成。这种修饰高度富集于基因转录起始位点（TSS），直接驱动致癌信号通路的表达28。 擦除器 (Erasers/去乳酰化酶) 为了确保代谢信号转换的实时性与可逆性，细胞内配备了高效的“擦除器”。研究证实，I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1–3）以及Sirtuins蛋白家族成员（SIRT1–3）充当了去乳酰化酶的角色。它们能够水解靶蛋白上的乳酰基团，使基因表达水平迅速响应细胞内糖酵解通量的剧烈波动2。 阅读器 (Readers) 尽管“阅读器”蛋白的鉴定极具挑战，但基于结构生物学的推演，含溴结构域（Bromodomain）的蛋白由于其进化上的保守性以及对酰化赖氨酸的高度特异性亲和力，被认为是潜在的乳酸化阅读器29。2025年的研究指出，与未修饰的组蛋白H3相比，K19位点发生乳酸化修饰的H3蛋白能够与Brg1蛋白形成独特的强氢键结合网络，这提示Brg1极有可能是组蛋白乳酸化的关键阅读器，通过识别这一表观标记来启动下游的病理转录反应30。3. 乳酸化介导的肿瘤免疫逃逸与微环境重塑网络 吕志民团队等科学家的卓越工作揭示了Warburg效应如何系统性地促进肿瘤免疫逃逸1。基于最新证据，我们现在清楚地认识到，高乳酸微环境构建的并非仅仅是物理化学上的酸性屏障，而是通过“组蛋白乳酸化的长期表观遗传重塑”与“非组蛋白乳酸化的快速功能切换”双管齐下，精心编织了一张免疫抑制网络2。 这一“乳酸化-免疫抑制网络”的破坏力体现在以下四个核心维度： 维度一：巨噬细胞极化与骨髓系细胞招募 肿瘤细胞分泌的海量乳酸被肿瘤微环境中的巨噬细胞摄取后，导致细胞内乳酰辅酶A池激增，进而驱动组蛋白广泛发生乳酸化（特别是H3K18la和H3K9la）2。这一表观遗传编程强行将巨噬细胞推向了具有高度免疫抑制表型的M2型极化状态。乳酸化修饰直接上调了精氨酸酶1（ARG1）、白细胞介素-10（IL-10）、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-6及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的转录表达。ARG1的大量表达严重耗竭了微环境中的精氨酸，这对于T细胞的存活与增殖是致命的，从而为肿瘤细胞的野蛮生长构建了坚实的免疫庇护所2。此外，肿瘤细胞内高迁移率族蛋白B1（HMGB1）发生非组蛋白乳酸化后，其向细胞膜外的转位和分泌被显著增强，大量乳酸化的HMGB1释放到胞外，进一步招募了骨髓源性抑制细胞（MDSCs），形成不断放大的免疫抑制正反馈回路2。 维度二：T细胞/树突状细胞功能瘫痪与Treg功能固化 在淋巴细胞区域，过高的胞外乳酸浓度在热力学和动力学上均阻碍了效应CD8+ T细胞自身乳酸的排出，导致其糖酵解速率受阻，产生干扰素等效应细胞因子的能力断崖式下降，陷入深度的功能耗竭状态2。同时，树突状细胞（DCs）内部发生的组蛋白乳酸化直接削弱了其抗原呈递能力，使得适应性免疫应答在源头即被掐断2。 更为严峻的是，乳酸化修饰展现出了令人惊讶的细胞类型特异性：它在削弱效应T细胞的同时，却极大地增强了调节性T细胞（Tregs）的稳定性和抑制功能。在乳酸驱动下，CD4+ T细胞高表达免疫抑制关键受体与酶类，包括CCR8、外切酶CD39和CD73以及核心转录因子FOXP3，这使得肿瘤微环境彻底沦为免疫耐受的温床28。此外，乳酸化还能直接上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，巧妙地利用了经典的免疫检查点分子来增强防御2。 维度三：YTHDF2轴与肿瘤抑制因子的降解加速 2026年发现的一项涉及RNA表观遗传学的重磅机制表明，肿瘤细胞巧妙地将代谢信号与RNA转录后调控结合。YTHDF2蛋白是一种著名的 RNA甲基化修饰的“阅读器”，被证实是一种对乳酸化极度敏感的致癌调节因子。当YTHDF2发生乳酸化修饰后，其蛋白稳定性与表达量显著增强。大量积聚的乳酸化YTHDF2能够快速识别并结合那些含有修饰的“肿瘤抑制性mRNAs”，并以前所未有的速度介导这些抑制性转录本的降解。这种由乳酸化驱动的肿瘤抑制因子快速周转机制，为肿瘤规避免疫监视和实现无限增殖扫清了分子障碍2。 维度四：p53失活与MRN复合物主导的治疗抵抗 在非组蛋白修饰领域，乳酸化展现出了直接瘫痪关键抑癌通路的威力。即使在某些野生型p53的肿瘤中，代谢应激下活跃的p300也能直接催化p53蛋白DNA结合域关键赖氨酸残基（如K370和K382）的乳酸化。这种修饰立体空间上位阻了p53与DNA的结合，使其完全丧失了反式激活下游细胞周期停滞和促凋亡靶基因（如p21和BAX）的亲和力，造成了p53的“功能性失活”2。 此外，在应对放疗或铂类等化疗药物引发的DNA双链断裂时，MRN修复复合物中的核心组分（如MRE11和NBS1）能够发生乳酸化修饰。这一修饰使得这些修复蛋白能够异常快速且大量地募集到DNA损伤位点，极大增强了同源重组（HR）介导的DNA修复效率，从而赋予了肿瘤细胞令人绝望的化疗抵抗力2。四、 糖酵解酶的非代谢“兼职”功能 (Moonlighting Functions)：跨越生化界限的多重角色 Warburg效应在分子水平上的另一个标志性特征是，多种限速或非限速的糖酵解酶在肿瘤组织中呈现爆炸性的高水平表达。长久以来的生化教条认为，这些酶（如己糖激酶、丙酮酸激酶、烯醇化酶、醛缩酶等）严格局限于细胞质基质中，专职催化碳水化合物的顺序降解反应。 然而，过去十年的前沿发现彻底重写了这一理论：在致癌信号传导、低氧应激或营养匮乏的驱动下，这些代谢酶能够发生特定的翻译后修饰，打破亚细胞区室的限制（如发生核转位或定位于细胞骨架），从而展现出调节基因转录、主导DNA损伤修复、控制细胞周期进展和凋亡等与能量代谢完全无关的“非经典”或“兼职”（Moonlighting）功能34。这种蛋白质的多功能性，使得肿瘤的代谢状态能够直接且精密地控制细胞的恶性转化进程。 以下详细解析几种在肿瘤发生中起核心作用的糖酵解酶兼职功能（详见表1总结）：1. 丙酮酸激酶M2 (PKM2) 的核转位与表观遗传/转录共激活 丙酮酸激酶（PK）催化糖酵解的最后一步限速反应，即磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）向丙酮酸的转化。在绝大多数恶性肿瘤中，可变剪接机制使得PKM2同工酶的表达完全取代了在正常分化组织中占据主导地位的PKM1。抑制PKM2并强制表达PKM1，已被证实能够有效逆转Warburg效应并抑制肿瘤生长，确立了PKM2的致癌核心地位35。 PKM2具有一种独特的生物物理特性：它能够在具有高催化活性（促进氧化磷酸化）的四聚体状态，和具有低催化活性（阻断糖酵解下游碳流，促进上游代谢物用于合成代谢）的二聚体状态之间灵活切换。在肿瘤细胞中，二聚体PKM2往往占据优势37。在受到表皮生长因子（EGF）等致癌信号的刺激下，PKM2发生一系列翻译后修饰（如SIRT6介导的去乙酰化或SIRT5介导的去琥珀酰化），从而暴露出核定位信号，大量转位进入细胞核内35。 进入细胞核后，PKM2彻底脱离了其代谢酶的身份，转而扮演极其关键的蛋白激酶和转录共激活因子双重角色：重塑转录网络 ：核PKM2二聚体能够与JMJD5蛋白结合，作为的直接转录共激活因子，进一步放大缺氧响应，强烈上调包括其自身在内的整个糖酵解基因簇。同时，它还能诱导c-MYC的表达以及核内异质核糖核蛋白（HnRNPs）的表达，从而通过正反馈环路进一步偏向PKM2异构体的剪接生成35。此外，在K433位点发生乙酰化的PKM2表现出强大的蛋白激酶活性，能够直接磷酸化转录因子STAT3，从而极大增强对肿瘤细胞增殖、迁移和粘附至关重要的靶基因（如mek5）的转录表达39。诱导基因组不稳定性 ：在DNA受到严重损伤的条件下，核PKM2能够直接与组蛋白H2AX发生物理相互作用，并在Ser139位点对其进行磷酸化修饰（类似于经典的$\gamma$-H2AX形成机制）。这种异常的激酶活动严重干扰了正常的DNA修复保真度，不仅诱发了大量的染色体畸变，更是推动了促使肿瘤适应恶劣环境的基因组不稳定性的发展41。2. 甘油醛-3-磷酸脱氢酶 (GAPDH) 与 烯醇化酶1 (ENO1) 的生死抉择与DNA守护GAPDH的凋亡调控与核酸结合 ：GAPDH长期以来被单纯视为催化糖酵解第六步反应的管家基因。早在1993年，Zeev Ronai等学者便敏锐地注意到GAPDH能够入核并结合DNA34。现代研究深刻揭示了其在细胞存活与凋亡中的双刃剑作用。在面临氧化应激等强烈外部刺激时，GAPDH能够发生S-亚硝基化（S-nitrosylation）修饰。这一修饰赋予了它与E3泛素连接酶Siah1强力结合的能力，随后该复合物发生核转位。在细胞核内，这一复合物启动了特定的细胞凋亡级联死亡反应。然而，在诸多恶性肿瘤中，这种促凋亡的兼职功能往往受到复杂致癌通路的抑制或修饰掩盖，使得细胞得以在严酷的代谢压力下存活并维持生长34。ENO1与PGM-1在DNA损伤响应(DDR)中的屏蔽作用 ：蛋白质组学交互网络（如利用RIME技术和DNA-PK互作网络映射）研究表明，代谢酶在维持基因组完整性中扮演了关键且令人意外的角色43。在神经胶质瘤等恶性肿瘤中，磷酸甘油酸变位酶-1（PGM-1）高度过表达。它并不入核，而是在细胞质中展现出独特的兼职功能：PGM-1能够特异性地结合蛋白质磷酸酶WIP1（protein phosphatase 2C delta）。这种空间上的物理螯合有效地阻止了WIP1向细胞核的转位。由于核内WIP1负责对ATM信号通路的关键蛋白进行去磷酸化灭活，PGM-1的阻留作用使得细胞核内的ATM依赖性DNA损伤响应通路（DDR）始终保持高度激活状态，从而极大增强了胶质瘤细胞对放疗以及烷化剂（如替莫唑胺）的耐药性和克隆形成能力38。体外实验证实，特异性敲除肿瘤细胞中ENO1或PGM-1的表达，会破坏它们与DNA-PK或CHK$\alpha$的异常互作，进而显著削弱肿瘤的DNA修复潜能并诱导细胞凋亡38。3. 醛缩酶 (ALDOA) 与 己糖激酶 (HK) 的微环境调控醛缩酶A (ALDOA) ：在经典生化途径中，ALDOA负责裂解果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP）。然而，体内同位素示踪及细胞学研究证实，ALDOA在极度缺乏葡萄糖的逆境下，会直接结合到肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton）上。在这种定位于骨架的状态下，ALDOA发挥其非经典的物理支持功能，重塑细胞骨架动力学，直接调节上皮-间质转化（EMT），赋予肿瘤细胞更强的迁徙与侵袭能力35。一旦环境中葡萄糖恢复供应且细胞内F1,6BP水平回升，这种代谢物会立刻破坏ALDOA与细胞骨架的结合，促使其重新回归游离状态以执行糖酵解催化任务。这种精妙的机制完美地将代谢营养水平与肿瘤转移能力耦合在了一起35。己糖激酶2 (HK2) ：除了磷酸化葡萄糖这一标志性功能，HK2在肿瘤中展现出独特的兼职蛋白激酶活性。在胃癌等模型中，由间充质干细胞分泌的IL-8可促进HK2发生磷酸化并转移入核。在核内，HK2作为蛋白激酶能够直接磷酸化I$\kappa\alpha$，从而强力激活NF-B信号通路。这一通路的激活直接驱动了PD-L1基因的转录上调，构成了肿瘤通过代谢酶直接操控免疫检查点表达以逃避免疫杀伤的又一经典案例37。糖酵解酶名称在经典碳代谢途径中的催化作用肿瘤中的非经典“兼职” (Moonlighting) 功能描述在肿瘤进展中的病理学临床意义PKM2 催化磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸 入核作为蛋白激酶磷酸化STAT3及组蛋白H2AX；作为HIF-1α共激活因子上调靶基因 驱动恶性增殖、促血管生成、诱导基因组不稳定性，重塑转录全景 35 --- --- --- ---GAPDH 催化甘油醛-3-磷酸的氧化和磷酸化 发生S-亚硝基化修饰后结合Siah1入核；结合核酸并参与调控细胞骨架动力学 在氧化应激下调控细胞存活与凋亡级联的生死平衡 34 --- --- --- ---ENO1 / PGM-1 参与2-磷酸甘油酸等中间代谢物转化 胞质内螯合WIP1磷酸酶阻止其入核；与DNA-PK或CHKα发生物理互作 维持核内ATM通路的持续激活，极大增强肿瘤对放疗及化疗药物的DNA修复耐受力 38 --- --- --- ---ALDOA (醛缩酶A) 裂解果糖-1,6-二磷酸为磷酸丙糖 在葡萄糖匮乏时物理结合肌动蛋白细胞骨架，充当结构蛋白 直接调节细胞骨架重排与上皮-间质转化(EMT)，增强侵袭转移能力 35 --- --- --- ---HK2 (己糖激酶2) 催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸 核转位后作为蛋白激酶磷酸化Iκα，直接激活核内NF-B通路 直接转录上调PD-L1表达，介导肿瘤免疫逃逸与免疫检查点阻断耐药 37 --- --- --- ---五、 临床应用价值 (一)：基于代谢截留效应的分子影像学突破——18F-FDG PET/CT 基础生物学中关于Warburg效应的深奥理论，在其被提出的几十年后，孕育出了现代临床肿瘤学中革命性、不可或缺的分子成像与诊断工具——正电子发射断层扫描（PET）技术。1. 18F-FDG 摄取的生化原理与“代谢截留”机制 氟-18-脱氧葡萄糖（-FDG）是葡萄糖最经典的一种放射性同位素类似物，其分子结构中位于第2位碳原子上的羟基被放射性的氟-18原子所取代。这种极其微小的结构改变并未影响其识别能力，-FDG依然能够作为葡萄糖类似物被细胞高效摄取。-FDG PET/CT成像的物理与生化原理，直接且精准地利用了恶性肿瘤细胞对有氧糖酵解极度依赖的代谢异质性46。 在肿瘤微环境中，由于HIF-1α18F-FDG能够以远超正常细胞的速率被“贪婪地”摄入癌细胞内部48。进入胞质后，糖酵解途径的第一步限速酶——己糖激酶（HK1及在肿瘤中特异性高表达的HK2）立即将-FDG磷酸化，生成极性的-FDG-6-磷酸。 此时，巧妙的生化陷阱发挥了作用：由于-FDG分子在第2位碳原子上缺失了关键的羟基结构，生成的-FDG-6-磷酸无法被磷酸葡萄糖异构酶识别并进一步异构化为果糖-6-磷酸，导致其在糖酵解第二步反应中彻底“卡壳”。更为致命的是，绝大多数恶性实体瘤细胞中负责将葡萄糖-6-磷酸去磷酸化以允许其流出细胞的葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）活性极低或完全缺失。这种“极高激酶活性”叠加“极低磷酸酶活性”的极端生化失衡，导致了核医学上著名的**“代谢截留（Metabolic Trapping）”**效应。大量带有放射性的-FDG-6-磷酸在肿瘤细胞内呈指数级不可逆地积累浓缩，最终在PET扫描仪的高灵敏度探测下，发出强烈的、高对比度的正电子辐射信号斑块（即热点）46。2. 在肿瘤诊断、分级与预后评估中的分子关联 临床研究已充分证实，术前PET/CT扫描测得的-FDG最大标准化摄取值（SUVmax）不仅是反映肿瘤位置的解剖学参数，更是高度浓缩的分子病理学指标53。 在针对胃肠道间质瘤（GIST）等恶性肿瘤的大样本临床研究中，研究人员通过qRT-PCR、蛋白质印迹和免疫组化分析证实：肿瘤的-FDG摄取强度与肿瘤大小、临床风险分级以及微血管密度呈极其显著的正相关。在GIST中，SUVmax被证实与GLUT1、HK1、高活性PKM2以及LDHA等一套完整的Warburg效应核心代谢酶的表达水平高度同步。当SUVmax截断值设定为4.99时，其预测高危恶性肿瘤的灵敏度高达89.5%，特异性达76.2%，整体准确率达到82.5%49。 因此，基于Warburg效应的-FDG PET/CT不仅仅是一种诊断手段，它更是评估肿瘤内部代谢侵袭性、监测化疗和放疗治疗早期代谢反应（因为代谢活性的下降往往远早于解剖学体积的缩小）的最强有力的分子导航工具46。当然，由于某些炎症细胞在激活状态下也会大量表达GLUT1并展示糖酵解特征，临床影像医师在鉴别诊断时也必须防范由免疫/炎症引发的非特异性假阳性摄取51。六、 临床应用价值 (二)：靶向Warburg效应的药物研发管线与临床试验全景 鉴于恶性肿瘤在能量获取、大分子生物合成及免疫逃避上对有氧糖酵解展现出的病态依赖，靶向糖酵解途径的关键酶节点及乳酸转运体系，长期以来被学术界和制药工业界视为极具吸引力的“阿喀琉斯之踵”2。然而，截至2025-2026年，尽管大量抑制剂在体外和动物模型中取得了惊艳的数据，但其向人体临床的转化仍步履维艰。主要的鸿沟来源于两大核心挑战：一是**“代谢可塑性与冗余性”（肿瘤能迅速激活替代代谢支路产生抗性）；二是“不可耐受的选择性毒性”**（糖酵解同样是脑、红细胞及正常免疫细胞不可或缺的能量来源）45。 以下将详述当前靶向关键酶及转运蛋白的临床与临床前药物研发现状：1. 靶向糖酵解核心通路的酶抑制剂策略 己糖激酶2 (HK2) 靶向干预 选择性抑制HK2被认为是相对安全可行的策略，其生理基础在于：极具侵袭性的肿瘤细胞特异性地高度过表达HK2异构体，而静息和记忆性T细胞等正常免疫细胞则主要依赖HK1。这种天然的酶谱差异为选择性地“饿死”肿瘤细胞同时保留抗肿瘤免疫功能提供了可能45。 广谱糖酵解抑制剂**2-脱氧-D-葡萄糖 (2-DG)目前正处于针对晚期实体瘤的I/II期临床试验阶段。由于其作为单药存在易引发全身低血糖样毒性及中枢神经毒性的风险，当前主流的临床策略是将2-DG作为强大的“肿瘤代谢致敏剂”**与放射治疗（RT）或经典化疗（如多西他赛）联合使用。研究表明，抑制HK不仅切断了能量供应，更致命的是，它通过阻断戊糖磷酸途径（PPP）切断了细胞内NADPH的来源，导致谷胱甘肽（GSH）等抗氧化系统的彻底崩溃。在放疗引发大量活性氧（ROS）时，缺乏抗氧化缓冲能力的肿瘤细胞会对氧化损伤变得异常敏感，从而诱发大面积的铁死亡等程序性细胞死亡45。 丙酮酸激酶M2 (PKM2) 的双向调节：抑制与强制激活 针对PKM2的药物开发呈现出截然不同的两条路线。第一条路线是开发经典的抑制剂（旨在压制其非经典致癌激酶功能与糖酵解通量）。例如天然产物紫草素 (Shikonin)能够特异性结合并稳定低活性的PKM2二聚体形式，阻断糖酵解，诱发严重的能量危机和凋亡，但其临床应用受限于极差的组织选择性和高毒性。新型萘醌衍生物C3k以及被重新发现的旧药Benserazide（通过直接结合抑制PKM2），在恶性黑色素瘤模型中展现出了克服BRAF抑制剂耐药性的优异能力并诱导了自噬性细胞死亡45。 第二条路线则极具逆向思维：开发PKM2的小分子激活剂。TEPP-46 (ML-265)和DASA-58等激活剂能够结合于PKM2蛋白的亚基界面，强行诱导其形成具有极高催化活性的四聚体构象。这种“强制挂最高档位”的策略，使得糖酵解最终步的反应被过度加速，反而迅速耗竭了上游本该被截留用于合成氨基酸、脂质和核酸的中间代谢产物，犹如“抽薪止沸”般遏制了肿瘤的快速增殖。同时，强制激活PKM2还会抑制其核转位及其作为共激活因子的病理功能，迫使肿瘤细胞将代谢重心转回线粒体OXPHOS，进而对线粒体毒性药物（如二甲双胍）变得极度敏感45。 乳酸脱氢酶A (LDHA) 抑制剂 作为催化丙酮酸还原为乳酸的关键枢纽，LDHA的高表达是肿瘤标志物之一。在临床前小鼠模型中，使用FX11或草氨酸盐等LDHA小分子抑制剂，不仅大幅削减了乳酸分泌，还能有效中和肿瘤微环境的异常酸性pH值，成功恢复了细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞的杀伤活性20。间接抑制剂如口服二氯乙酸盐（DCA，靶向抑制PDK以解除对丙酮酸脱氢酶的抑制）已在胶质母细胞瘤等展现一定疗效55。然而，令人遗憾的是，出于不可控的非特异性全身毒性（如溶血风险和肌肉毒性）和在复杂体内环境中的低效，目前尚无真正意义上的特异性LDHA抑制剂能够成功推进至后期临床并证明确切的患者获益，唯一具有LDH抑制活性的非特异性药物棉酚（Gossypol）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的III期试验（NCT01977209）疗效亦未达预期55。2. 靶向“乳酸穿梭”与跨膜转运机制 (MCT1/MCT4) 由于肿瘤细胞内部的乳酸产生速率惊人，若不能将其及时泵出，细胞内环境将迅速酸中毒引发坏死。因此，单羧酸转运蛋白（尤其是MCT1和MCT4）介导的“乳酸穿梭（Lactate Shuttle）”机制成为了理想的药理学靶标54。 MCT1 抑制剂：AZD3965 的临床破冰与毒理挑战 作为first-in-class（首创）的MCT1高选择性小分子抑制剂，AZD3965在2025至2026年间公布了其在晚期实体瘤及淋巴瘤中的I期临床试验结果（如NCT01791595等）45。该药对不仅表达高水平MCT1且缺乏MCT4表达的肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL）展现出高度的理论适用性。药代动力学及药效学分析证实，在推荐剂量下，受试者肿瘤细胞内出现了显著的乳酸积聚，且尿液中乳酸和酮体排泄增加，提供了强有力的“靶点已成功结合并起效”的临床证据45。 然而，AZD3965的I期临床被定义为“仅取得部分成功”。一方面，其作为单药治疗的疗效极为有限，肿瘤很容易通过代偿性地上调MCT4或其他代谢旁路来规避乳酸毒性。另一方面，虽然未发生严重的全身性贫血（红细胞亦表达MCT1），但暴露出了一种独特且显著的“在靶毒性（On-target toxicity）”：由于人眼视网膜高水平表达MCT1以维持感光细胞代谢，服药患者出现了剂量依赖性、虽可逆但在视网膜电图（ERG）上极其明显的视觉功能异常改变45。这种毒副作用迫使学术界重新评估单一MCT靶向的可行性，促使AZD3965全面转向与放化疗及免疫治疗的联合应用策略中45。 MCT4 抑制剂与双靶向封锁策略的崛起 由于MCT4在缺氧肿瘤区域的乳酸排出中起主导作用且与微环境高度酸化（CA9高表达）密切相关，靶向MCT4显得尤为紧迫。2025-2026年公布的高选择性临床候选药物AZD0095（一种具有极佳体内药代动力学的三唑并嘧啶类抑制剂）在与血管生成抑制剂（Cediranib）的联合临床前试验中，展现出了惊人的协同抗肿瘤药效61。 此外，基于2026年针对胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）的最新深入分析，研究者发现肿瘤内部MCT1和MCT4往往呈现极其复杂的区域性异质性共表达，两者互为功能冗余备份。在此背景下，使用双重MCT1/4抑制剂（如Syrosingopine）展现出了压倒性的优势，它无论在常氧还是缺氧环境下，均能同时彻底“锁死”细胞内乳酸外排通道，从而导致细胞内极度酸化并大幅削弱了高度侵袭性PanNETs类器官模型的增殖能力，这为下一代双重代谢封锁药物的设计指明了方向63。代表性候选药物主要分子靶点2025-2026年临床试验及研发状态核心作用机制与主要临床限制2-DG (2-脱氧葡萄糖) 全局糖酵解阻断 临床 I/II 期 (作为放化疗的代谢致敏剂) 阻断能量与NADPH生成，引发活性氧应激与铁死亡；面临低血糖等全身毒性风险 45 --- --- --- ---TEPP-46 (ML-265) PKM2 (强制激活剂) 临床前与早期评估阶段 诱导形成高活性PKM2四聚体，耗竭上游生物合成前体，增加线粒体代谢负荷 45 --- --- --- ---棉酚 (Gossypol) LDHA (非特异性) 临床 III 期 (NCT01977209, 晚期NSCLC) 抑制丙酮酸转化为乳酸；受限于低特异性及不可控的系统性脱靶毒性 55 --- --- --- ---AZD3965 MCT1 (高选择性抑制) 临床 I 期完成 (NCT01791595, 淋巴瘤及实体瘤) 阻断乳酸外流导致胞内酸化；单药疗效受限于肿瘤代谢可塑性，且引发可逆性视网膜ERG毒性 45 --- --- --- ---AZD0095 MCT4 (高选择性抑制) 临床前晚期，成药性全面优化 精准切断缺氧区域的乳酸排泄，改善免疫微环境，极具与免疫疗法联用潜力 62 --- --- --- ---Syrosingopine MCT1 / MCT4 双重阻断 临床前3D类器官模型验证 (PanNETs) 彻底消除转运蛋白间的功能冗余代偿，强效杀伤异质性且具侵袭性的肿瘤类器官 63 --- --- --- ---七、 临床应用价值 (三)：攻克化疗耐药性屏障与赋能PD-1/CTLA-4联合免疫治疗 随着癌症系统治疗进入深水区，由代谢重塑驱动的获得性耐药以及免疫检查点抑制剂（ICIs）的低响应率，成为了横亘在临床治愈道路上的最大障碍。最新研究无可辩驳地证明，深植于Warburg效应中的糖酵解增强及其衍生的蛋白质乳酸化修饰，正是构筑这层顽固耐药与免疫耐受屏障的“建筑师”64。1. 糖酵解与乳酸化驱动的多维化疗耐药网络 化疗和分子靶向药物在初期的确能大面积杀伤肿瘤细胞，但残存的癌细胞往往具有高度活跃的糖酵解代谢表型。 一方面，由Warburg效应产生的大量ATP，被恶性肿瘤细胞直接用于高频驱动位于细胞膜上的ATP结合盒转运蛋白（ABC转运蛋白，如P-糖蛋白等）。这使得进入细胞内的细胞毒性化疗药物（如铂类、紫杉醇）被如泵水般迅速排出体外，形成经典的多药耐药（MDR）表型66。 另一方面，代谢产物乳酸直接通过表观遗传途径建立了坚固的正反馈抗药回路，这一现象在2025年得到了分子层面的深刻阐明65：结直肠癌 (CRC) 的伊立替康耐药 ：在部分CRC细胞中，通过上调HK2和ALDOC等酶导致糖酵解通量暴增。海量的乳酸催生了大量的乳酰辅酶A，致使多种药物外排泵基因（ABCC2、ABCC3、ABCC10）的启动子区域发生了强烈的组蛋白H4K12la修饰，转录机器被直接激活，从而对伊立替康产生了深度耐药65。膀胱癌的顺铂 (DDP) 耐药 ：代谢的偏移引发乳酸堆积，促发了关键启动子区的H3K18la修饰。这一表观标记特异性地激活了转录因子YBX1和YY1，使得癌细胞彻底获得了抵抗顺铂诱导凋亡的能力65。非小细胞肺癌脑转移与肝癌耐药 ：在肺癌脑转移模型中，AKR1B10蛋白促使LDHA表达飙升，由此引发的广泛H4K12la修饰激活了CCNB1转录，导致了对培美曲塞的耐药；而在肝细胞癌（HCC）中，核心蛋白IGF2BP3发生乳酸化修饰后，不仅促进自身增殖，还强制重编程了丝氨酸代谢网络，直接促成了对一线靶向药仑伐替尼（Lenvatinib）的继发性耐药65。 更为致命的是，如前文所述，当放化疗造成DNA大面积双链断裂后，MRN修复复合物的乳酸化修饰极大地加速了同源重组修复进程，肿瘤细胞因此获得了超乎寻常的遗传毒性耐受力2。2. 打破代谢-免疫壁垒：联合双重免疫检查点阻断治疗的临床新纪元 鉴于高乳酸微环境能够直接瘫痪效应T细胞和NK细胞、促成具有极强抑制性的M2巨噬细胞极化，并诱导肿瘤表达PD-L1，学术界已达成共识：不改变微环境的生化代谢底色，单纯依靠抗体阻断免疫检查点将永远面临“冷肿瘤”响应率低下的天花板22。 单克隆抗体靶向PD-1/PD-L1（作用于外周肿瘤组织，恢复耗竭T细胞的杀伤力）和CTLA-4（作用于淋巴结，解除对初始T细胞激活早期的抑制）的双重免疫检查点阻断疗法（Dual ICIs blockade），已在临床上取得了划时代的成功。美国FDA已正式批准Nivolumab（纳武利尤单抗，抗PD-1）联合Ipilimumab（伊匹木单抗，抗CTLA-4），以及Durvalumab（度伐利尤单抗，抗PD-L1）联合Tremelimumab等方案，广泛应用于恶性黑色素瘤、晚期肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）、非小细胞肺癌以及恶性胸膜间皮瘤等多种实体瘤的一线治疗68。然而，即便采取了双重阻断，在胶质母细胞瘤或部分头颈鳞癌中，患者的长期获益依然惨淡68。 为彻底攻克这一壁垒，2025至2026年的前沿临床试验正以前所未有的力度推进**“代谢调节剂＋双重ICIs”**的三元或多元协同治疗策略：代谢重塑联合抗PD-1 (NCT04114136试验) ：一项引人瞩目的临床试验正在评估，针对患有晚期黑色素瘤、RCC或胃癌等符合单独使用Nivolumab/Pembrolizumab指征的患者，在免疫治疗的基础上联合口服二甲双胍（Metformin）或罗格列酮（Rosiglitazone）。这一组合的理论依据在于，使用代谢抑制剂大幅降低肿瘤细胞自身的耗氧量，打破局部的极度缺氧状态，从而在药理学上为浸润的T细胞重塑一个富含氧气且酸性减弱的“宜居”微环境，以此彻底激活免疫系统的内源性抗肿瘤潜能70。针对难治性肿瘤的双免疫靶向 (NCT04634058试验) ：在晚期肝内胆管癌（ICC）这类一线化疗失败后几乎无药可治且存活期极短的绝症中，由于ICC组织内部呈现极其明显的免疫抑制及代谢异质性异型增生，该II期临床研究创新性地使用PD-L1单抗联合CTLA-4单抗的强力方案。研究的深层考量在于，通过联合干预去逆转微环境代谢产生的Treg积累与效应T细胞麻痹71。对抗耐药性的终极探索 (NCT06264180 / IGNYTE-3试验) ：面对已对抗PD-1和抗CTLA-4联合方案产生深刻耐药的晚期黑色素瘤患者，第三期临床试验尝试采用溶瘤病毒（Vusolimogene Oderparepvec, 能够裂解肿瘤并在局部释放代谢免疫激活因子）联合Nivolumab，试图通过直接破坏肿瘤代谢屏障和物理结构，重新“引燃”原本冷寂的免疫微环境72。 基础医学的突破亦为上述临床组合提供了坚实的注脚。研究证明，使用抑制剂（如AZD3965抑制MCT或LDHA抑制剂）削减胞外乳酸池，不仅能在热力学上恢复微环境的生理pH，解除T细胞中钙离子/NFAT信号传导的生化阻滞，更能从表观遗传的源头阻断组蛋白乳酸化，进而强力下调包括PD-L1在内的多种免疫逃逸分子的表达22。可以说，精准封锁糖酵解与乳酸化通路，正在成为全面引爆下一代癌症免疫治疗效能的最强催化剂。联合治疗策略及临床试验编号介入的靶点与药物组合适应症与临床阶段 (截至2026年)代谢-免疫协同的科学机制原理代谢耗氧抑制 + PD-1阻断  (NCT04114136) 二甲双胍 / 罗格列酮 + 抗PD-1单抗 (Nivolumab等) 多种晚期实体瘤 (黑色素瘤、RCC、胃癌等) 利用代谢抑制剂大幅削减肿瘤细胞耗氧，缓解TME极度缺氧与酸性，在药理学层面重塑适合T细胞浸润与增殖的微环境 70 --- --- --- ---双重免疫检查点极限阻断  (NCT04634058) 抗PD-L1单抗 + 抗CTLA-4单抗 晚期难治性肝内胆管癌 (ICC) (II期研究) 通过淋巴结端与肿瘤端双向解除由胆管癌恶劣代谢及炎症微环境所诱发的T细胞严重功能耗竭与免疫耐受 71 --- --- --- ---溶瘤病毒打破代谢耐药 + PD-1  (NCT06264180 / IGNYTE-3) Vusolimogene Oderparepvec (VO) + Nivolumab 已对抗PD-1/CTLA-4方案完全耐药的晚期黑色素瘤 (III期关键试验) 利用特异性病毒物理裂解高代谢肿瘤细胞，释放内源性抗原并彻底改变微环境的代谢负面屏障，旨在重新引发全身免疫级联放大 72 --- --- --- ---结论与未来科学展望 自Otto Warburg在一个世纪前首次用测压计捕捉到肿瘤组织反常的乳酸发酵现象以来，人类对“Warburg效应”的科学认知经历了一场从“代谢异类猜想”到“核心表观-免疫调控枢纽”的壮丽远航。当代的精准肿瘤学体系已彻底摒弃了将其视为“线粒体损伤无奈之举”的狭隘观点。相反，以PI3K/AKT/mTOR、c-MYC及HIF-1$\alpha$为代表的致癌信号网络，精妙地将线粒体氧化磷酸化功能性重塑与糖酵解通量爆发结合，为肿瘤细胞的无限增殖构筑了取之不尽的物质与能量宝库。 在这一跨世纪的科学探索中，2024至2026年间关于“乳酸代谢”与“蛋白质乳酸化修饰（Lactylation）”的前沿突破无疑具有颠覆性的历史意义。乳酸不仅洗刷了长达百年的“代谢废物”污名，更以极其强势的姿态加冕为沟通细胞全局代谢状态、基因组表观遗传以及肿瘤-宿主免疫博弈的“第一信号语言”。通过核内GTPSCS的催化以及p300、HBO1等分子“书写器”的精准烙印，乳酸化修饰不仅强效诱导巨噬细胞向M2型极化并瓦解了效应T细胞的杀伤力，还通过操控YTHDF2轴加速抑癌基因衰退、以及瘫痪野生型p53功能等惊人手段，构建了一个坚不可摧的免疫与耐药庇护所。同时，以PKM2、GAPDH为代表的糖酵解酶亦不再甘于沉默的代谢角色，其在逆境下展现出的核转位与转录共激活、DNA损伤修复等“兼职功能”，深刻模糊了能量代谢与细胞生命周期控制之间的传统界限。 在临床转化应用的恢弘画卷中，基于Warburg效应的-FDG PET/CT分子影像学技术，早已成为全球数千万恶性肿瘤患者精确分期与疗效评估的不可替代的“金标准”。尽管开发靶向HK2、PKM2、LDHA及MCT乳酸转运体系的特异性小分子药物仍需跨越“代谢多重冗余性”与“正常组织选择性毒性”的巨大鸿沟，但以MCT1/4双重抑制剂Syrosingopine和高选择性AZD0095为代表的新星，正为打破这一僵局带来曙光。 更为激动人心的是，人类最终战胜癌症的利刃可能并非来自于对单一代谢途径的孤立封杀。未来的终极战略必将是融合与交织的：利用高选择性、靶向肿瘤微环境的智能纳米递送平台阻断核心糖酵解，辅以特异性的去乳酰化酶或乳酸化“阅读器”阻断剂以粉碎耐药的表观遗传根基，并在这一重焕生机的微环境中部署PD-1/CTLA-4双重免疫检查点阻断技术或新型溶瘤病毒。我们有理由深信，通过全方位、深层次地解构并重编程这段长达一个世纪的异常代谢网络，科学界正站在彻底瓦解肿瘤生存优势、开启系统性代谢-免疫精准治愈新纪元的历史门槛上。引用的著作 1.Cell Metab | 吕志民团队揭示肿瘤细胞Warburg效应促进肿瘤免疫逃逸, http://itm.zju.edu.cn/info/details-infocg-412.html 2.Lactylation in cancer: mechanistic insights, tumor microenvironment ..., https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12827639                                    / 3.Nearly A Century Later, New Findings Support Warburg Theory Of Cancer | ScienceDaily, https://www.sciencedaily.com/releases/2009/01/090112093334.htm 4.Flavonoids Targeting HIF-1: Implications on Cancer Metabolism - MDPI, https://www.mdpi.com/2072-6694/13/1/130 5.The Mechanism of Warburg Effect-Induced Chemoresistance in Cancer - Frontiers, https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.698023/full                                     6.Chicken or the egg: Warburg effect and mitochondrial dysfunction - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4447048                                    / 7.100 years of the Warburg effect: a historical perspective in, https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/29/12/ERC-22-0173.xml 8.The 'Warburg Effect' and paradigm shifts in the explanation of the causes of tumours, https://www.oncopedia.wiki/contributions/the-warburg-effect-and-paradigm-shifts-in-the-explanation-of-the-causes-of-tumours 9.The Warburg hypothesis and the emergence of the mitochondrial metabolic theory of cancer, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12170717                                    / 10. Warburg effect(s)—a biographical sketch of Otto Warburg and his impacts on tumor metabolism - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4784299                                    / 11. The Warburg-effects: basic metabolic processes with reference to cancer development and global photosynthesis - 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