Cediranib

01 PARP与癌症治疗的背景 PARP的功能与作用 ● PARP蛋白：PARP(聚ADP-核糖聚合酶)是一类在细胞中发挥多种重要作用的核蛋白，其家族含17个成员，核心功能是通过PARylation(多聚ADP核糖化)修饰自身及DNA损伤应答(DDR)相关蛋白，参与DNA修复、基因转录和细胞死亡等过程。其中PARP1是最丰富的家族成员(每个细胞约100w-200w分子)，主要作为DNA损伤传感器，负责绝大多数PAR链的生成。 图1 PARP1和PARP2的结构示意图 ●PARP的功能 ①DNA修复：PARP在单链断裂(SSB)修复中通过招募XRCC1等因子启动碱基切除修复(BER)；在双链断裂(DSB)修复中，参与同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)，通过激活MRN复合体、BRCA1等调控修复通路选择。 图2 DNA修复途径和关键效应蛋白 ②其他：除DNA修复外，PARP还参与染色质重塑、转录调控(如通过ADP-核糖基化组蛋白调节基因表达)、细胞死亡通路(如过度激活可导致坏死)及炎症反应(调控促炎因子表达)。 PARP与疾病的关联 ●癌症：在BRCA1/2突变等同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤(如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌)中，PARP的表达升高，与患者生存率低和治疗耐药相关。PARP抑制剂通过“合成致死”机制诱导DNA损伤累积，选择性杀伤癌细胞。 ● 其他疾病：PARP的过度激活与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病，通过Parthanatos通路导致神经元死亡)、心血管疾病(加剧心肌损伤和动脉粥样硬化)及代谢异常(如肥胖、糖尿病中的胰岛素抵抗)相关。 图3 PARP相关发表文献的数据 02 PARP抑制剂的发展历程 第一代抑制剂(20世纪70-80年代) ● 代表药物：3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，为烟酰胺类似物，通过抑制PARP1催化活性增强DNA损伤剂的细胞毒性。 ● 缺点：选择性低、效力弱(比新一代抑制剂低1000倍)，需高浓度使用且易干扰其他细胞通路。 第二代抑制剂(20世纪90年代) ●代表药物：如PD128763、NU1025，基于喹唑啉类似物，结构中含羧酰胺基团，与PARP1催化活性位点形成稳定氢键，效力比第一代高50倍，选择性提升。 第三代抑制剂(近年) ● 代表药物：奥拉帕利(Olaparib)、卢卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)等，通过“合成致死”机制特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞(HR修复缺陷)。 ● 特点：不仅抑制催化活性，还能将PARP1诱捕到DNA损伤位点，增强细胞毒性。已获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌等治疗。 表1 PARP抑制剂列表及其治疗名称和应用领域 03 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂的作用基础 ● HR缺陷的定义：HR缺陷(又称BRCAness或HRD)由HR修复通路中基因(如BRCA1/2、PALB2等)的突变、缺失或表达沉默(如甲基化)导致，使细胞无法准确修复DNA双链断裂(DSB)，增加肿瘤发生风险。 表2 HRR通路的常见基因缺陷和相关癌症风险 ● 作用原理：PARP抑制剂是肿瘤学中首个基于合成致死性的药物，其作用依赖于HR缺陷与PARP抑制之间的合成致死关系。即单独抑制PARP或HR缺陷均不影响细胞存活，但两者同时存在时会导致细胞死亡。 DNA修复通路阻断 ● 催化抑制与DNA损伤累积：PARP1和PARP2在碱基切除修复(BER)中起关键作用，可检测单链断裂(SSB)并募集XRCC1等修复蛋白。PARP抑制剂可抑制PAR的合成，中断BER阻断SSB修复，使SSB持续存在，导致SSB在细胞周期和DNA复制过程中累积，并转化为双链断裂(DSB)——这是最具致死性的DNA损伤形式。 ● PARP-DNA复合物捕获：PARP抑制剂能将PARP1和PARP2捕获在DNA损伤位点(即“PARP捕获”)，阻止其脱离，进而阻碍DNA修复启动，并促使更多致死性DSB形成，最终导致复制叉坍塌，这被认为是PARP抑制剂最关键的抗肿瘤机制。这种诱捕作用与Parylation活性无关，且需要WGR和催化结构域的特定突变，可延长DNA损伤诱导灶的存在时间。 图4 PARP抑制剂介导的HR缺陷细胞合成致死机制 合成致死效应 对于存在同源重组修复(HR)缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，其修复DSB的能力受损。PARP抑制剂通过抑制PARP1/2，导致DSB积累，而HR缺陷的肿瘤细胞无法有效修复这些DSB，最终因基因组不稳定而死亡，正常细胞因HR功能完整则受影响较小。 图5 正常细胞与BRCA1/2突变细胞DNA修复机制及PARP分子作用的比较 干扰DNA复制调控 PARP还通过控制复制叉速度和感知未连接的冈崎片段参与DNA复制调控。在冈崎片段处理存在缺陷时，PARP抑制剂可诱导复制叉后方出现单链DNA缺口，这些缺口可直接或通过转化为DSB对BRCA缺陷细胞产生毒性。 04 PARP抑制剂的临床应用 关键获批药物 ● 奥拉帕利(Olaparib)：2014年首获FDA批准，用于BRCA突变晚期卵巢癌，通过抑制PARP1/2的催化活性和“PARP捕获”机制发挥作用。SOLO-1试验中，中位无进展生存期(PFS)达19.1个月，显著优于安慰剂(5.5个月)。 ● 尼拉帕利(Niraparib)：2017年获批，无需生物标志物筛选，PRIMA试验显示其降低64%疾病进展风险，HRD人群中位PFS达21.9个月。 ● 卢卡帕利(Rucaparib)：2016年获批，ARIEL2试验中BRCA突变卵巢癌客观缓解率(ORR)为54%，中位缓解持续时间9.2个月。 ● 国产药物：如氟唑帕利(Fluzoparib，2020年中国获批)、帕米帕利(Pamiparib，2021年中国获批)，在铂敏感复发性卵巢癌中ORR分别为68.3%(PSOC人群)和31.6%(PROC人群)。 试验阶段的PARP抑制剂 ● Saruparib：AZD5305，高选择性PARP1抑制剂，PETRA试验中HRR突变乳腺癌ORR达48.4%，中位PFS9.1个月，合成中通过Suzuki偶联构建联芳基结构。 ● AZD-9574：具有血脑屏障穿透性，在颅内肿瘤模型中显示活性，合成依赖Stille偶联和溴化反应。 ● Mefuparib-hydrochloride：通过Sonogashira偶联构建炔基结构，preclinical模型中对BRCA1突变肿瘤生长抑制率达68%。 特殊类型抑制剂 ● [¹⁸F]FluorThanatrace：PET显像剂，用于无创评估肿瘤PARP1表达，指导PARP抑制剂用药。 ● Atamparib：靶向PARP7，通过激活I型干扰素通路增强抗肿瘤免疫，Phase1/2试验评估其与Pembrolizumab联用效果。 表3 正在进行的PARP抑制剂治疗癌症的临床试验 PARP抑制剂在实体癌中的临床应用 ● 卵巢癌：奥拉帕利(SOLO1trial，PFS56个月vs13.8个月)、尼拉帕利(PRIMEtrial，全人群PFS24.8个月vs8.3个月)，获批用于新诊断或复发的HRD/BRCA突变卵巢癌的维持治疗。 ● 乳腺癌：奥拉帕利(OlympiAtrial，4年OS获益)、他拉唑帕利(EMBRACAtrial，PFS延长)用于gBRCAm、HER2阴性患者。 ● 前列腺癌：奥拉帕利(PROfoundtrial，PFS7.4个月vs3.6个月)、鲁卡帕利(TRITON2trial，BRCA亚组PSA50应答率53%)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，尤其HR修复(HRR)基因突变患者。 ● 胰腺癌：奥拉帕利(POLOtrial，PFS7.4个月vs3.8个月)用于携带gBRCA突变、铂类治疗敏感的转移性胰腺癌维持治疗。 05 PARP抑制剂耐药的核心机制概述 PARP抑制剂(PARPi)通过“合成致死”原理杀伤HR修复缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，但临床中逐渐出现获得性或原发性耐药。耐药机制涉及DNA修复通路恢复、PARP1功能改变、复制叉稳定性调控、表观遗传修饰等多方面因素。 图6 PARP抑制剂的抗性机制 DNA修复通路恢复导致的耐药 ● BRCA1/2基因功能恢复 ①反向突变：19%-26%耐药患者出现BRCA1/2或RAD51B的二次突变，恢复开放阅读框(ORF)，重新表达功能性蛋白。例如，BRCA2中c.9106C>G突变使终止密码子被替换，恢复开放阅读框，重新表达功能性蛋白；BRCA1中C61G突变破坏N端RING结构域，导致PARPi耐药。 ②启动子去甲基化：BRCA1启动子甲基化导致基因沉默，而去甲基化可恢复其表达。如PDX模型中BRCA1高甲基化启动子修复或RAD51表观激活后，HR功能恢复。 ● DNA末端切除调控异常 ①CtIP：过表达增强DNA末端切除，恢复HR修复，如Syk激酶磷酸化CtIP可促进HR修复，导致PARPi耐药。 ②MRN复合物：MRE11过表达促进DNA切除，而其缺失可增强PARPi敏感性。 ③53BP1、REV7或Shieldin复合物突变：53BP1乙酰化抑制NHEJ，促进HR；REV7缺失则通过解除对DNA切除的抑制，恢复HR修复。 ● DNA损伤应答(DDR)通路激活 ①ATR/CHK1通路：PARPi诱导的复制应激激活ATR/CHK1，维持细胞周期检查点，耐药细胞依赖此通路存活，ATR抑制剂可逆转耐药。 ②Polθ介导的MMEJ修复：Polθ通过微同源介导末端连接(MMEJ)补偿HR缺陷，导致PARPi原发性耐药。其高表达促进DSB修复，导致耐药，抑制Polθ可恢复敏感性。 PARP1结构与功能改变介导的耐药 ● PARP1突变或表达下调 ①PARP1突变：锌指结构域(如K119、S120位点)突变降低PARP1与DNA结合效率；催化域氨基酸残基(如D45、H742)突变破坏PARP1捕获，导致耐药。 ②PARG缺失：PARP1表达缺失减少PARPi结合位点，如乳腺癌PDX模型中PARP1缺陷导致获得性耐药。 ● PAR代谢异常：PARG缺失抑制PAR链降解，增加PAR积累，削弱PARP1-DNA复合物的毒性，如BRCA2缺陷小鼠模型中PARG缺失可诱导耐药。 复制叉稳定性与DNA损伤应答 ● 复制叉逆转与保护 ①关键蛋白突变：PTIP、SMARCAL-1缺失或RADX过表达，通过稳定复制叉，减少DNA损伤积累，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1缺失可导致PARPi耐药。 ②SLFN11低表达：SLFN11可增加PARP抑制剂诱导的复制间隙毒性，其低表达降低药物敏感性(约7%耐药患者为此机制)。 ③CCNE1扩增：cyclinE1过表达依赖HR修复复制叉，16%耐药患者存在此异常，可通过抑制PKMYT1逆转耐药。 ④MRE11核酸酶活性抑制：PTIP或MLL3/4缺失通过阻止MRE11募集至复制叉，保护新生DNA链，降低PARPi敏感性。 ● 复制间隙抑制(RGS)：滞后链Okazaki片段连接缺陷被修复，减少PAR生成；前导链通过跨损伤合成(TLS)或模板切换(TS)填补缺口，维持基因组稳定性。 表观遗传与转录调控异常 ● 组蛋白修饰与染色质重塑 ①53BP1乙酰化(如K1626/1628位点)促进HR修复，降低PARPi敏感性。 ②CDK12抑制通过下调HR基因表达，恢复HR修复，如TNBC中CDK12缺失可逆转PARPi耐药。 ● PARP1磷酸化调控：c-Met激酶磷酸化PARP1(Y907位点)增强其酶活性，减少与PARPi结合，如TNBC细胞中c-Met抑制剂可逆转耐药。 ● ncRNA调控：miRNA(如miR-181a靶向STING通路)、lncRNA(如HOTAIR调控HR基因表达)及circRNA(如circ-ARID1A海绵吸附miR-370-3p)参与PARPi耐药。 药物代谢与肿瘤微环境影响 ● 药物外排泵激活：ABC转运蛋白(如ABCB1、ABCC1)过表达促进PARPi外排，如奥拉帕利在P-gp高表达模型中耐药，可被P-gp抑制剂逆转。 ● 肿瘤微环境(TME)重塑 ①癌相关成纤维细胞(CAF)：CAF-S1亚群通过分泌CCL2促进调节性T细胞增殖，抑制免疫应答；TGFBR2缺失的CAF支持肿瘤细胞存活。 ②肿瘤相关巨噬细胞(TAM)：PARPi诱导TAM重编程，通过STAT3通路促进促肿瘤极化，削弱抗肿瘤效应。 ③细胞外基质(ECM)：透明质酸(HA)与CD44结合增强细胞迁移，纤维蛋白通过激活Notch/Wnt通路维持癌症干细胞(CSC)表型。 代谢与表观遗传调控耐药 ● 代谢重编程 ①糖酵解增强(如2-DG抑制glycolysis可sensitize肿瘤细胞)；线粒体OXPHOS抑制(如metformin)耗尽NAD+，增强PARPi毒性。 ②脂肪酸氧化(FAO)升高提供乙酰-CoA，促进DNA修复，如C75抑制FAO可增强PARPi敏感性。 ● 表观遗传修饰 ①BET抑制剂(BETi)与PARPi联用诱导合成致死；HDAC抑制剂(如SAHA)增强奥拉帕利对TNBC细胞的杀伤作用。 ②EZH2缺失通过抑制MUS81募集，稳定复制叉，导致PARPi耐药。 耐药的生物标志物与监测 ctDNA通过液体活检可检测耐药相关突变(如BRCA回复突变、ATM/CHK2异常)，其突变谱与肿瘤组织高度一致。例如，EVOLVE试验中，ctDNA检测到的BRCA回复突变与PARPi耐药显著相关，且可早于影像学进展被发现纵向监测ctDNA可追踪耐药克隆进化，预测治疗响应。 潜在克服耐药的策略 ● 联合靶向HR通路：抑制CtIP、MRN复合物或POLQ，阻断HR修复恢复，如POLQ抑制剂与PARPi联用在BRCA缺陷肿瘤中显示潜力。 ● 调节复制叉稳定性：靶向SNF2家族蛋白(如SMARCAL1)或MRE11，增强复制叉坍塌，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1抑制可恢复PARPi敏感性。 ● 表观遗传调控干预：抑制CDK12或PARG，恢复HR缺陷，如CDK12抑制剂在TNBC中逆转PARPi耐药。 ● TME重塑：联合CAF或TAM抑制剂，如CCL2中和抗体阻断CAF介导的耐药。 ● 联合免疫检查点抑制剂(ICIs) ①机制：PARPi增加肿瘤突变负荷(TMB)，激活cGAS-STING通路，上调PD-L1表达。 ②临床试验：ATHENA试验(尼拉帕利+度伐利尤单抗)、FIRST试验(芦卡帕利+纳武利尤单抗)评估PFS改善。 图7 PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂之间的相互作用 ● 联合DNA损伤应答(DDR)抑制剂 ①ATR/CHK1抑制剂：如VE-821逆转SLFN11缺失导致的耐药；WEE1抑制剂(如AZD1775)与PARPi联用增强DNA损伤。 ②POLQ抑制剂：ART558抑制MMEJ修复，与PARPi协同杀伤HR缺陷肿瘤。 图8 PARP抑制剂与免疫疗法协同作用的机制 ● 其他联合策略 ①放疗增敏：尼拉帕利与放疗联用通过增加DSB积累，提升胰腺癌治疗效果。 ②化疗增敏：PARPi可增强DNA甲基化剂(如替莫唑胺)和拓扑异构酶I抑制剂(如拓扑替康)的细胞毒性，增强DNA损伤积累。 ③抗血管生成药物：西地尼布与奥拉帕利联用靶向VEGF-PI3K/AKT通路，逆转耐药。 ④抗体偶联药物：(如Mirvetuximab-soravtansine)靶向叶酸受体α，在PARPi耐药患者中显示ORR31.7%，为异质性肿瘤提供新选择。 ⑤表观遗传药物：DNMT抑制剂(如guadecitabine)与PARPi联用，通过PARP捕获和ROS积累增强敏感性 图9 PARP抑制剂与其他药物联用产生协同效应的机制 表4 涉及PARP抑制剂联合疗法的临床试验综合列表 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Man X, Zhang Y, He J, Wang P, Qu W. 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导读上一期我们讲到RTKs的分类、结构功能，并以一个重要的家族—表皮生长因子受体（EGFR）家族RTK为例，阐述配体和受体的结合方式（学懂通路第一期）。本期我们对其他家族的RTKs进行概述。01血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体及相关受体家族上图是血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族配体与受体激活模式示意图。目前鉴定出能够激活PDGFR的配体主要有四种：PDGFA、PDGFB、PDGFC与PDGFD。它们通过二硫键形成具有活性的同源二聚体(AA, BB, CC、DD)以及异源二聚体（AB）。当二聚体配体与受体结合后，引起受体不同亚型（PDGFR-α, PDGFR-β）的二聚化（αα, ββ，αβ），进一步将信号传递到细胞内，引起胞内效应产生。研究发现，PDGF与肿瘤发生生长过程关系密切，尤其是能够促进肿瘤血管生成。PDGFR通路与另一种肿瘤血管生成有关的信号通路—VEGFR通路关系密切。涉及PDGFR的药物大多为双靶点或多靶点，例如Sunitinib、Axitinib、Cediranib 。此外，除了上述PDGF的受体（PDGFR-α, PDGFR-β）外，本家族还包括SCF、Flt-3LG 和M-CSF/IL-34的受体（参见上期表1）。注：SCF ：Stem Cell Factor干细胞因子，也称作：KITLG (即：KIT配体)；受体为：KIT/ SCFR；FLT3LG: FMSlike tyrosine kinase-3 ligand，FMS样酪氨酸激酶3配体；受体为 FLT3；MCSF: 巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）和白介素- 34 (IL34) 受体均为 CSF1R；02血管内皮生长因子（VEGF）受体家族血管内表皮生长因子（VEGF）主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子PGF/PIGF 等5个成员组成（VEGF E和VEGF F是蛇毒来源，此处不作论述）。而血管内表皮生长因子受体（VEGFR）包括三种类型：VEGFR1, VEGFR2 及VEGFR3。VEGF与VEGFR的主要作用模式如上图所示。其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体，VEGFA/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。由于肿瘤细胞生长代谢旺盛，需要通过新生血管供应能量，因此靶向VEGF/VEGFR 通路是一种抑制肿瘤生长的思路。前面我们也提到，很多RTKs通路之间存在交叉，VEGFR也不例外。目前FDA批准的涉及VEGFR靶点的药物均为多靶点药物：分别为midostaurin（急性髓细胞性白血病、肥大细胞白血病）、lenvatinib（分化型甲状腺癌）、nintedanib（特发性肺纤维化）、axitinib（肾细胞癌）、regorafenib（结肠直肠癌、肺细胞癌、胃肠道间质瘤）、cabozantinib（肾细胞癌、肺细胞癌、髓甲状腺癌）、ponatinib（慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病）、vandetanib（甲状腺癌）、pazopanib（肾细胞癌、软组织肉瘤）、sunitinib（肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）和sorafenib（甲状腺癌、肾细胞癌）。针对VEGF的单抗也已经批准上市，例如:贝伐珠单抗（Bevacizumab）能够高亲和力且特异性地结合VEGF，抑制肿瘤血管增生的作用，获批上市用于转移性结肠癌治疗。03胰岛素受体（INSR）家族胰岛素受体家族包括胰岛素受体( insulin receptor，INSR) ，胰岛素样生长因子受体( insulin-like growth factor receptor，IGFR)，胰岛素受体相关受体( insulin receptor-relatedreceptor，INSRR) 。胰岛素受体家族成员可以与各自的配体：胰岛素(Insulin，INS) 、胰岛素样生长因子( IGF-1或IGF-2)结合发挥激酶作用。配体INS、IGF1、IGF2与不同受体之间的作用模式图如上图所示。根据组织特异性，胰岛素受体（INSR）有A和B两种亚型，IGF-2和INS能够与许多上皮组织表达的INSR-A受体结合（诱导同源二聚化或与INSR-B异源二聚化)，促进细胞生长；而INSR-B是一种高度特异性的胰岛素受体，主要在INS敏感组织中表达，只有INS能够诱导INSR-B同源二聚体的产生，调节葡萄糖稳态。此外，IGF1和IGF2能够诱导IGF1R的同源二聚化，也可以诱导INSR（A或者B）与IGF1R的异源二聚化。写到这里肯定有读者要问：有没有IGF2R？其实是有的，但是IGF2R结合IGF2之后，并不能转录信号，反而引起通路抑制，因此我们这里就不提了。研究表明，INSR-A和IGF1R在肿瘤细胞高表达；PI3K途径（第四期介绍）是INS、IGF激活相应受体下游的主要通路。反之，IGF2R则表现出肿瘤抑制的功能。04成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体成纤维细胞因子家族一共有18种细胞因子，而与之对应的是4种成纤维细胞因子受体（FGR1、FGR2、FGR3、FGR4）。FGF-FGFR的主要功能是将FGF信号转导到RAS-ERK和PI3K-AKT等途径的信号级联放大。FGR1、FGR2、FGR3都存在两种b、c亚型，在间质(结膜)组织或上皮组织表达。简易的作用模式图如上图，图中仅展示了7种FGF。FGFR的功能异常在多种肿瘤中发现，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排是导致FGFR异常激活的主要原因。目前，单一针对FGFR的抑制剂很少，大多是多靶点抑制剂。05肝细胞生长因子(HGF)和c-MET受体肝细胞生长因子(HGF)主要通过细胞膜上的特异性受体c-MET发挥生物学作用。c-MET是原癌基因c-MET编码的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，由50 KD的α亚基和145 KD的β亚基组成的异二聚体。HGF具有两个c-MET受体结合域，其前体经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。HGF是由间质细胞分泌，但c-MET受体却主要在上皮细胞表达，故认为HGF是上皮-间质相互作用的介质。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化，而c-MET被认为在其中起到了关键驱动作用。研究发现，由于c-MET基因扩增、突变、染色体重排等导致c-MET在多种肿瘤中异常表达，而c-MET的不适当激活促进细胞增殖、细胞运动、侵袭性和血管生成，并与更具侵袭性的表型和较低的生存率相关。   06胶质细胞神经营养因子(GDNF)和RET受体胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族包括 neurturin、persephin、artemin及 GDNF 四个成员。GDNF能够被胞外蛋白GFRα1/2/3/4特异性地结合,但由于GFRα1/2/3/4缺乏跨膜和胞内结构域，无法单独完成信号传导。因此，GFRα通过促进RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态，激活下游通路。RET是由c-RET原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，磷酸化的RET激活其下游的丝裂原活化蛋白激酶MAPK、P13激酶等，导致一系列胞内途径的激活，从而发挥GDNF家族神经营养因子的生理功能。RET的突变与II型多发性内分泌肿瘤相关，甲状腺髓样癌（MTC）中可观察到RET基因的突变，突变形式主要是点突变。总的来说，RET基因突变比较低频，主要的突变形式是与其他基因发生融合。07间变性淋巴瘤激酶受体（ALK）和白细胞受体酪氨酸激酶受体(LTK)ALK(间变性淋巴瘤激酶)和LTK(白细胞受体酪氨酸激酶)，最早是在淋巴瘤中被发现。在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化。ALK激活突变主要发生在神经母胶质瘤（neuroblastoma）中，在甲状腺癌、肺癌等肿瘤中也能检测到ALK激活型突变。由于没有鉴定出ALK的配体，长久以来ALK一直是一个孤儿受体（orphan receptor）（曾有研究人员鉴定出Pleiotrophin (PTN) 和Midkine (MK)可以与ALK结合，但是争议很大）。2015年1月，耶鲁大学医学院药理学系主任Joseph Schlessinger的研究团队在science发文称：herparin（肝素）是ALK真正的受体。目前已经上市的ALK 小分子抑制剂包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。国产的2代药恩沙替尼（Ensartinib）也已经在去年上市。08血管生成素(ANG)和TIE受体血管生成通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的。其中主要的三条通路有：血管内皮生长因子 (VEGF)- 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 、血管生成素 (ANG)-TIE2 轴和 DLL4-Notch通路。ANG家族是唯一既含激动作用又含抑制作用的促血管生成因子，包含ANG1, 2 和 4三个成员，通过诱导内皮细胞上的酪氨酸激酶受体TIE-2同源二聚化，参与血管生成；同时，ANG-2也可以通过诱导TIE-1、TIE-2 异源二聚化，从而抑制血管生成。09肝配蛋白（Ephrins）及EPH受体促红细胞生成素产生肝细胞受体 (Eph)及其配体ephrins作为酪氨酸蛋白激酶受体家族最大的亚群，在细胞黏附、定位、迁移和分化过程中起关键作用。Ephrins可分为A、B两类，对应两类EPH受体，其相互作用模式目前还未完全研究清楚。EPH受体介导的分子内信号传递主要由细胞内酪氨酸激酶ABL及Rho GTP酶的鸟苷酸交换因子介导，对细胞的增值/迁徙产生激活或抑制作用。10神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）/ 原肌凝蛋白受体激酶(TRK )Tropomyosin receptor kinase （原肌球蛋白受体激酶，TRK ），也称作Neurotrophin receptor kinase（神经营养受体酪氨酸激酶，NTRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK1、NTRK 2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。在健康组织中，NTRK与神经生长因子（NGF）等配体组成的通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。在某些情况下，NTRK 基因与一个不相关的基因融合，导致 Trk 信号不受控制地激活，从而导致癌症发生。在常见的癌症如肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在NTRK 基因融合，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，因此NTRK也称为“钻石”基因。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。11TAM受体 TAM受体包括三个成员，即：TYRO3、AXL和MERTK受体。与之对应的是两个配体：GAS6和PROS1。该受体家族的基因最初从白血病细胞中克隆出来的，并被认为是原癌基因，其表达水平与实体肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度有关，但未发现基因突变或重排。12盘状结构域受体（DDR受体）盘状结构域受体（discoidindomain receptors, DDRs）是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，包括 DDR1 和 DDR2，该类蛋白的胞外结构域上含有一个类似于盘基网柄菌凝集素盘状结构域 1的结构，也称盘状结构域（DR 区）；其次，在 DR 区与跨膜区之间有很长的近膜区（JM区）。     DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛，能与多种胶原蛋白特异性结合并被激活,参与多种疾病过程,如肿瘤、炎性反应和纤维化的发生发展。13受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族包括ROR1、ROR2两个受体，与核受体中的ROR家族不同，ROR是一类膜受体，由于ROR蛋白最初发现时配体未知，所以被定义为孤儿受体 。有研究表明：ROR1通过识别WNT蛋白介导的非经典WNT信号通路传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化等。14ROS 受体ROS受体是由原癌基因c-ROS编码的受体酪氨酸激酶，其配体未知。ROS基因重排在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多个恶性肿瘤中发现，导致激酶持续激活，上调多种下游信号通路，导致细胞持续增殖生。此外，ROS基因还与多个基因发生融合突变。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分信息图片来源于网络，侵权联系后台删除。下期预告第三期：MAPK通路；第三期：PI3K通路；感谢支持，欢迎“分享”和“点赞”