BTLA入局免疫检查点的下一个十年

2023-03-28

免疫疗法细胞疗法临床终止

01BTLA与HVEMB和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)是CD28超家族成员，蛋白结构与PD-1和CTLA-4类似。BTLA的细胞外结构域含有一个Ig样V型结构域，与之相连的是跨膜片段，以及含有ITIM和ITSM的细胞质尾部，参与介导抑制信号转导。BTLA结构[1]BTLA在淋巴结、胸腺和脾脏中广泛表达，但在心脏、肾脏、脑和肝脏等器官中表达水平较低。在免疫细胞中，BTLA主要表达于B细胞和T细胞。此外，BTLA在DCs和单核细胞等固有免疫细胞也有表达。虽然初始CD4+和CD8+ T细胞仅表达少量的BTLA，但在T细胞活化后，BTLA表达会迅速上调。2003年，BTLA被华盛顿大学医学院免疫生物学Kenneth Murphy教授首次发现，但彼时，BTLA由于配体未知，并未像PD-1一样风靡全球。2005年，BTLA的特异性配体HVEM（疱疹病毒入侵介质）被发现。HVEM在各种免疫细胞上广泛表达，包括树突状细胞、初始T细胞和B细胞、NK细胞、单核细胞和中性粒细胞。HVEM与BTLA结合会抑制T细胞和B细胞活化、增殖以及细胞因子生成。此外，与初始效应T细胞激活后下调HVEM表达相反，HVEM在受到刺激并与BTLA（在效应 T 细胞上表达）结合后，调节性T细胞上的HVEM表达会上调，从而增强了调节性T细胞的抑制活性。HVEM可以与BTLA以顺式或反式方式相互作用。除BTLA外，HVEM还可以与CD160、LT-α、LIGHT (TNFSF14)和突触黏附样分子5 (SALM5)相互作用。HVEM在调节T细胞中起双重作用，HVEM与BTLA/CD160结合触发共抑制信号，而当HVEM与LIGHT/LTα结合时则传递共刺激信号。因此，HVEM通常被认为是取决于所结合配体的分子开关。 [3]02BTLA在疾病中的作用癌症 BTLA表达于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，常与抗肿瘤免疫应答受损相关。胆囊癌中BTLA表达上调具有抑制抗癌免疫的作用。在肝细胞癌患者中，循环CD4+T细胞的BTLA表达水平显著高于CD8+T细胞。此外，弥漫性大B细胞淋巴瘤、肺癌和黑色素瘤患者的T细胞中BTLA表达升高。BTLA的上调会导致细胞功能障碍，而与黑色素瘤细胞上的HVEM交联可抑制T细胞扩增和IFN‐γ产生。最新研究显示，通过联合治疗手段，同时阻断 BTLA 和 PD-1 可以协同改善肿瘤抗原特异性 CD8+ T 细胞的扩增和增殖。基于以上研究，BTLA 正逐渐被认为是潜在的下一代癌症免疫治疗靶点。炎症性疾病 BTLA对T细胞介导的炎症具有负调节作用。有体内研究证实，与野生型小鼠相比，BTLA-/-会延长小鼠的气道炎症，增强炎症细胞募集。此外，BTLA-/-小鼠表现出增强的DNFB介导的接触性超敏反应、CD8+ T细胞增殖和IFN-γ产生。而激动型抗BTLA抗体能逆转这些效应。自身免疫性疾病尽管BTLA-HVEM信号通路在自身免疫性疾病发病机制中的作用尚不清楚，但已有研究表明其在自身免疫预防中的重要性。体外研究证实，系统性红斑狼疮（SLE）患者表达BTLA的CD4+ T细胞减少。此外，BTLA阳性T细胞在疾病活动期显著下降。03在研格局目前海外市场礼来领跑，国内仅君实一家进入临床，但作为潜力靶点，已有众多企业开始布局该赛道。Tifcemalimab是一种人源化IgG4κ单克隆抗体，其在重链铰链区228号丝氨酸蛋白位点引入了脯氨酸（S228P）点突变，增加抗体的稳定性，减少IgG4可变区置换。在22年12月美国血液学会（ASH）年会上公布了Tifcemalimab治疗复发或难治性淋巴瘤的最新研究结果。单药治疗组中（n=25），1例PR和7例SD；与PD-1联合治疗组中（n=28），ORR达39.3%，DCR达85.7%，其中1例CR、10例PR和13例SD。靶病灶随时间变化情况和最佳缓解情况（联合治疗）小结：2002年，陈列平发表文章，证明了PD1/PDL1在肿瘤治疗中的价值。十年过去了，PD-1已成为火爆至极的靶点，而HVEM-BTLA机制发现相对较晚，一直处于冷门行列，但其作为单药和与PD-1联用的潜力药物，已开始入局免疫检查点的下一个十年。扫码查询现货细胞系参考：1.Doi: 10.3390/ijms23073529.2.Doi: 10.3389/fimmu.2021.654960.3.https://www.bio-techne.com/reagents/proteins/btla-cd160-hvem-proteins.4.https://xueqiu.com/5014087220/237609439.往期推荐盘点2022全球药企研发费用TOP10国外主要ADC技术梳理（下）小核酸药市场概览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容