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中山大学
方文峰团队:发现
非小细胞肺癌
联合治疗新策略
2024-04-03
·
今日头条
免疫疗法
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)
EGFR
突变的非小细胞肺癌(NSCLC)具有免疫抑制微环境的特点,使得抗
PD1
/
PD-L1
抗体的临床疗效有限。尽管免疫治疗的结果令人沮丧,但新的免疫检查点不断出现,其中
EGFR
突变NSCLC的治疗干预的特定脆弱性仍未解决。 2024年3月27日,
中山大学
方文峰研究团队在《Journal of Thoracic Oncology》发表题为“EGFR Oncogenic Mutations in NSCLC Impair Macrophage Phagocytosis and Mediate Innate Immune Evasion Through Upregulation of CD4”的研究论文, 该研究发现
非小细胞肺癌
中
EGFR
致癌突变损害巨噬细胞吞噬并通过上调
CD47
介导先天免疫逃逸。 在
非小细胞肺癌
细胞系模型中,引入
EGFR
致敏突变后,发现巨噬细胞吞噬功能受损,而
CD47
阻断在体外和体内模型中均恢复了巨噬细胞的吞噬能力,增强了
肿瘤
细胞的杀伤能力。值得注意的是,在免疫功能正常或适应性免疫缺陷小鼠模型中,与单一抗
肿瘤
药物治疗相比,抗
CD47
抗体与
EGFR
TKI的联合治疗显示出附加的抗
肿瘤
活性。因此,
EGFR
致敏突变通过上调
CD47
促进
NSCLC
逃避先天免疫攻击。 结合
CD47
阻断剂的联合治疗在开发更有效的治疗方法治疗
EGFR
突变型NSCLC的临床转化中具有巨大的前景。 https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00127-8/abstract 研究背景 01
肺癌
目前是
癌症
相关死亡的主要原因,预计未来几十年全球发病率将持续上升。
肺腺癌(LUAD)
是
非小细胞肺癌(NSCLC)
的主要组织学亚型,显示出显著的致癌驱动改变频率。在亚洲人群中,超过50%的LUAD病例携带
表皮生长因子受体(EGFR)
突变,在靶向治疗时代提供了显着的治疗优势。然而,对大多数患者来说,对
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)
的耐药性是不可避免的。 尽管快速发展的免疫检查点抑制剂(ICI)有望成为靶向治疗耐药后的一种治疗选择,但
PD-1
/
PD-L1
抑制剂在
EGFR突变的非小细胞肺癌
EGFR
突变的非小细胞肺癌中明显缺乏疗效。寻找新的
EGFR
突变型NSCLC的免疫治疗靶点,发挥免疫系统强大的抗
肿瘤
作用至关重要。 研究方法 02 研究人员利用患者和细胞系水平的数据集筛选和相互验证
EGFR
突变与免疫检查点相关基因之间的关联,通过体外操纵
EGFR
信号通路,并通过免疫印迹分析、定量聚合酶链反应、流式细胞术、免疫荧光染色和染色质免疫共沉淀等方法研究其调控机制。研究人员还利用免疫功能正常和免疫缺陷小鼠模型对不同治疗策略进行了体内研究。 研究结果 03 在所有筛选的免疫检查点中,
CD47
是与
EGFR
活化最相关的候选免疫检查点。机制上,
EGFR
突变持续激活下游
ERK
和
AKT
通路,分别上调与
CD47
启动子区结构结合的转录因子c-Myc和NFκB,并积极转录"不要吃我"信号。在
NSCLC
细胞系模型中引入
EGFR
敏感突变后,研究人员观察到巨噬细胞的吞噬功能受损,而在体外和体内模型中,
CD47
阻断恢复了巨噬细胞的吞噬能力并增强了
肿瘤
细胞的杀伤作用。 值得注意的是,在免疫正常或适应性免疫缺陷的小鼠模型中,抗
cd47
抗体与
EGFR
TKI联合治疗显示出比任一抗
肿瘤
药物单独治疗更强的抗
肿瘤
活性。 机理模式图 研究结论 04
GFR
致敏突变通过上调
CD47
促进
NSCLC
逃避先天免疫攻击。结合
CD47
阻断剂的联合治疗在开发针对
EGFR
突变型NSCLC的更有效治疗方法的临床转化中具有巨大的前景。 过往研究 05 另外,2024年1月29日,
中山大学
方文峰/张力研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文,题为“QL1706 (
anti-PD-1
Ig
G4
/
CTLA-4
antibody) plus chemotherapy with or without
bevacizumab
in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study”。该研究中,
QL1706
联合化疗,伴或不伴
贝伐珠单抗
,用于
晚期非小细胞肺癌
的一线治疗。此外,该研究还探索了
QL1706
联合化疗
伴贝伐珠单抗
,用于
表皮生长因子受体(EGFR)
突变型且
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
治疗失败的
非小细胞肺癌
患者。该研究结果显示,
QL1706
联合化疗不论是否伴
贝伐珠单抗
,对于一线表皮生长因子受体野生型患者来说,均显示出较好的耐受性和有望的抗
肿瘤
活性。对于表皮生长因子受体突变型且TKI治疗失败的患者,
QL1706
联合化疗和
贝伐珠单抗
展现出良好的抗
肿瘤
效果,为TKI治疗失败患者提供潜在的治疗新方案。 参考资料: https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00127-8/abstract 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
中山大学
适应症
非小细胞肺癌
肺癌
肿瘤
[+3]
靶点
EGFR
PD-1
PDL1
[+6]
药物
酶抑制剂 (和其瑞医药)
Sym-021
贝伐珠单抗
[+2]
标准版
¥
16800
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