挑战PD-(L)1+TKI:罗氏碰壁,BMS绿灯通行

2023-03-14
临床结果免疫疗法
前有恶狼,后有猛虎。这是 罗氏PD-L1PD-L1单抗Tecentriq(atezolizumab) 正在面临的现状。
尽管在2022年,Tecentriq全年营收近40亿美元,仍然是超重磅炸弹,但在激烈竞争下,它的销售额增速还是肉眼可见快速下滑。罗氏正在为其寻找新的利润增长点: 与其他药物联用,挑战当前标准疗法 。
去年,在与同为免疫检查点抑制剂的TIGIT单抗联用的系列试验失败后,罗氏的天平重心倒向了另一方——与 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 联用。只是这一次,开局仍然不顺利,计划试验中的2/3已经宣告失败。
BMSPD-1PD-1单抗Opdivo(nivolumab) 给出了正面案例。与罗氏不同,BMS的组合在 肾细胞癌(RCC) 上一路绿灯通行,在最新的实验中,还加入了 免疫检查点CTLA-4抑制剂 的联用。
希望没有消失,罗氏等待最后一项实验的落槌敲定。而这等待的时间,注定也不会太久。
梦碎:罗氏PD-L1Cabometyx
以 PD-(L)1 单抗为代表的 免疫检查点抑制剂 ,重新调动起免疫系统的识别能力,阻断癌细胞免疫逃逸,引发T细胞特异性杀伤肿瘤。基于这种机制,这类药物往往具有广谱抗癌效果。
肿瘤免疫逃逸机制与免疫应答之间关系存在更复杂的关系,使用PD-(L)1单抗单药治疗,患者的应答率往往只有10%-20%。 联合用药是大势所趋 。
与同为免疫检查点抑制剂的 TIGITTIGIT单抗Tiragolumab 联用,罗氏小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC) 上都没有收到很好的疗效。而 TKI ,作为靶向治疗的经典小分子抑制剂,可有效 阻断酪氨酸活性 。后者是细胞信号传导途径中的重要因子,参与调节细胞生长、分化和凋亡等多种生理进程,异常活化会导致恶性肿瘤发生。
罗氏期待不同机制的TKI能拓展Tecentriq的治疗边界。ExelixisCabometyx(cabozantinib)则是承担这一志向的载体。根据临床前研究,Cabometyx能促进“免疫允许环境”,使肿瘤细胞对免疫反应更加敏感。
为此,罗氏Exelixis签署合作协议,推进Tecentriq-Cabometyx组合在NSCLC转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)RCC等癌种上的应用。
NSCLC成为了第一个梦碎现场。2022年12月,罗氏宣布,在III期CONTACT-01研究中,与Cabometyx多西他赛的组合相比, 联合方案并未改善总生存期(OS)。
一次失败问题不大。RCC的III期CONTACT-03研究结果公布紧随其后,然而翘首以盼的结果并不如人意——2023年3月2日,Exelixis宣布该组合未达到无进展生存期(PFS)。
这是一项随机和开放标签的研究,评估Tecentriq-Cabometyx组合对发生疾病进展的RCC是否有临床益处。CONTACT-03研究共招募了522名局部晚期、转移性透明/非透明细胞的RCC患者,他们在接受免疫检查点抑制剂治疗期间,或之后出现了疾病进展。
这些患者按照1:1比例被随机分到了实验组和Cabometyx单药对照组。安全性方面,没有发现新的安全信号。但从效果上来看,目前信息有限,只知道没有达到主要临床终点,详细信息将在近期医学会议上公布。另外,罗氏还透露,除了PFS以外,CONTACT-03也评估了OS。
不过这次失败所引起实际杀伤力并不严重。有分析师认为,NSCLC前车之鉴,RCC失败在意料之中,不会对Cabometyx在2023年15.8亿-16.8亿美元的销售收入指引造成波动。
但话说回来,在与Tecentriq联用上,TKI Cabometyx会步TIGITTIGIT单抗Tiragolumab的后尘吗?仅存的CONTACT-02试验,还有成功的希望吗?比起Exelixis,罗氏更希望从中获得肯定的回答。
绿灯通行:BMS的PD-1Cabometyx
现实并没有那么悲观。向前看, BMSPD-1PD-1单抗Opdivo 方可注入一丝信心——2021年1月, CabometyxOpdivo联合疗法获得了FDA批准 ,用于一线治疗晚期RCC患者。
关键III期CheckMate -9ER试验,在651名晚期RCC患者中评估Opdivo-Cabometyx联合疗法和舒尼替尼的疗效对比。根据试验设计,不允许组间交叉治疗和减少Opdivo剂量,但允许减少Cabometyx舒尼替尼的剂量。 舒尼替尼是第一代TKI ,是曾经的标准疗法。
结果显示,在PFS、OS和客观响应率等关键指标方面,联用组表现出比舒尼替尼更明显的优势。
Opdivo-Cabometyx的中位PFS为16.6月,相比之下,舒尼替尼组为8.3月;在12个月OS方面,联合疗法的数据为85.7%,舒尼替尼组为75.6%。此外,对药物的响应率,联合组也比舒尼替尼组高一倍多,前者为55.7%,后者为27.1%。
不仅于此,根据后期结果,与舒尼替尼相比, 联合疗法还将死亡风险降低了40% 。后续随访中,接受联合组治疗的患者也报告了更好的生活质量。
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来源: SYNAPSE
在安全性方面, Opdivo-Cabometyx耐受性良好 ,任何等级的与治疗相关的AE导致停药的比率为15.3%,高于对照组的8.8%,但整体还是维持在低水平。但因疾病进展而导致治疗终止的比率,联合组要比舒尼替尼低得多,仅为27.8%,而后者为48.1%。
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今年2月,CheckMate-9ER研究的3年随访数据披露,数据显示,Opdivo-Cabometyx作为一线治疗手段, 可以促进RCC的长期生存和响应率 。
这项试验,将Opdivo-Cabometyx这对组合推向了成为新确诊转移性RCC的标准疗法,也证明了联用TKI的确如猜测般,能够加强免疫检查点抑制作用。
Cabometyx其实早在2017年就获得FDA批准,用于一线治疗晚期RCC患者。在关键试验中,Cabometyx单药和对照组舒尼替尼的中位PFS分别为8.6月和5.3月;ORR分别为20%和9%。
由此也可见,Opdivo-Cabometyx这对组合也产生了1+1>2的效果。得益于这项适应症的拓展,Cabometyx的年销售额从2020年的7.9亿美元,上涨到2021年的11.5亿美元,涨幅高达45%。
Exelixis的野心开始膨胀起来。
Exelixis的两出压轴戏
罗氏的联用三部曲中,仅剩未揭幕的CONTACT-02,针对 mCRPC 。截止目前,Cabometyx获批适应症有晚期RCC肝细胞癌甲状腺癌mCRPC是尚未到达的新大陆。
根据美国癌症协会估计,美国每年约有28.8万新发前列腺癌患者。其中,有70%-80%会发生骨转移,目前的主要的治疗方法为 雄激素剥夺治疗(ADT) ,经过ADT后疾病仍然出现进展的前列腺癌即为mCRPC。很可惜,这个数字非常高,绝大多数前列腺癌患者接受内分泌治疗的18-24月后,病情都会进展到mCRPC,这时候相当于半只脚已经踏入了死亡门槛。
这是一个庞大且极具潜力的市场,罗氏Exelixis挑战的是二线疗法。CONTACT-02研究于2020年正式启动,招募了580名mCRPC患者,评估 Tecentriq-Cabometyx 与激素疗法的疗效对比。其中,PFS和OS为共同主要终点,预计今年下半年就能见到顶线数据。
罗氏在等待。另一方的Exelixis还压了一块宝在BMS身上。
名为COSMIC-313的试验,意图在更小的区域内迭代CheckMate-9ER试验中所孵化出的标准疗法。这项正在进行中的III期试验,正在评估 Cabometyx+Opdivo+Yervoyipilimumab) 组成的三联方案取代Opdivo+Yervoy的可能性。
Yervoy 是全球首个上市的免疫检查点抑制剂,针对T细胞活性的负调节剂CTLA-4起效。Opdivo+Yervoy这对双重检查点抑制剂组合,一直是IMDC中低风险的一线晚期RCC的标准治疗方法。先前CheckMate-9ER试验中,纳入的患者并不限IMDC风险。
2022年的ESMO大会上,COSMIC-313研究的主要终点数据公布。Exelixis很高兴,两年前的成功逻辑仍然行得通——相比对照组的11.3月,三联组显著改善了PFS数据,截至统计日期,尚未达到中位PFS。
不过这项获益主要由中风险RCC患者驱动。在这些患者中,三联组的中位PFS未达到,对照组为11.4个月。而在低风险队列中,三联组效果欠佳,中位PFS分别为9.5个月和11.2个月。
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目前只公布了COSMIC-313研究的主要终点数据,对次要终点OS的随访正在进行中,预计数据结果将于今年下半年公布。
Exelixis来说,与BMS的合作兜了一个底,目前已出的结果都朝向积极态势发展。但对罗氏来说,情况并不友好。
虽然距离Tecentriq的专利悬崖还有至少七年时间,但面对PD-(L)1赛道竞争日益强烈,更多平价产品的涌入,罗氏Tecentriq的销售额增速不可避免开始下滑。
2022年该药物销售额约为39.76亿美元,同比增长9.4%。相比2021年16.8%、2020年61%的增幅,2022年所展现出的增长趋势并不理想。
寻求这款收入支柱的另一驱动力,是罗氏当前迫在眉睫的功课。毕竟,如果不抢占市场,立刻会有竞争对手补齐空缺。究竟mCRPC能否给罗氏带来CONTACT系列研究计划中的翻盘?现在只能等待最后结果。
参考资料:
1.Roche, Exelixis Suffer Another Late-Stage Cancer Combo Failure;Biospace
2.U.S. Food and Drug Administration Approves OPDIVO® (nivolumab) in Combination with CABOMETYX® (cabozantinib) as First-line Treatment for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma;BMS官网
3.Choueiri TK, Powles T, Burotto M; CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):829-841.
4.COSMIC-313: Triplet Prolongs PFS vs Doublet in Renal Cell Carcinoma;Cancer Therapy Advisor
5.Exelixis’ Cabometyx R&D On Track Despite Pivotal Kidney Cancer Setback;Scrip
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