挑战PD-(L)1+TKI：罗氏碰壁，BMS绿灯通行

2023-03-14

透视

·原创

临床结果免疫疗法

前有恶狼，后有猛虎。这是罗氏的PD-L1 PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab）正在面临的现状。

尽管在2022年，Tecentriq全年营收近40亿美元，仍然是超重磅炸弹，但在激烈竞争下，它的销售额增速还是肉眼可见快速下滑。罗氏正在为其寻找新的利润增长点：与其他药物联用，挑战当前标准疗法。

去年，在与同为免疫检查点抑制剂的TIGIT单抗联用的系列试验失败后，罗氏的天平重心倒向了另一方——与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用。只是这一次，开局仍然不顺利，计划试验中的2/3已经宣告失败。

BMS的PD-1 PD-1单抗Opdivo（nivolumab）给出了正面案例。与罗氏不同，BMS的组合在肾细胞癌（RCC）上一路绿灯通行，在最新的实验中，还加入了免疫检查点CTLA-4抑制剂的联用。

希望没有消失，罗氏等待最后一项实验的落槌敲定。而这等待的时间，注定也不会太久。

梦碎：罗氏的PD-L1与Cabometyx

以 PD-(L)1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂，重新调动起免疫系统的识别能力，阻断癌细胞免疫逃逸，引发T细胞特异性杀伤肿瘤。基于这种机制，这类药物往往具有广谱抗癌效果。

但肿瘤免疫逃逸机制与免疫应答之间关系存在更复杂的关系，使用PD-(L)1单抗单药治疗，患者的应答率往往只有10%-20%。联合用药是大势所趋。

与同为免疫检查点抑制剂的 TIGIT TIGIT单抗Tiragolumab 联用，罗氏在小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）上都没有收到很好的疗效。而 TKI ，作为靶向治疗的经典小分子抑制剂，可有效阻断酪氨酸活性。后者是细胞信号传导途径中的重要因子，参与调节细胞生长、分化和凋亡等多种生理进程，异常活化会导致恶性肿瘤发生。

罗氏期待不同机制的TKI能拓展Tecentriq的治疗边界。Exelixis的Cabometyx（cabozantinib）则是承担这一志向的载体。根据临床前研究，Cabometyx能促进“免疫允许环境”，使肿瘤细胞对免疫反应更加敏感。

为此，罗氏与Exelixis签署合作协议，推进Tecentriq-Cabometyx组合在NSCLC、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、RCC等癌种上的应用。

NSCLC成为了第一个梦碎现场。2022年12月，罗氏宣布，在III期CONTACT-01研究中，与Cabometyx和多西他赛的组合相比，联合方案并未改善总生存期（OS）。

一次失败问题不大。RCC的III期CONTACT-03研究结果公布紧随其后，然而翘首以盼的结果并不如人意——2023年3月2日，Exelixis宣布该组合未达到无进展生存期（PFS）。

这是一项随机和开放标签的研究，评估Tecentriq-Cabometyx组合对发生疾病进展的RCC是否有临床益处。CONTACT-03研究共招募了522名局部晚期、转移性透明/非透明细胞的RCC患者，他们在接受免疫检查点抑制剂治疗期间，或之后出现了疾病进展。

这些患者按照1：1比例被随机分到了实验组和Cabometyx单药对照组。安全性方面，没有发现新的安全信号。但从效果上来看，目前信息有限，只知道没有达到主要临床终点，详细信息将在近期医学会议上公布。另外，罗氏还透露，除了PFS以外，CONTACT-03也评估了OS。

不过这次失败所引起实际杀伤力并不严重。有分析师认为，NSCLC前车之鉴，RCC失败在意料之中，不会对Cabometyx在2023年15.8亿-16.8亿美元的销售收入指引造成波动。

但话说回来，在与Tecentriq联用上，TKI Cabometyx会步TIGIT TIGIT单抗Tiragolumab的后尘吗？仅存的CONTACT-02试验，还有成功的希望吗？比起Exelixis，罗氏更希望从中获得肯定的回答。

绿灯通行：BMS的PD-1与Cabometyx

现实并没有那么悲观。向前看， BMS的PD-1 PD-1单抗Opdivo 方可注入一丝信心——2021年1月， Cabometyx与Opdivo联合疗法获得了FDA批准，用于一线治疗晚期RCC患者。

关键III期CheckMate -9ER试验，在651名晚期RCC患者中评估Opdivo-Cabometyx联合疗法和舒尼替尼的疗效对比。根据试验设计，不允许组间交叉治疗和减少Opdivo剂量，但允许减少Cabometyx和舒尼替尼的剂量。舒尼替尼是第一代TKI ，是曾经的标准疗法。

结果显示，在PFS、OS和客观响应率等关键指标方面，联用组表现出比舒尼替尼更明显的优势。

Opdivo-Cabometyx的中位PFS为16.6月，相比之下，舒尼替尼组为8.3月；在12个月OS方面，联合疗法的数据为85.7%，舒尼替尼组为75.6%。此外，对药物的响应率，联合组也比舒尼替尼组高一倍多，前者为55.7%，后者为27.1%。

不仅于此，根据后期结果，与舒尼替尼相比，联合疗法还将死亡风险降低了40% 。后续随访中，接受联合组治疗的患者也报告了更好的生活质量。

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来源: SYNAPSE

在安全性方面， Opdivo-Cabometyx耐受性良好，任何等级的与治疗相关的AE导致停药的比率为15.3%，高于对照组的8.8%，但整体还是维持在低水平。但因疾病进展而导致治疗终止的比率，联合组要比舒尼替尼低得多，仅为27.8%，而后者为48.1%。

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来源: SYNAPSE

今年2月，CheckMate-9ER研究的3年随访数据披露，数据显示，Opdivo-Cabometyx作为一线治疗手段，可以促进RCC的长期生存和响应率。

这项试验，将Opdivo-Cabometyx这对组合推向了成为新确诊转移性RCC的标准疗法，也证明了联用TKI的确如猜测般，能够加强免疫检查点抑制作用。

Cabometyx其实早在2017年就获得FDA批准，用于一线治疗晚期RCC患者。在关键试验中，Cabometyx单药和对照组舒尼替尼的中位PFS分别为8.6月和5.3月；ORR分别为20%和9%。

由此也可见，Opdivo-Cabometyx这对组合也产生了1+1>2的效果。得益于这项适应症的拓展，Cabometyx的年销售额从2020年的7.9亿美元，上涨到2021年的11.5亿美元，涨幅高达45%。

Exelixis的野心开始膨胀起来。

Exelixis的两出压轴戏

与罗氏的联用三部曲中，仅剩未揭幕的CONTACT-02，针对 mCRPC 。截止目前，Cabometyx获批适应症有晚期RCC、肝细胞癌、甲状腺癌，mCRPC是尚未到达的新大陆。

根据美国癌症协会估计，美国每年约有28.8万新发前列腺癌患者。其中，有70%-80%会发生骨转移，目前的主要的治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT），经过ADT后疾病仍然出现进展的前列腺癌即为mCRPC。很可惜，这个数字非常高，绝大多数前列腺癌患者接受内分泌治疗的18-24月后，病情都会进展到mCRPC，这时候相当于半只脚已经踏入了死亡门槛。

这是一个庞大且极具潜力的市场，罗氏与Exelixis挑战的是二线疗法。CONTACT-02研究于2020年正式启动，招募了580名mCRPC患者，评估 Tecentriq-Cabometyx 与激素疗法的疗效对比。其中，PFS和OS为共同主要终点，预计今年下半年就能见到顶线数据。

罗氏在等待。另一方的Exelixis还压了一块宝在BMS身上。

名为COSMIC-313的试验，意图在更小的区域内迭代CheckMate-9ER试验中所孵化出的标准疗法。这项正在进行中的III期试验，正在评估 Cabometyx+Opdivo+Yervoy（ipilimumab）组成的三联方案取代Opdivo+Yervoy的可能性。

Yervoy 是全球首个上市的免疫检查点抑制剂，针对T细胞活性的负调节剂CTLA-4起效。Opdivo+Yervoy这对双重检查点抑制剂组合，一直是IMDC中低风险的一线晚期RCC的标准治疗方法。先前CheckMate-9ER试验中，纳入的患者并不限IMDC风险。

2022年的ESMO大会上，COSMIC-313研究的主要终点数据公布。Exelixis很高兴，两年前的成功逻辑仍然行得通——相比对照组的11.3月，三联组显著改善了PFS数据，截至统计日期，尚未达到中位PFS。

不过这项获益主要由中风险RCC患者驱动。在这些患者中，三联组的中位PFS未达到，对照组为11.4个月。而在低风险队列中，三联组效果欠佳，中位PFS分别为9.5个月和11.2个月。

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来源: SYNAPSE

目前只公布了COSMIC-313研究的主要终点数据，对次要终点OS的随访正在进行中，预计数据结果将于今年下半年公布。

对Exelixis来说，与BMS的合作兜了一个底，目前已出的结果都朝向积极态势发展。但对罗氏来说，情况并不友好。

虽然距离Tecentriq的专利悬崖还有至少七年时间，但面对PD-(L)1赛道竞争日益强烈，更多平价产品的涌入，罗氏的Tecentriq的销售额增速不可避免开始下滑。

2022年该药物销售额约为39.76亿美元，同比增长9.4%。相比2021年16.8%、2020年61%的增幅，2022年所展现出的增长趋势并不理想。

寻求这款收入支柱的另一驱动力，是罗氏当前迫在眉睫的功课。毕竟，如果不抢占市场，立刻会有竞争对手补齐空缺。究竟mCRPC能否给罗氏带来CONTACT系列研究计划中的翻盘？现在只能等待最后结果。

参考资料：

1.Roche, Exelixis Suffer Another Late-Stage Cancer Combo Failure；Biospace

2.U.S. Food and Drug Administration Approves OPDIVO® (nivolumab) in Combination with CABOMETYX® (cabozantinib) as First-line Treatment for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma；BMS官网

3.Choueiri TK, Powles T, Burotto M; CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):829-841.

4.COSMIC-313: Triplet Prolongs PFS vs Doublet in Renal Cell Carcinoma；Cancer Therapy Advisor

5.Exelixis’ Cabometyx R&D On Track Despite Pivotal Kidney Cancer Setback；Scrip

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