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徐作军教授： IPF创新药物研发全力加速，中国III期临床研究即将启动！|2022 CTS

2022-12-08

临床3期优先审批申请上市临床研究临床结果

IPF患者新希望，PDE4B选择性抑制剂（Preferential Inhibitor）治疗效果极具前景

由中华医学会、中华医学会呼吸病学分会主办，厦门市医学会、福建省医学会呼吸病学分会承办的中华医学会呼吸病学年会-2022暨第二十三次全国呼吸病学学术会议（2022 CTS）将于2022年12月8~11日在线上召开。在本次大会上，各地大咖齐聚一堂，将探讨呼吸病相关研究进展，共同促进我国呼吸病诊疗事业的长足发展。

中国医学科学院北京协和医学院徐作军教授多年来致力于呼吸系统疾病的诊断与治疗，尤其是间质性肺疾病、肺纤维化等。徐作军教授作为本次CTS大会“间质性肺疾病认知、诊治进展”专场的特邀主持，本文诚邀徐作军教授深度解读目前我国特发性肺纤维化（IPF）诊治现状与相关研究。

间质性肺疾病中最难啃的“硬骨头”—— IPF

IPF是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群，主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后极差。

在IPF的诊断过程中，多学科讨论（Multidisciplinary Discussion, MDD）模式已经成为近年来的趋势，同时也取得了一定进步，然而中国IPF患者仍存在未被满足的临床需求。对此，徐作军教授谈到：“首先是影像学诊断技术即胸部高分辨率CT（HRCT）尚未广泛推广。HRCT在IPF诊断中的重要性不言而喻，然而HRCT的可及性仍有待提高，也造成了临床医生诊断上的‘瓶颈’。其次是病理检查，尽管对于IPF来说病理检查并非必要，但在间质性肺疾病整体诊疗中，病理检查的地位仍举足轻重。第三是临床医生对于IPF的诊断缺乏认知，诊断水平有待提高，对于IPF特征性影像学表现无法及时识别，容易造成误诊、漏诊。第四IPF患者对疾病相关知识较为匮乏，因此就诊时常常病情已到了中晚期。实现IPF的早诊、早治至关重要，但仍是‘道阻且长’。”

作为拥有丰富临床实践经验的医生，徐作军教授对IPF的管理方面也有一定见解，“目前中国获批的抗纤维化药物有尼达尼布、吡非尼酮，但IPF患者抗纤维化药物的使用率远远低于发达国家以及我们的目标要求，其背后的原因包括用药依从性、药物耐受性以及经济情况等等，要提高IPF患者抗纤维化药物使用率，需要社会各方的努力。”徐作军教授说到。

在创新药物的加持下，IPF患者的生命得以延续，徐作军教授随访的患者中有长期使用尼达尼布且病情相对稳定的IPF患者，目前生存期已经有7-10年，但也有因为缺乏对疾病的认知，未能及时就医而发生IPF急性发作，最后导致肺功能受损甚至死亡的病例。因此，IPF作为需要长期治疗的疾病，足量、足程用药至关重要。

IPF患者新希望，PDE4B选择性抑制剂（Preferential Inhibitor）治疗效果极具前景

除了前文提到的尼达尼布、吡非尼酮以外，全球科学家对IPF更多创新、高效、安全的IPF治疗方式进行着不断探索。2022年5月，勃林格殷格翰在美国胸科学会（ATS）国际大会以及《新英格兰医学杂志》上公布了磷酸二酯酶4B（PDE4B）选择性抑制剂BI 1015550的Ⅱ期数据，其12周临床试验有效性数据表现出了很大的潜力，显著控制了IPF患者的肺功能下降。该研究数据一经披露，让全球IPF患者以及临床工作者为之振奋。

在BI 1015550针对IPF的Ⅱ期临床试验中，入组患者按2:1的比例随机接受BI 1015550 18mg每日两次或安慰剂治疗，为期12周。主要研究终点为第12周时用力肺活量（FVC，完全吸气后可从肺部用力呼出的最大空气量，单位为ml）相较于基线值的变化情况。

结果显示，第12周时服用BI 1015550患者的FVC中位值较基线水平显示出轻微改善，而在服用安慰剂的患者中，FVC下降较为明显[1]：

1，在未服用已批准抗纤维化药物治疗的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰剂的患者FVC中位值下降了81.7mL。

2，在服用已批准抗纤维化药物治疗的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰剂的患者FVC中位值下降了59.2mL。

3，在延缓IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550优于安慰剂的概率超过98%。

同时该试验也发现 BI 1015550表现出可接受的安全性和耐受性。腹泻是所有患者中最常见的报告事件（>10%的患者），但都不属于严重不良事件。

作为该临床研究中国地区的牵头人，徐作军教授谈到：“PDE4抑制剂 PDE4抑制剂其实对于国内呼吸学界专家来说并不陌生，此前已经在慢阻肺（慢性阻塞性肺疾病）中进行过相关研究。而此次PDE4B选择性抑制剂BI 1015550能够高选择性地阻断PDE4B，减少由于PDE4D被抑制而引起的不良反应，同时减少环磷酸腺苷（cAMP）被过度降解，再通过炎症细胞、上皮细胞和成纤维细胞介导而产生抗炎和抗纤维化作用[2]。以独特的药物机制为基础，BI 1015550才能够在12周内即展现出极具潜力的治疗作用。”

IPF创新药物研发全力加速，未来前景备受期待

基于BI 1015550 Ⅱ期研究展现出的令人鼓舞的临床数据，勃林格殷格翰不久将启动III期临床试验，以进一步研究和评估使用52周BI 1015550治疗IPF患者的疗效，中国地区同步进行并由中国医学科学院北京协和医院牵头，目前中国约有45家中心有望加入研究，“我们医院已获得该试验伦理批件，同时勃林格殷格翰公司也在积极进行国内临床试验的有关申报工作，预计在明年1月可正式启动该临床试验。同时由于研究周期延长至52周，我们也很期待III期临床试验可以取得更为显著的治疗结果。”徐作军教授介绍道。

在IPF领域发展的“长河”之中，创新性抗纤维化药物的出现让患者有药可医，但包括勃林格殷格翰在内的生物医药企业并未停止创新的脚步，希望研发出进一步延缓疾病进展的药物。徐作军教授表示：“目前IPF创新药物的研发如‘雨后春笋’，国际上可能至少有十几种药物正在进行相关研究。创新药物的加速研发，对于临床医生以及患者来说都是‘喜事’，一方面临床医生能够拥有更多治疗‘武器’，另一方面患者也能够更快、更早地从创新药物中获益。”

最后，徐作军教授说到：“我希望在未来，能够有更多的IPF创新药物涌现，为广大IPF患者带来福音，真正改变其生存现状。”

参考文献：

[1]Richeldi L., et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial. Presented at American Thoracic Society (ATS) International Conference Breaking News session on May 16 2022.

[2]Herrmann FE et al. Front Pharmacol 2022;13:838449; Raker VK et al. Front Immunol 2016;7:123

专家简介

徐作军教授

医学博士，教授，博士生导师；北京协和医院呼吸内科主任医师。

担任中国研究型医院学会呼吸病北京协和医院主任委员，中国老年医学学会呼吸病学分会副会长，中华医学会呼吸病分会第7-10届肺间质病学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会间质性肺病工作委员会副主任委员,中国医师协会中西医结合呼吸专业委员会常委,北京医师协会内科分会理事，北京中西医结合学会呼吸专业委员会常委，北京医学会呼吸病分会慢阻肺（COPD）学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会委员。

担任《中华结核和呼吸杂志》、《中华老年医学杂志》《中国呼吸及危重监护杂志》等杂志的编委。