印彤等合作建立了胰腺导管腺癌蛋白水平的预后风险模型，并发现了关键生物标志物

2024-01-30

临床结果多肽偶联药物

引言2024年1月29日，上海交通大学沈柏用、陈赛娟、方海、印彤、海军军医大学金刚及复旦大学施思共同通讯在Nature Medicine（IF 83）在线发表题为“Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，该研究进行了一项胰腺导管腺癌反应生物标志物的前瞻性观察研究。在这项前瞻性观察研究中，1171名接受胰腺切除术的PDAC患者入组并进行了广泛的随访。191例患者样本的蛋白质组学分析揭示了临床相关的功能蛋白模块。为PDAC建立了蛋白质组学水平的预后风险模型，并通过公开的外部队列进一步验证了其效用。更重要的是，通过利用临床和蛋白质组学数据集的相互作用效应回归分析，发现了两个生物标志物(NDUFB8和CEMIP2)，表明PDAC患者对辅助化疗的总体敏感性。生物标志物通过免疫组织化学在386名患者的内部队列中进行验证。严格的验证扩展到两个外部多中心队列—一个法国多中心队列(230例患者)和一个来自中国两家三级甲等医院的队列(466例患者)——增强了该研究结果的稳健性和普遍性。此外，通过功能分析对PDAC细胞系和患者来源的类器官进行了实验验证。该研究的临床和蛋白质组学数据的队列规模整合显示了蛋白质组学指导PDAC预后和生物标志物辅助辅助化疗的潜力。胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的实体恶性肿瘤之一，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因。由于缺乏有效的疾病筛查和PDAC症状难以捉摸的性质，大多数患者在诊断时表现为疾病晚期，经常被伪装成其他类型的消化系统疾病。对于可切除的PDAC患者，辅助化疗是最推荐的治疗选择。然而，即使进行强化辅助化疗，复发率仍然很高，2年内达到69-75%。为了应对这一挑战，人们越来越关注可切除和边缘性可切除PDAC的新辅助或术前治疗。新辅助治疗有可能降低肿瘤的分期，使其在手术中更容易切除。这种方法可以提高边缘阴性切除的可能性，并潜在地降低复发的风险。PDAC的传统化疗通常依赖于影响DNA的DNA损伤剂(如奥沙利铂)、抗代谢产物(如吉西他滨和氟尿嘧啶)的合成和修复。目前，单药吉西他滨、吉西他滨/卡培他滨、nab-紫杉醇联合吉西他滨和改良FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙)是PDAC切除术后主要的辅助治疗方案。在许多亚洲国家，S-1是一种口服药物，含有替加富(氟尿嘧啶、甘美拉西和奥他拉西钾的前药)，由于给药方便和耐受性好而被广泛使用。随着可用的治疗方案越来越多，对患者进行分层以确定最有效治疗策略的最佳应答者对于提高个性化肿瘤治疗至关重要。临床和蛋白质组学数据的队列规模整合的工作流程（Credit: Nature Medicine）高通量测序的出现揭示了PDAC9-11的转录组亚型，为通过RNA标记预测辅助化疗敏感性提供了基础。值得注意的是，建立了基于RNA的特征来预测PDAC患者对吉西他滨的反应性，这得到了临床前模型和患者来源的原代细胞和异种移植物的支持。然而，与免疫组织化学(IHC)生物标记物相比，依赖于高通量测序的基于RNA的标记物的相关成本仍然过高。因此，蛋白质组学生物标志物因其从另一个维度预测PDAC的预后和治疗结果的潜力而受到关注。令人鼓舞的是，在未经治疗的PDAC样品中进行的综合蛋白质基因组学分析提高了分子亚型的粒度。尽管PDAC分子亚型与还原论或经验分期系统无关，但整合分子可塑性信息为开发未来治疗策略的新方法奠定了基础。然而，与肺癌和乳腺癌不同，PDAC对化疗的易感性尚未得到充分探讨。该研究提出了一项全面的倡议，以预测中国PDAC队列中的辅助化疗反应，同时揭示了基于证据的蛋白质生物标志物，用于指导肿瘤学家调整术后治疗方案。蛋白质组学数据集分析确定了与临床相关的功能模块以及与化疗反应相关的蛋白质生物标志物。作者发现了两个新的生物标志物，NDUFB8和CEMIP2，它们与辅助化疗敏感性密切相关。这些发现在两个多中心外部队列和一个内部队列中得到了强有力的验证。此外，通过功能分析对这两种生物标志物进行了表征。沉默PDAC细胞系和患者源性类器官(PDOs)中的NDUFB8和CEMIP2对吉西他滨加紫杉醇和氟尿嘧啶化疗产生明显的反应。值得注意的是，该研究的实验证据支持编码细胞表面透明质酸酶的CEMPI2在细胞外基质(ECM)通过透明质酸降解重组中的重要性，从而使患者对化疗敏感。此外，使用外部队列和独立的内部队列构建并交叉验证了蛋白质组学水平的预后风险模型。该研究说明了蛋白质组学指导预后和生物标志物辅助PDAC辅助化疗的可行性。原文链接https://www.nature.com/articles/s41591-023-02790-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 新一代肥胖药物的双重威力：抑制炎症与治疗帕金森及阿尔茨海默症的希望