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协和医院:显著抑制细胞增殖和转移,有望成为
膀胱癌
治疗新靶点
2023-07-18
·
生物制品圈
临床研究
导读:
PLAGL2
在多种
肿瘤
中上调,包括
膀胱癌(BCa)
。然而,
PLAGL2
在BCa中致瘤作用的机制尚不清楚。近日,
北京协和医院
团队在国际知名期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“
PLAGL2
promotes bladder cancer progression via RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1 signaling”的文章,证明了
PLAGL2
在BCa组织中过表达并与生存率降低相关。在功能上,
PLAGL2
缺乏显著抑制
BCa
细胞体外和体内的增殖和转移。RNA测序、qRT-PCR、免疫印迹、免疫荧光染色、荧光素酶报告基因和
ChIP
分析显示,过表达的
PLAGL2
通过反激活
RACGAP1
破坏Hippo通路,增加
YAP1
/TAZ活性。进一步的研究表明,
PLAGL2
通过
racgap1
介导的
RhoA
激活激活
YAP1
/TAZ信号。重要的是,
RhoA抑制剂辛伐他汀
或
YAP1
/TAZ抑制剂维替波芬消除了
PLAGL2
增强的
BCa
的促增殖和促转移作用。这些发现表明
PLAGL2
通过
RACGAP1
/
RhoA GTPase
/
YAP1
信号通路促进BCa进展。因此,信号传导的核心节点可能是
BCa
有希望的治疗靶点。https://www.nature.com/articles/s41419-023-05970-2研究背景 01
膀胱癌(BCa)
是泌尿系统最常见的
恶性肿瘤
之一,2020年全球约有57万新诊断病例和20万死亡病例。近30%的BCa患者在初诊时表现为
肌肉侵袭性肿瘤
,且已进入晚期。此外,即使采用标准护理(如治愈性手术),这些患者的五年总生存率也下降了60%。因此,对BCa进展的生物学机制的新见解将提供更好的治疗方式并延长生存期。
癌症
是一个多步骤的过程,癌变需要许多转录因子(transcription factors, TFs)。失调的
tf
参与各种
癌症
的增殖、侵袭和转移等多种促癌事件,包括
肝细胞癌(HCC)
、
结直肠癌(CRC)
、
胶质瘤
和BCa。
多形性腺瘤
多形性腺瘤基因样2 (PLAGL2)
是PLAGL基因家族的一员,与多种
癌症
的发生发展密切相关。如Yang等人揭示了
PLAGL2
在
肺腺癌
发展中的病理作用。
PLAGL2
在促进
胃肠道癌
和
CRC
进展中的生物学作用也得到了解决。Qu等研究报道
PLAGL2
表达与
BCa
预后及淋巴结转移高度相关。然而,
PLAGL2
在BCa进展中的生物学机制尚不清楚。Hippo通路在进化上是保守的,并调节组织生长和分化。越来越多的证据表明,Hippo通路在癌细胞增殖、凋亡和转移中起着至关重要的作用。在Hippo通路的核心组分中,上游调控因子如
MST1/2
、
SAV1
和
LATS1/2
是
肿瘤
抑制因子,而下游效应因子如
YAP1
/TAZ和TEADs是致癌基因。MST1/2激酶及其结合伙伴SAV1磷酸化并激活
LATS1/2
及其结合伙伴
MOB1
。激酶模块以抑制
肿瘤
的方式发挥作用,使
YAP1
/TAZ的转录模块成员磷酸化并失活,这些转录模块成员保留在细胞质中,随后被蛋白酶体降解。在许多
癌症
中,Hippo信号被抑制,
YAP1
和TAZ转运到细胞核中与TEAD家族结合。激活的TEADs可调控
CTGF
、
CYR61
等靶基因,这些靶基因不仅参与
肿瘤
细胞增殖,还参与
肿瘤
转移。先前的研究已经揭示了失调的tf在Hippo通路中的关键作用。例如,
FOXM1
的增强通过抑制Hippo信号传导和增加
YAP1
/TAZ活性来促进
宫颈癌
细胞的放射抵抗。在
胃癌(GC)
GC
)中,
PAX6
敲低通过激活Hippo信号通路消除对
CDK4/6
抑制剂的耐药性。然而,
PLAGL2
调控Hippo通路的生物学机制尚不清楚。在这项研究中,我们发现
PLAGL2
是一种通过抑制Hippo信号传导促进
BCa
进展的致癌基因。
PLAGL2
在BCa肿瘤组织中过表达,与BCa患者的生存率降低有关。功能研究表明,上调的
PLAGL2
通过破坏Hippo信号通路激活
YAP1
/TAZ及其靶基因,从而促进
BCa
细胞体外和体内的增殖和转移。在机制上,我们发现
PLAGL2
可激活其下游靶基因
RACGAP1
,这是Hippo通路的负调控因子。
RACGAP1
引发
ect2
介导的
RhoA GTPase
激活,从而导致
YAP1
激活。因此,
PLAGL2
通过调节Hippo信号传导促进
BCa
进展,表明其作为
BCa
治疗靶点的潜力。研究结果 02
PLAGL2
在BCa中过表达为了探讨
PLAGL2
在BCa中的作用,我们分析了在线UALCAN网络资源中
PLAGL2
的表达水平,该资源包含19个邻近正常组织和408个
原发肿瘤
组织。结果显示,
PLAGL2
在原发
肿瘤
组织中显著上调,与
肿瘤
分期(除了
I期肿瘤
与正常组织)和组织学类型无关。此外,
PLAGL2
过表达与无病生存率降低有关(P < 0.005)。
PLAGL2
在BCa中过表达开发直接针对致癌TF(例如,
PLAGL2
)的新药物具有挑战性。另外,探索靶向信号轴关键节点的药物可能是一种很有前途的抗癌治疗策略。在本研究中,
辛伐他汀
和维替波芬通过靶向
PLAGL2
/
RACGAP1
/
RhoA GTPase
/
YAP1
轴的关键节点,显示出足够的抑制
BCa
进展的疗效。这两种抑制剂最初并不是为
癌症
治疗而设计的,但它们强大的抗癌潜力已经在各种
癌症
中得到了充分的证明,包括
前列腺癌
、
头颈部鳞状细胞癌
和
乳腺癌
。重新定位现有药物不仅可以提供更好的风险与回报权衡,而且有助于提高生产率和降低生产成本。未来的临床研究需要进一步研究
辛伐他汀
或维替波特芬在BCa中的作用。总之,我们的研究表明,
PLAGL2
的上调与
BCa
的不利生存有关,
PLAGL2
缺乏显著抑制
BCa
细胞的增殖和转移。此外,PLAGL2抑制Hippo通路,促进
YAP1
/TAZ的核易位,并通过
racgap1
介导的
RhoA
激活增加
YAP1
/TAZ活性。最后,给予
辛伐他汀
或维替波芬对
BCa
的进展有显著的抑制作用。因此,
PLAGL2
/
RACGAP1
/
RhoA GTPase
/
YAP1
信号是BCa治疗的潜在关键靶点。参考资料:https://www.nature.com/articles/s41419-023-05970-2
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机构
北京协和医院
适应症
膀胱癌
癌症
肝细胞癌
[+10]
靶点
PLAGL2
BLNK
RACGAP1
[+13]
药物
异丙铂
辛伐他汀
Anti-tissue factor monoclonal antibody(F. Hoffmann-La Roche Ltd.)
标准版
¥
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