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iPS干细胞治疗
糖尿病
,竟导致患者出现
肿瘤
?
2022-07-19
·
药时代
细胞疗法
抗体
免疫疗法
并购
放射疗法
2006年,日本京都大学山中伸弥教授在 Cell 期刊发表论文,发现将
Oct3/4
、
Sox2
、
Klf4
、
c-Myc
这四种转录因子通过病毒载体导入成熟体细胞后,可将体细胞转化为诱导多能干细胞(iPSC)。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖,也开启了 iPSC 治疗的新时代。近年来,基于 iPSC 的 CAR-T、CAR-NK 细胞疗法,以及再生医学和抗衰老研究如火如荼。然而,诱导的 iPSC 可能存在细胞过度生长和癌变风险,因此具有潜在致癌性。早在2009年,山中伸弥就曾在 Nature Biotechnology 期刊发表论文,显示胚胎成纤维细胞来源的 iPS 神经干细胞植入小鼠后,具有较高的成瘤风险。近日,Stem Cells and Development 期刊发表了一篇题为:Distinctive Clinical and Pathologic Features of Immature Teratomas Arising from Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Beta Cell Injection in a Diabetes Patient 的论文。尽管目前有许多基于 iPSC 的细胞疗法的临床试验,但仍不清楚是否会在患者中发生真正的
肿瘤
。这篇论文报告了第一例 iPSC 来源细胞治疗
2型糖尿病
后形成
未成熟畸胎瘤
的临床病例。与
成熟畸胎瘤
不同,
未成熟畸胎瘤
具有复发和转移的潜力,论文作者强调,在使用 iPSC 细胞治疗时,应当更加关注
畸胎瘤
的形成,并进一步探索治疗的安全性和有效性。
糖尿病
是一种以
高血糖
、
胰岛素抵抗
和血糖调节缺陷为特征的
代谢性疾病
,可损害各种器官功能。据WHO预测,到2030年,全球
糖尿病
患者人数将翻一番,造成严重的社会经济负担。
2型糖尿病(T2DM)
占所有
糖尿病
病例的85%-95%,其特征是
胰岛素抵抗
和胰腺β细胞的胰岛素分泌受损,多数患者需要终生接受胰岛素注射来控制血糖,这常导致不可逆胰腺β细胞损伤并引起严重并发症。近年来,越来越多的研究开始聚焦于使用人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的β细胞来治疗胰岛中不可逆的β细胞损伤,并被认为是治愈
糖尿病
的有潜力的方法。然而,iPSC 的致瘤性一定程度上阻碍了其临床应用,在体外和体内 iPSC 实验模型中,已检测到其存在广泛的基因组不稳定性,包括染色体畸变、拷贝数变异和单核苷酸变异等,小鼠模型实验也观察到了存在致瘤性,此外,还有少数临床试验病例报道了 iPSC 来源的细胞在移植后形成
肿瘤
或
肿瘤
样病变。但目前还没有 iPSC 治疗
2型糖尿病
后导致患者出现
肿瘤
的病例报道。这篇论文报道了一例
2型糖尿病
患者在接受 iPSC 来源细胞治疗后形成
未成熟畸胎瘤
的病例。该
2型糖尿病
患者接受移植的β细胞是由自体 iPSC 分化而来,2020年6月,该患者在北京的某家医院接受了自体 iPSC 来源的β细胞的注射,病历显示,该患者血液中分离的体细胞被重编程为 iPSC,然后再分化为胰岛β细胞,在扩增后通过左上臂的三角肌注射到患者体内。到治疗后2个月,患者的血糖调节和胰岛素水平并没有改善,反而在注射位置出现肿块以及腋窝淋巴结肿大。此后,这名患者来到了云南省肿瘤医院接受了治疗(该患者的iPSC治疗并非在云南省肿瘤医院进行)。磁共振成像(MRI)扫描提示,该肿瘤为
良性或中间性肿瘤
。2020年8月,患者接受了
肿瘤
切除手术,病理诊断显示是
未成熟畸胎瘤
。PET-CT 检查显示存在同侧腋窝和颈部淋巴结转移。经过两个周期的常规化疗后,患者的
肿瘤
出现进展。此后患者接受了颈部和腋窝手术区的辅助放疗,并结合化疗。到2021年10月,PET-CT 显示患者没有出现
肿瘤
复发或远端转移。为了确定
畸胎瘤
中是否存在胰岛β细胞,通过免疫荧光测定检测诱导的 iPSC 的关键标志物
OCT4
和
SOX2
基因表达,二者在细胞核或细胞质中均呈阳性。然而,对
肿瘤
细胞中胰岛素的免疫组织化学染色呈阴性。
OCT4
和
SOX2
阳性,表明注射后的细胞并未完全分化。而胰岛素阴性表明这些细胞没有产生胰岛素分泌功能,这说明 iPSC 在体外诱导的状态不代表在体内植入后的状态。对患者的
肿瘤
组织进行的高通量测序显示,患者
肿瘤
细胞中存在
ABCB4
、
CDC73
、
CROT
、
DNMT3A
、
HCK
、
KMT2D
、
MSH2
、
MSH6
、
NCOR2
、
PRDM1
、
PREX2
、
RPS6KB2
、
TRAF7
、
ZFHX3
、
ZNF703
和
ZRSR2
这16个基因的错义或移码突变。iPSC 来源的细胞疗法已经在临床试验中显示了对
癌症
、神经图形学疾病以及
糖尿病
的疗效。与其他干细胞疗法相比,iPSC 细胞具有更易获取、扩增迅速、免疫原性低、无伦理问题等显著优势。然而,基于 iPSC 的细胞治疗具有致瘤性的潜在风险,这是其在推广到临床过程中面临的一大障碍。越来越多的证据表明,iPSC 的重编程会带来潜在致瘤性风险,例如病毒载体带来的基因插入、转录因子的长期过表达等等。2022年4月,
Altos Labs
公司在 Nature Aging 发表的一项研究显示【2】,通过瞬时表达重编程因子(
Oct4
、
Sox2
、
Klf4
和
c-Myc
)对衰老小鼠进行体内重编程,恢复了衰老细胞的年轻表观遗传特征,并延长了
早衰
小鼠模型寿命。这提示了我们,瞬时诱导方案效果良好,且没有观察到致瘤性等潜在副作用。最后,论文作者总结道,在 iPSC 来源的β细胞治疗
糖尿病
后,应更加关注
畸胎瘤
的形成,因为形成的
未成熟畸胎瘤
比典型的
成熟畸胎瘤
更具侵袭性。应在标准临床试验中进一步探索 iPSC 来源细胞治疗
糖尿病
的安全性和有效性。论文链接:1.https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/scd.2021.02552.https://www.nature.com/articles/s43587-022-00183-2版权声明/免责声明本文为授权转载文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!推荐阅读首款国产新冠中和抗体,不仅是抗疫的新助力,更是新药研发成功的经典案例...重磅信号!四环医美+生物医药双轮驱动战略迈出坚实步伐热烈祝贺「中国肝病新药联盟」成立!新一届组委会诞生!
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机构
Altos Labs, Inc.
江苏恒瑞医药股份有限公司
BeiGene Ltd.
[+1]
适应症
糖尿病
癌症
2型糖尿病
[+6]
靶点
POU5F1
SOX2
KLF4
[+18]
药物
Sodium borocaptate
标准版
¥
16800
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