ecDNA肿瘤治疗公司申请上市
2024-03-07
临床1期
3月7日，专注于利用染色体外DNA（ecDNA）进行肿瘤治疗的生物技术公司Boundless Bio申请在纳斯达克上市。Boundless Bio创办于2018年，基于其科学团队对染色体外DNA（ecDNA）机制的研究，致力于开发下一代精准肿瘤创新药物，用于治疗癌基因扩增的肿瘤患者。去年5月，Boundless Bio宣布完成1亿美元C轮融资，该轮融资由Leaps by Bayer（拜耳飞跃计划）和RA Capital Management共同领投，Fidelity Management and Research Company、ARCH Venture Partners、Wellington Management 、Alexandria Venture Investments 等跟投。染色体外DNA（ecDNA）是一种存在于染色体外、高度开放的DNA颗粒。2019年的一项研究发现，人类癌症中近一半拥有ecDNAs，但正常细胞中几乎从未发现ecDNA。ecDNA扩增在大多数癌症类型中经常发生，却不发生在血液或正常组织中。并且，建立的传代多次的细胞系中ecDNA阳性比例仅为40%，但来源于肿瘤患者的培养基中ecDNA阳性比例可高达90%，表明体内肿瘤环境可能在某种程度上有助于ecDNA的维持。研究发现，ecDNA可以使癌基因在肿瘤细胞中的拷贝数大量增加，这对于染色体扩增来说是很难实现的。此外，研究还发现，由于ecDNA缺少着丝粒，使得它们在有丝分裂时随机不均匀分配到子代细胞中，因而其扩增使肿瘤能够快速获得并维持瘤内遗传异质性，这也意味着ecDNA在加速肿瘤进化中起着核心作用。成立之初，Boundless就将目标定位了解ecDNA在癌症的形成过程、时间和原因，以及如何破坏ecDNA的形成和功能，从而使癌细胞不再利用ecDNA推动扩增和肿瘤生成，并最终产生抗药性。为此，Boundless建立了药物发现引擎Spyglass技术平台，用于识别和临床前验证癌细胞依赖 ecDNA 进行生长、治疗耐药性和存活至关重要的靶点并，已挖掘出三个ecDNA生物学弱点，分别是ecDNA复制压力、ecDNA组装和修复、ecDNA分离。BBI-355是Boundless基于ecDNA复制压力开发的一种可口服、强效和选择性的小分子抑制剂，可抑制ecDNA肿瘤细胞复制应激的关键调节因子靶点CHK1。CHK1是一个合成致死靶点，在癌症中起到双重作用，既可以抑制肿瘤发生，也可以促进肿瘤生存。在体外和体内模型中，BBI-355显示出对多种携带ecDNA的实体瘤类型的抗肿瘤活性，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌和黑色素瘤，作为首个针对ecDNA导向治疗（ecDTX）的药物，BBI-355目前正在进行Ⅰ期/Ⅱ期临床试验（POTENTIATE），评估其在携带ecDNA和致癌基因扩增的晚期实体瘤患者肿的安全性和有效性。在此外，Boundless还开发了第二代CHK1抑制剂BBI-098，同样具备可口服、强效和选择性，目标是胶质母细胞瘤或脑转移瘤等中枢神经系统癌症。基于ecDNA组装和修复，Boundless开发了第二个ecDTX候选管线BBI-825。BBI-825是一种新型、强效、选择性的口服药物，可抑制核糖核苷酸还原酶（RNR）——这是一种限速酶，对于生产ecDNA组装和修复所需的dNTP至关重要。目前，BBI-825已在不同ecDNA支持环境中的多种肿瘤类型中完成了临床前概念验证，包括驱动癌基因和耐药性，正在进行IND支持研究。ecDNA分离则是指，ecDNA缺乏着丝粒，着丝粒是染色体的结构成分，在细胞分裂的过程中需要进行适当分离。在此基础上，Boundless确定并验证了一种对ecDNA分离至关重要的新型蛋白质靶标，其抑制作用对ecDNA癌细胞具有合成致死性。这个未公开的靶点ecDTx 3目前正在开展药物发现工作。除了以上三种ecDTx之外，Boundless还将目光瞄向检测——与基因组学先驱SOPHiA GENETICS达成合作共同推进专有的ecDNA诊断临床试验检测方法ECHO（ecDNA Harboring Oncogenes）。去年9月，Boundless 已与Taiho oncology达成协议，将展开Taiho的泛表皮生长因子受体抑制剂LYTGOBI®（futibatinib）与BBI-355联合应用的临床试验，适应症针对局部晚期或转移性实体瘤伴癌基因扩增。随后，Boundless又宣布与礼来达成临床试验合作和供应协议，供应其CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib），展开与BBI-355联合用于具有癌基因扩增的局部晚期或转移性实体瘤临床试验。参考来源：1.https://endpts.com/early-stage-oncology-startup-boundless-bio-files-for-ipo/2.https://www.vbdata.cn/1518935943本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···
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