3.6亿患者，干眼病迫在眉睫，有哪些新型治疗思路？

2022-08-11

免疫疗法抗体小分子药物基因疗法

2020年9月，演员杨迪曾在微博称：“三十岁的杨迪五十岁的眼睛，有点吓人！大家平时还是要多注意用眼卫生，能休息的时候就休息，希望大家都有好身体。”#杨迪眼睛睑板腺消失#这一词条也随之上了微博热搜。不少网友也在评论区纷纷留言现身说法表示这一眼病需要注意用眼卫生，一些网友甚至说需要做手术来解决问题，造成了巨大的麻烦。然而，这一被称为“吓人”的疾病实际上却相当普遍。睑板腺功能障碍是干眼病的一种，常见症状有畏光、发红、视觉障碍、灼热、刺痛或间歇性剧痛、撕裂感、异物感、瘙痒等。图片：干眼病的症状来源：济南聚成阁连锁药店发布干眼（Dry eye disease, DED）是最为高发的眼科疾病之一，在我国发病率约21%-30%1。干眼症(DED)代表一系列多因素眼病，其特征在于泪膜的质量和/或数量异常，由于其一种或多种成分受损而导致泪腺功能单位(LFU)的稳态丧失，导致对眼表润滑、营养、清洁的功能受损，使得结膜和角膜干燥。图片：干眼病来源：Frost & Sullivan报告一项基于人口的统计学研究发现，仅在美国50岁以上中度至重度DED的患病人数就有320万女性和170万男性，在所有50岁以上的成年人中，患病率为11.3%，在75岁以上的妇女中，患病率高达22.8%。基于此，可以预计，随着人口老龄化，DED的患病率将继续增加2。而在人口基数高的我国，由于老龄化，“内卷”等一系列问题，干眼病成为了困扰我国眼科患者健康的“主力军”。目前，我国近视人口数量居世界首位，达到了6.3亿，在眼科病之中，我国干眼症（DED）患病人数众多，是我国最大的眼科患者群体，干眼症发病率约为25%，其中中重度占比约为 30%。患者数量达到了3.6亿3。干眼的最新分类主要分为5类：①水液缺乏型干眼；②脂质异常型干眼（或称蒸发过强型干眼）；③黏蛋白缺乏型干眼；④泪液动力学异常型干眼；⑤混合型干眼。上文所述的睑板腺功能障碍就属于脂质异常型干眼。图：干眼病的分类来源：华夏眼科目前干眼症治疗手段包括物理治疗、人工泪液、润滑膏剂、局部抗炎及免疫抑制剂（外用环孢素A (CsA) 0.05%），血清治疗等等。图：干眼症的治疗方法来源：东吴证券然而，许多主要治疗手段都具有患者依从度差，治标不治本等问题3,4。而新药环孢素滴眼液受褒贬不一仍然需要实践验证剂量问题。想要治本，同时还需要解决患者依从度，安全性，这对于目前的干眼病治疗是一项巨大的挑战。本文将就目前一些具有更优治疗潜力的思路进行综述，其中仪器治疗和免疫治疗或将成为未来市场的强力竞争者。仪器治疗目前，大部分干眼的治疗方法无法有效促进人体自身泪液分泌，未能理想地弥补干眼患者人体天然泪液的缺失。泪腺功能单位（Lacrimal Functional Unit，LFU）的神经刺激有希望成为干眼症的替代疗法。LFU的神经刺激是一种基于公认的生理学原理的方法5；例如，已经显示通过鼻内麻醉使鼻泪管反射通路失活可减少34%的基础泪液产生。几十年来的研究已经发现，通过刺激鼻粘膜可以诱发流泪；研究表明对鼻粘膜的电刺激导致三叉神经的筛前支的激活和LFU的刺激。这一概念现在已经体现在最近由FDA批准的装置中。iTEAR®100是一款已获得FDA批准的干眼治疗器械，其神经刺激的作用机制无侵入性且不依托药物。作为第一款获得FDA批准的通过鼻外神经非侵入性刺激而促进天然泪液分泌的器械，iTEAR®100可快速提高天然泪液的分泌从而即时缓解干眼症状，此外还可以改善睑板腺的分泌功能。神经刺激机制在医疗器械中有很多项成功应用，例如心脏起搏器和针对缓解疼痛的植入式神经刺激器，此项疗法有望对全球眼科患者的生活质量带来显著改善。iTEAR®100的确证性临床研究显示5，在30天的使用期内，iTEAR®100可持续促进泪液分泌，显著改善干眼症状，安全性和易用性良好。2021年，极目生物与致力于眼科神经调节疗法的美国医疗技术公司Olympic Ophthalmics 签订独家许可协议，负责iTEAR®100在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）、韩国和东盟国家（文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国和越南）的开发及商业化销售。目前，国内临床注册已在进行中，这一全新机制的干眼治疗产品iTEAR®(ARVN701)有望为中国及亚太地区患者带来福音。鼻泪腺反射通路的传入支始于筛前神经，通过鼻睫和眼神经连接到三叉神经节，最终与上泌涎核连通，然后传出支与翼腭神经节(即蝶腭神经节)连通，最后与泪腺神经连通以刺激LFU。iTEAR装置的假设是鼻外神经也能通过鼻睫神经与该途径相互作用。图片：眼内神经通路来源：doi: 10.1167/tvst.9.12.23极目生物由一支拥有二十余年眼科行业管理经验的精英团队创建。创立初始，极目生物便开创“突破性前沿科技”和“消费者导向的创新技术”相结合的双引擎战略，并在此基础上建立了具有差异化优势的产品光谱，旨在解决未被满足的临床需求、弥补国内外眼科治疗差距。除了全球首创的体外神经刺激干眼治疗器械iTEAR®(ARVN701)外，极目生物不仅拥有脉络膜上腔注射创新给药技术，角膜内皮细胞疗法、青光眼神经保护基因疗法等前沿科技，也差异化布局了包括针对近视、老视的微矩阵药膜递送疗法在内的消费者导向创新技术。图片来源：极目生物企业官网免疫治疗手段：DED的免疫发病机制除了神经刺激的疗法之外，从免疫机制着手可能也是DED的潜在疗法之一。想要搞懂免疫治疗的机理，首先必须理解DED免疫发病的机理，而DED的免疫发病机制分为启动、扩增、补充和损伤/自我延续四个部分。先天性免疫反应的起始阶段在眼表面诱导局部急性炎症6。具体而言，启动过程包括上调MAP-K、JNK、ERK和p38刺激NF-κB。各种促炎介质，包括细胞因子(TNF-α，IL-1, IL-6)，各种炎症趋化因子(CCL3, CCL4)和T细胞吸引趋化因子(CCL5, CXCL9, CXCL10)释放到角膜和结膜上皮。IL-1和TNF-α的释放诱导APCs的激活和成熟，APCs主要是抗原呈递的树突状细胞笑在淋巴管内皮细胞上上调ICAM-1促进mAPC粘附。然后，mAPC通过ccr7介导的方式，通过输出臂迁移到区域淋巴结。其中适应性免疫反应涉及效应T细胞的产生和募集。这是通过以下方式发生的:在淋巴结中，mAPCs通过免疫突触(部分由LFA-1/ICAM-1相互作用以及T细胞受体和主要组织相容性复合体TCR/MHC介导)与TH0细胞结合，导致TH0细胞分化成几个TH细胞亚群:TH1, TH2,TH17和Treg。T细胞分化是由mAPC对一系列信号因子的表达决定的，包括IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、TGF-β和干扰素γ (IFN-γ)各种细胞因子的比例和平衡有助于促进效应T细胞分化为特定亚型。图：DED病理学的阶段及其过程来源：doi: 10.1089/jop.2016.0105.LFA-1/ICAM-1通路整合素淋巴细胞功能相关抗原-1 (LFA-1)与其同源配体细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)的相互作用在参与免疫反应和炎症的多种细胞的相互作用中具有重要作用，其中就包括在眼表炎症中突出的细胞6。研究表明，LFA-1/ICAM-1相互作用在DED的炎症/免疫循环的指示点上具有重要作用。这些作用包括(A)将树突细胞归巢到淋巴结，(B)免疫突触的形成促进了LFA-1/ICAM-1与T细胞的相互作用以及随后的T细胞活化和分化；(C)LFA-1/ICAM-1相互作用也可能在活化CD4+t细胞；（D）从淋巴结到眼表的细胞的迁移中起作用由驻留的抗原提呈细胞（APCs）重新激活，并在结膜处的募集和保留中发挥作用7。在干眼病中，ICAM-1在角膜和结膜组织中过量表达。LFA-1/ICAM-1相互作用促进免疫突触的形成，导致T细胞激活并迁移至目标组织。因此通过抑制该通路可能治疗干眼病。2016年7月，美国食品药品管理局（FDA）正式批准了诺华的5%立他司特滴眼剂（lifitegrast，商品名Xiidra）的申请。局部使用lifitegrast的优点包括相对快速的效果、长期安全性以及干眼症的体征和症状的改善。而可能存在副作用则包括滴注部位刺激、滴注部位疼痛、滴注部位反应、视敏度降低和味觉障碍。图片：LFA-1/ICAM-1通路来源：doi: 10.1089/jop.2016.0105.国内目前也有企业投入了LFA-1拮抗剂的市场。例如由维眸生物自主研发的新一代LFA-1拮抗剂VVN001，可高效阻断LFA-1与配体ICAM-1的结合，有效控制眼部炎症反应，缓解干眼症状。与环孢素类药物相比，LFA-1拮抗剂拥有刺激弱，起效快，疗效好等优势。尽管同一靶点的小分子拮抗剂获得了成功，但是似乎在抗体领域这一靶点遭遇了挫败，基因泰克研发了一种通过阻断该通路治疗银屑病的抗体Efalizumab，而4名使用Efalizumab治疗3年以上的患者出现了进展性多灶性白质脑病（PML）的副作用，这导致基因泰克在2009年将该药物退出市场。活性醛化物质（RASP）抑制剂活性醛化物质(RASP)，如丙二醛(MDA)和4-羟基-2-壬烯醛(HNE)，能够共价结合受体和激酶上的氨基和巯基，从而加强上游促炎信号级联反应，包括NF-kB、炎症小体、A型清道夫受体和其他介质。在多种炎性眼病中发现RASP水平升高，包括白塞氏病、干燥综合征、非感染性葡萄膜炎、过敏性结膜炎和DED。DED患者泪液中的MDA水平升高，且升高的MDA水平与DED的严重程度正相关。此外，在DED患者的泪液和结膜活检中，与对照组相比，MDA和HNE水平增加，并与症状的严重程度相关。除了促炎信号，RASP还结合磷脂酰乙醇胺，泪液脂质球的关键成分，对眼表组织的水分保持至关重要。因此，RASP代表了治疗性DED的一个潜在的重要治疗靶点。Aldeyra Therapeutics就开发了一款RASP抑制剂reproxalap滴眼液，在今年7月12日，该公司宣布reproxalap已达到临床主要和次要终点，与FDA的NDA（新药上市申请）前会计划于今年第三季度召开8。小编总结近年来，干眼症新疗法的研究有了巨大的增长。针对睑板腺功能障碍和蒸发性干眼症的疗法的发展有所增加。对于干眼症这一机制复杂的疾病来说，最值得注意的转变似乎是专注于确定可能逆转潜在病因(如炎症)的治疗方法，而不是简单地通过水化和润滑眼表来解决症状。当然，治理这些潜在病因仍然需要临床验证。值得一提的是极目生物全球首创的体外神经刺激干眼治疗器械iTEAR®(ARVN701)由于其安全性，便捷性，和有效性，如果在我国得到批准，极有可能受到市场的广泛认可。参考来源：1.中华医学会眼科学分会角膜病学组. (2013). 干眼临床诊疗专家共识(2013年). 中华眼科杂志, 49(1), 3.2.Schaumberg DA, Dana R, Buring JE, Sullivan DA. Prevalence of dry eye disease among US men: estimates from the Physicians’ Health Studies. Arch Ophthalmol. 2009; 127(6): 763–768.3.东方证券研报4.首创证券研报5.Ji MH, Moshfeghi DM, Periman L, Kading D, Matossian C, Walman G, Markham S, Mu A, Jayaram A, Gertner M, Karpecki P, Friedman NJ. Novel Extranasal Tear Stimulation: Pivotal Study Results. Transl Vis Sci Technol. 2020 Nov 17;9(12):23. doi: 10.1167/tvst.9.12.23. PMID: 33244443; PMCID: PMC7683850.6.Pflugfelder SC, Stern M, Zhang S, Shojaei A. LFA-1/ICAM-1 Interaction as a Therapeutic Target in Dry Eye Disease. J Ocul Pharmacol Ther. 2017 Jan/Feb;33(1):5-12. doi: 10.1089/jop.2016.0105. Epub 2016 Dec 1. PMID: 27906544; PMCID: PMC5240001.7.O'Neil EC, Henderson M, Massaro-Giordano M, Bunya VY. Advances in dry eye disease treatment. Curr Opin Ophthalmol. 2019 May;30(3):166-178. doi: 10.1097/ICU.0000000000000569. PMID: 30883442; PMCID: PMC6986373.8.Clark D, Sheppard J, Brady TC. A Randomized Double-Masked Phase 2a Trial to Evaluate Activity and Safety of Topical Ocular Reproxalap, a Novel RASP Inhibitor, in Dry Eye Disease. J Ocul Pharmacol Ther. 2021 May;37(4):193-199. doi: 10.1089/jop.2020.0087. Epub 2021 Jan 15. PMID: 33450164; PMCID: PMC8106247.