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下一个强BD预期的ADC大药
2024-06-27
·
药智网
近月以来,ADC的交易似乎有所冷却。 继
HER2
、
Trop2
、
B7H3
等热门靶点的研发和BD浪潮之后,全球的研发者都在极力的寻找下一个“可成大事”的ADC靶点,
PTK7
似乎成为了投资者目力可及范围内的下一个热门选项。 近日,
Day One Biopharmaceuticals
宣布与
麦科思生物
达成独家许可协议,以“5500万美元首付+11.52亿美元潜在里程碑+销售分成”条件的代价获得
PTK7 ADC
PTK7
ADC产品
MTX-13
大中华区以外的全球权益。 尽管Day One公司体量并不大,但依旧是在美拥有商业化产品的Biotech。今年以来,
普方生物
、
科伦博泰
的
PTK7 ADC
PTK7
ADC陆续进入临床阶段,为
PTK7 ADC
PTK7
ADC赛道增加了更多的竞争色彩。
PTK7
靶点的潜力
蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)
,又叫
结肠癌激酶4(CCK4)
,其最早在
结肠癌
细胞中被发现,其不仅是一种无活性受体酪氨酸激酶(缺乏催化活性的假激酶),也是一种多功能调节因子。
PTK7
除了在胚胎发生和干细胞功能中具有重要作用,与
肿瘤
的发生、发展和浸润有关,且与患者预后差有关。
PTK7
的结构 众所周知,
Wnt
信号通路是广泛存在于多细胞真核生物中的一条高度保守的信号通路,不仅在胚胎发育过程中起到重要作用,而且与许多人类
肿瘤
的发生发展也具有密切关系。 虽然
PTK7
的促
肿瘤
机制尚未明确,但目前研究者倾向于认为
PTK7
在
VEGF
信号通路、非经典和经典Wnt信号通路中的分子开关功能起到了促进
肿瘤
细胞的定向运动、侵袭与存活和促进内皮细胞的血管生成和
肿瘤
细胞的增殖等作用。 例如非经典
Wnt
通路中,
PTK7
可激活非经典
Wnt
通路,有利于β-连环蛋白的稳定性和转录活性,从而促进
肿瘤
的生长。再例如在Semaphorin/Plexin和
血管内皮生长因子
信号通路中,
PTK7
/Otk参与该通路的共同受体功能,PlexinAl与血管内皮生长因子-2形成一个可以抑制或刺激细胞迁移起调节作用;
PTK7
/血管内皮生长因子-1可以促进
肿瘤
血管内皮细胞迁移和血管形成。 另外,
PTK7
具备优异抗
肿瘤
靶点的大部分特质。
PTK7
在正常上皮、内皮和造血组织中普遍低水平表达,在大多数正常组织中保持阴性。 并且有研究表明,
PTK7
在至少三种
肿瘤
类型(
三阴性乳腺癌
、
非小细胞肺癌
和
卵巢癌
)mRNA水平显著提升,当然其过表达往往与不良预后相关。值得注意的是,
PTK7
在
乳腺癌
、
卵巢癌
和
肺癌
中的表达率非常高,可达50%以上。
PTK7
靶点特性,使得其相关管线具备抗
肿瘤
新型药物的潜力,尤其是
PTK7
在
乳腺癌
和
肺癌
这样大瘤种上的成药潜力,必定会让不少的制药企业趋之若鹜。 MNC先后折戟 在某种程度上可以说,
PTK7
是一个“起死回生”的靶点。 目前从全球范围看,针对
PTK7
靶点最早进入临床阶段的分子是一款ADC管线
Cofetuzumab Pelidotin
,早在2014年底就开启了一期临床。
Cofetuzumab Pelidotin
的原研厂商是
Stemcentrx
,其先后在2016年1月与
辉瑞
达成合作共同开发
Cofetuzumab Pelidotin
,随后在2016年4月以102亿美元的对价收购
Stemcentrx
(20亿美金现金+38亿美金股票+40亿美金里程碑及
Stemcentrx
手上4亿美金分派给股东)。 可惜的是,随着
艾伯维
在2023年8月官网管线更新时抹去了
Cofetuzumab Pelidotin
,以及
辉瑞
在2个月后宣布终止
Cofetuzumab Pelidotin
的后续开发,这一
First in class
的
PTK7
ADC先驱管线正式宣告失败。
Cofetuzumab Pelidotin
由
PTK7
靶向的人源化单克隆抗体h6M24、Linker可切割缬氨酸-瓜氨酸和Payload微管抑制剂Aur010组成,DAR值为4。 后视镜角度来看,第一代ADC偶联技术往往均一性较差带来很多安全性问题,而采用缬氨酸-瓜氨酸连接子是当下临床最常用的肽连接子,缺点是往往会带来严重中性粒细胞减少剂量限制的毒性;当然,抗体对靶点的亲和力以及Payload的选择也在影响ADC的疗效。 真正让
Cofetuzumab Pelidotin
停下脚步的,是一期临床数据表现出不高的疗效和较高的毒性。 2018年ASCO大会,
Cofetuzumab pelidotin
首次亮相的一期临床数据显示:在每3周和每2周给药组中表现出抗
肿瘤
活性,在所有可评估的剂量水平中,
卵巢癌
患者的ORRs分别为27%和26%,
NSCLC
为16%和33%,TNBC为21%(每3周方案),尤其对
PTK7
中高表达的患者人群抗
肿瘤
活性更好。 安全性方面,无论是每3周和每2周给药,
Cofetuzumab pelidotin
治疗组患者出现了极高的三级不良反应率,数值高达70%。同时,由于一期临床中有两名患者在每三周给药最高剂量出现3级
头痛
和
疲劳
,不得不将二期的推荐最高剂量从3.7mg/kg降至2.8mg/kg。
辉瑞
并不是没有想过再“抢救一下”
Cofetuzumab pelidotin
。 在
Cofetuzumab Pelidotin
与PI3K/mTOR抑制剂Gedatolisib联用治疗转移性TNBC的一期临床中,16个可评估患者的ORR为16.7%,同时出现较大范围的
厌食症
和
恶心
不良反应; 2023年ESMO大会上,
Cofetuzumab Pelidotin
针对
NSCLC
临床1b期初步数据显示:56位可评估
NSCLC
患者总体ORR仅有19.6%。 在两大癌种初步临床探索后的ORR不及预期,以及在新一代ADC分子竞争下,放弃
Cofetuzumab Pelidotin
无疑是明智的。
PTK7 ADC
PTK7
ADC的后浪 国内的
PTK7 ADC
PTK7
ADC后浪玩家并不在少数,并且有各自的特点。 以最新授权出海的
麦科思生物
MTX-13
为例,其采用了自主开发的中高亲和力,同时搭配了新型高亲水性Linker连接子T-moiety和
拓扑异构酶抑制剂
,该分子具有高渗透率和强旁观者效应,药物抗体比(DAR)为8。 可以从一些细节看到,
MTX-13
在临床前研究中对多种
实体瘤
都展现出优良的抗
肿瘤
活性,并且在灵长类动物体内
MTX-13
最高非严重毒性剂量(HNSTD)≥30 mg/kg,展现出远超
Cofetuzumab Pelidotin
的潜力。 全球
PTK7
单抗ADC尚未成药验证,国产“
PTK7
+X”双抗ADC已来。
百奥赛图
开发了一款
PTK7
/
TROP2
全人双抗ADC药物BCG033,由于
PTK7
和
TROP2
均在
三阴乳腺癌(TNBC)
、
卵巢癌
、
非小细胞肺癌
等多个
实体瘤
中高表达,从机理上可能潜在的抗
肿瘤
活性更强。 另外再临床前研究中,BCG033在TNBC CDX和BC PDX体内模型中均显示出强大的抗
肿瘤
活性。 在众多国产
PTK7 ADC
PTK7
ADC分子中,进度最快的是被
Genmab
收购的
普方生物
PRO1107
,今年2月
PRO1107
就已经在美国推进至临床1/2期研究。
PRO1107
采用了
普方生物
自主亲水可裂解Linker,并且载荷搭配了MMAE微管蛋白抑制剂,DAR值为8。 结语:
Trop2
ADC的火热还在持续,但部分管线关键临床接连的不及预期,也给了全新的ADC靶点一些机会,尤其是可匹配诸如
乳腺癌
、
肺癌
这样的大适应症领域中的未满足需求,
PTK7
显然是一个潜力靶点。
PTK7 ADC
PTK7
ADC赛道的下一个BD,或许很快就会到来。 注:以上图片来源瞪羚社 来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载) 撰稿 | Kris. 责任编辑 | 八角 声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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