张锋的第七家生物技术公司，已获近2亿美元投资，补充现有基因编辑递送技术

2024-02-02

基因疗法核酸药物

有这样一家“神秘”的公司，它未透露其针对的具体疾病，也未详细透露创新给药技术的治疗路径。在脱离实际治疗的方法和应用的情况下，却仍然完成高额融资，这便是基因编辑公司Aera Therapeutics（以下简称“Aera”）。Aera创立于2021年，总部位于波士顿。历经一年半的未公开行程，于2023年正式宣布成立，并完成了由ARCH Venture Partners、GV（谷歌风投）和Lux Capital领投的A轮和B轮融资，金额合计1.93亿美元。投资者图谱（图源：Aera官网） 34岁成麻省理工最年轻教授，39岁已成四院院士Aera的创始人是华裔基因编辑界“大牛”张锋，他1982年出生于中国河北石家庄，1993年跟随从事计算机编程的父母移民美国爱荷华州。要说他对生物工程的兴趣源头，就不得不提到分子生物学课堂上播放的《侏罗纪公园》电影，就是这部电影让“小张锋”认识到了生物学的可编程性。张锋（图源：Aera官网）1995年，机缘巧合之下生物学“小白”张锋得到了第一个对活体生物DNA进行编程的机会，后又在此基础上研究荧光蛋白能否保护DNA免受紫外辐射的伤害。有了相对扎实的生物学基础后，张锋参加其它的遗传学项目项目获得了Intel Science Talent Search的三等奖。它是美国公认要求最高、最精英的高中科学研究竞赛，前身是始于1942年的西屋科学奖。而获得这项奖项的人中有多名诺贝尔奖获得者，因此又素有“小诺贝尔奖”之称。在拿到全奖进入哈佛大学后，张锋主修化学和物理学，在庄小威的实验室进行流感病毒研究。2004年，张锋到斯坦福大学读研究生，跟随被誉为“光遗传学之父”的Karl Deisseroth研究当时新颖的课题——光遗传技术。2009年，张锋与Ed Boyden合作开创了光遗传学学科（optogenetics）。他在光遗传学的发展中发挥了不可或缺的作用，光遗传研究让张锋开始成为科研界的“新星”，也为研究CRISPR系统（主要是神经系统方面）打下基础。2011年博士毕业后，张锋来到麻省理工学院，在麦戈文脑科学研究所大脑与认知科学部门和博德研究所从事科研工作。2013年，他的实验室开发出创新性CRISPR/Cas系统，大幅度提高了基因编辑的可靠性和效率，获得了突破性成果。2014年他被《自然》杂志评选为2013年年度十大科学人物之一，2016年三月获得加拿大盖尔德纳国际奖。2017年34岁的他晋升为麻省理工学院终身教授。打破钱学森在35岁时晋升为终身教授的纪录，成为历史上最年轻的华人终身教授，并在接下来的四年间逐步成为四院院士。除科研学术成果外，张锋在科研商业转化方面的实力也“不可小觑”。截至目前，他创立了8个生物技术公司，这些公司大都围绕着CRISPR技术，逐步拓宽应用的边界。根据公开数据整理，动脉网制图虽然目前关于Aera的技术平台和药物管线的公开信息较少，但可以确定的是，公司仍围绕CRISPR基因编辑技术开发基因药物。从最早的同源重组技术（HR），到人工介导的锌指核酸酶技术（ZFNs）、类转录激活因子效应核酸酶技术（TALENs）以及规律成簇的间隔短回文重复相关蛋白技术（CRISPR/Cas9），基因编辑技术快速发展。作为当今最广泛使用的基因编辑技术，CRISPR/Cas平台具有低成本、高灵活性和多靶向等优势。 PNP平台赋能体内递送，克服免疫排斥反应基因药物由发挥作用的有效载荷和将其精准输送至细胞中的递送系统两部分组成。有效载荷包括siRNA、反义寡核苷酸(ASO)、mRNA、DNA和基因编辑系统等，递送系统包括病毒载体、脂质纳米颗粒（LNPs）、外泌体、GalNAc-共轭物等。有效载荷和递送系统（图源：Aera官网）CRISPR/Cas系统是基因药物中的有效载荷部分，2013年初，海外有三个实验室相继证明了CRISPR/Cas9系统，可以高效编辑人类基因组。他们分别是加州大学伯克利分校的Doudna、哈佛大学医学院的George Church以及博德研究所的张锋教授。CRISPR/Cas系统即在引导RNA（crRNA）的作用下，使与之结合的Cas蛋白能够找到与其互补的目标DNA序列，并通过切割这段DNA，触发DNA修复机制，实现基因编辑。因此，若要使用CRISPR/Cas系统进行基因编辑，将Cas蛋白和crRNA导入到细胞内是必不可少的，递送系统的选择尤为关键。然而，这也成为了该技术的应用瓶颈之一。递送系统的发展滞后于有效载荷技术的发展，延缓了基因药物发展的整体进度，限制其应用范围。可以将药物递送系统分为体外递送和体内递送两大类，一级市场对体内递送给予更多关注。但作为体内递送中载体制剂递送的病毒载体容易引起免疫排斥，带来不良反应。而非病毒载体虽具有成本低、安全性高和外源基因长度不受限制等优点，但容易对肝脏被动靶向，不利于肝外递送。Aera的潜力或许就在于解决这个基因编辑领域的长期挑战——特异性递送。通过获得赋能给药系统和有效载荷技术，可以将基因药物的应用范围扩大到不同的组织和领域，如大脑、心脏和肌肉等以往难以作用的身体部位，而不局限于肝脏和体外细胞。Aera专有的蛋白质纳米颗粒（PNP）递送平台SEND正在开发中，它利用从逆转录酶中提取的人类蛋白质。这些蛋白质可自我组装形成类似囊壳的结构，能包装和传输核酸。以人体内天然存在的RNA运输蛋白PEG10为基础，通过对PEG10蛋白进行改造就可以将不同的有效载荷运送到不同的细胞或器官。SEND使用的蛋白质是在人体内制造的，即由内源性人类蛋白质组成，因此免疫系统对其排斥的可能性较小，免疫原性极低，有望实现可重复给药。将内源性全合成自组装系统的优势与基于蛋白质系统的工程性结合起来，可以补充现有的病毒递送载体和脂质纳米颗粒，以扩展向细胞递送基因和编辑疗法的路径。此外，Aera获得授权的技术还包括一个专有的治疗酶平台，该平台基于创新的小型和可编程基因编辑酶的发现。这些酶体积较小，有助于克服目前基因编辑系统在包装和递送方面的难题。Aera已从布罗德研究所（Broad Institute）获得了SEND技术以及张锋实验室发现的新基因编辑酶的使用许可。基因编辑药物有望赶超增补药物2023年12月28日，沙利文发布《基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书》。放眼全球，截至2023年10月31日，全球在研基因治疗药物包括基因增补药物、基因编辑药物、其它基因药物三类，其中基因增补类型药物在研管线最多，占比高达91.1%，基因编辑、其它基因药物占比分别为4.8%、4.1%。图源：沙利文聚焦我国，截至2023年10月31日，CDE注册临床试验绝大多数中国基因药物的技术路线为基因增补，基因编辑仅1款产品获批注册临床。基因编辑技术在基因药物的应用中并非首选。图源：沙利文但随着基因编辑迎政策利好，获批上市的基因药物数量获显著增长。《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》（2021）中提出，为基于基因编辑技术等基因治疗产品开展长期随访临床研究提供技术指导。在国务院发布的《“十四五”规划和2035年愿景目标纲要》（2021）中，将基因编辑技术定义为前瞻谋划未来产业，明确在基因编辑领域组织实施未来产业孵化与加速计划。2023年6月，Editas Medicine宣布CRISPR基因编辑疗法EDIT-301初步安全性和疗效积极数据。2023年10月，Intellia Therapeutics宣布FDA允许体内基因编辑治疗产品开展III期临床试验。2023年12月，首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy获批。国内多家基因药物领域公司也已布局CRISPR基因编辑技术，并获高额融资，基因编辑有望开拓基因药物蓝海市场。不完全统计，动脉网制图近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台