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辉瑞基因疗法III期临床失败,此前已致2人死亡
2024-06-13
·
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·
佰傲谷BioValley
基因疗法
临床3期
临床结果
临床2期
临床失败
昨日(6月12日),
辉瑞
宣布了该公司
杜氏肌营养不良症(DMD)
基因疗法
PF-06939926
的III期临床CIFFREO失败消息:与安慰剂相比,
PF-06939926
(又称
fordadistrogene movaparvovec
)未能在III期试验中达到主要和关键次要终点。
辉瑞
的高管此前曾吹捧这一疗法是 the main game in town(美国俚语:无可奈何的选择)因为此前另外一家
Sarepta
/
罗氏
的AAV基因疗法Elevidys并未达到主要终点,只达到了次要终点,这使得
PF-06939926
成为了业内的唯一希望。 但现在,不再是了。
PF-06939926
甚至无法达到关键次要终点,这很难说服
FDA
通过审批。 其实
PF-06939926
(以下简称“926”)的失利早有预期。 安全性总出问题 作为累及全身肌肉的疾病,
DMD
并不好治,此前
辉瑞
试过抗体,开发了抑制肌肉蛋白Myostatin (MSTN )基因的
PF-06252616
,但临床才2年就宣告失败。后来他们就寻求用AAV去开发
DMD
,并从
bamboo
疗法公司处买到了926。 当然开发926也并不简单,想要治疗
DMD
就要让AAV靶向一些肌肉细胞(例如心脏肌,骨骼肌,肢体肌等等),其中就有相当复杂的临床症状需要应对。 而I期临床时926就出现过涉及
非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)
样补体激活的
急性肾损伤
,使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂
eculizumab
进行治疗。 接下来就是三起严重不良事件,三名患者接受926治疗后出现严重
肌无力
,其中两起涉及了
心肌炎
。2021年12月时,还有一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫,累及心脏,导致
心力衰竭
和
心源性休克
,导致死亡。 而对这一问题甚至导致本该是竞争对手的三家先行企业共同展开了合作,由
辉瑞
,
Sarepta
,
Solid biosciences
三家DMD AAV先驱者共同调查导致
心肌炎
的原因。 这一合作的结果导致AAV基因治疗排除了一部分无法接受治疗的患者。 新临床研究方案将排除具有外显子9至13突变(外显子缺失,复制,插入或点突变)或外显子29和30缺失的
DMD
患者。 虽然不太清楚理由,似乎这些特定的缺失患者就是不适合用AAV基因治疗…… 而926的II期临床在上个月的5月还被DMD社区曝出一例死亡案例,该男孩在2023年名为参与了名为Daylight的临床试验,这项实验实际上存在和III期试验的CIFFREO的交叉部分,而当Daylight中出现的临床问题也自然而然导致了CIFFREO的交叉部分的暂停。 而现在石头落地,926未达到临床主要和次要终点,而考虑到竞争对手
Elevidys
正是依靠达到次要终点才上市的,
辉瑞
基本可以宣告
DMD
市场的竞争失败。 其他竞争者 当然参与
DMD
市场竞争的不止
辉瑞
一家,但是出现负面消息的并不在少数。 此前
Solid biosciences
的
SGT-001
在进入临床试验后很快就出现剂量限制性毒性,该公司放弃了
SGT-001
的开发,转头去开发新衣壳
SGT-003
。 2022年10月一名27岁的
DMD
患者在接受
rAAV9
递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性,后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活,还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。 2020年11月,
礼来
与
Precision
达成一项研究合作和独家许可协议,将利用
Precision
公司专有的ARCUS基因编辑平台开发遗传性疾病的潜在疗法,其首要关注目标是杜
兴氏肌营养不良症(DMD)
,然而,管线进度太慢导致
礼来
在2024年4月16日退货。 总结 总的来看,AAV在
DMD
中的应用反而是开始
FDA
争议最大的
Sarepta
/
罗氏
挺到了最后,AAV在
DMD
中的应用似乎是遭到了当头棒喝,临床实践中出现了补体激活,针对AAV的先天免疫,剂量限制毒性等种种问题,可能相关罕见病的开发仍应该保持谨慎。 参考来源: https://www.pfizer.com/news/press-
release
/press-
release
-detail/pfizer-provides-update-phase-3-study-investigational-gene 一名患者死亡,
辉瑞
暂停III期临床 死亡不良事件嫌疑打消,
辉瑞
DMD
基因疗法重启Ⅲ期临床
DMD
患者接受CRISPR-dCas9-rAAV9基因治疗后意外死亡的病理分析和借鉴 本周好文推荐 如需转载请联系
佰傲谷
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机构
Pfizer Inc.
Sarepta Therapeutics, Inc.
Roche Holding AG
[+6]
适应症
杜氏肌营养不良症
非典型溶血性尿毒症综合征
急性肾损伤
[+5]
靶点
-
药物
Fordadistrogene movaparvovec
Domagrozumab
依库珠单抗
[+5]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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