VEGF销冠头衔的保卫战

2023-12-28

临床3期专利到期

自2015年销售额超越雷珠单抗以来，阿柏西普便一直主导着眼科抗VEGF药物市场，担任8年的眼科销售冠军。2022年，阿柏西普的销售额逼近百亿美元，达到96.47亿美元。这样的销售成绩无不令其他药企艳羡。然而，随着最强竞品的出现，阿柏西普在眼科药物中的主导地位不断遭到了挑战。自去年以来，阿柏西普的销售额已经出现了接连4个季度的下滑。同时，围绕它即将到期的美国专利组合，虎视眈眈的仿药厂商们已经做好准备，试图挤入阿柏西普的地盘。阿柏西普又将作何应对？来自罗氏双抗的狙击阿柏西普能够称霸眼科领域多年，凭借的是依从性方面的优势。降低注射频率是这个疾病领域最好的销售卖点，也是眼科患者的核心需求。据真实世界跟踪结果显示，第一年VEGF抑制剂注射10次以上的患者不足25%，而注射次数又直接与患者视力持续改善相关。相比前辈雷珠单抗（一月一次），阿柏西普最长可以实现三个月一次给药，这对于眼科患者而言，可以大幅降低频繁玻璃体注射带来的痛苦。凭借这样的给药优势，阿柏西普在短时间内建立起在AMD领域的市场主导地位，推出的第一年，阿柏西普便实现了8.38亿美元销售额，2015年便反超雷珠单抗，成为全球抗VEGF药物销售王者，至今一直主导着抗VEGF药物市场。为了分得阿柏西普销售利润，多家企业都在努力开发出抗VEGF药物的迭代产品。康柏西普和Beovu的推出曾都被认为将动摇阿柏西普的市场地位，然而皆未成功。康柏西普全球临床试验PANDA失败后，彻底放弃了出海计划。而Beovu因为较高的眼内炎症发生率被添加了黑框警告，导致市场推广艰难。最具市场威胁力的就是罗氏去年推出的眼科双抗Vabysmo，相比阿柏西普，Vabysmo可实现更长间隔给药--四个月一次。Vabysmo也在糖尿病性黄斑水肿(DME)和湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）两个适应症的头对头III期临床研究中将其击败，在上市后逐渐蚕食其市场份额。上市首年，Vabysmo的销售额便达到5.91亿瑞士法郎，2023年前三季度达到16.13亿瑞士法郎。而阿柏西普的销售额已经出现了接连几个季度的下滑，今年的3个季度保持了4%及以上的下降水平（2023Q1：-4%；2023Q2：-4%；2023Q3：-5%）。高剂量规格的推出面对有可能来自下一代抗VEGF药物的降维打击，再生元也并非无准备。8mg剂量的阿柏西普正是维持其市场地位、并缩短与Vabysmo之间差距的核心策略之一。这种高剂量版本的阿柏西普可以将给药频率从每2个月一次延长到每4个月一次。根据8mg阿柏西普开展的两项临床研究PULSAR（治疗nAMD）、PHOTON（治疗DME）数据显示（48周），77%的nAMD患者和89%的DME患者维持每4月一次给药间隔，并且第一年治疗仅需5次注射。如果横向对比Vabysmo的四项临床试验TENAYA&LUCERN（nAMD）、YOSEMITE&RHINE（DME）数据（48周）。有超过45%的nAMD患者和52%的DME患者维持了每4个月一次给药间隔。今年8月21日，阿柏西普8mg获得了FDA批准上市（EYLEA HD），用于治疗湿nAMD、DME和糖尿病视网膜病变（DR）患者。在2023Q3季度的最后六周内，EYLEA HD创造了4270万美元的销售额（美国）。目前，EYLEA HD在欧盟、日本的上市申请正在审查中。阿柏西普今年还成功扩大的适应症范围。2023年2月，阿柏西普获FDA批准用于治疗早产儿视网膜病变(ROP)。在此之前，FDA唯一批准ROP的常用治疗方案是激光光凝术。专利保卫战除了通过高剂量版本来提升自己的市场竞争力之外，对于阿柏西普的专利布局，再生元公司也秉承了“兵马未动，粮草先行”的原则，再生元于2000年5月23日提出了基础专利申请EP05001328，获得了对于靶向VEGF融合蛋白（即阿柏西普主要结构）的保护，并在此基础上又申请了针对给药剂量、药物联用等改进专利保护99项。围绕即将到期的美国专利组合，虎视眈眈的仿药厂商们也已经提前出手。早在2021年10月，第一款阿柏西普类似药（M710）就向FDA递交了上市申请。2022年8月，再生元对Mylan公司发起了专利指控，称其侵犯了阿柏西普的24项专利。如今双方的专利战仍未结束，M710至今未能成功入市。阿柏西普在美国和欧洲的专利诉讼案件而在再生元的努力下，阿柏西普在美国的首个组合物专利到期时间由最初的2020年延长至2023年6月16日，阿柏西普在欧洲的一项组合物专利也被延长至2025年5月23日。不过，阿柏西普在中国的首款仿制药已经到来。阿柏西普在中国关键活性成分专利在2020年就已到期。2022年4月26日，齐鲁制药提交了阿柏西普生物类似药（卓初明）的上市申请。2023年12月18日，卓初明获得NMPA批准上市。目前，博安生物、迈威生物、景泽生物等开发的阿柏西普生物类似药也都推进到了III期临床阶段。参考出处：国内创新药出海挫折https://investor.regeneron.com/static-files/bf077a27-20c7-4871-8594-99b3e3ea0225https://www.globenewswire.com/news-release/2023/02/23/2614121/0/en/Aflibercept-8-mg-BLA-for-Treatment-of-Wet-Age-Related-Macular-Degeneration-and-Diabetic-Macular-Edema-Accepted-for-FDA-Priority-Review.html二次击败阿柏西普，罗氏Ang-2/VEGF-A双抗FaricimabⅢ期临床成功