深度梳理：国内外流感疫苗研究的最新动向

2024-04-07

疫苗上市批准

流感，作为一种广泛传播的急性呼吸道感染病，每年都在全球范围内造成数百万人感染、数十万人死亡的严重后果。其高度变异的病毒使得预防和控制成为极具挑战性的任务。在近年来，随着世界各地的人口流动日益增加，以及气候变化等因素的影响，流感疫情的爆发和传播变得更加频繁和复杂化。在此背景下，开发高效、安全的流感疫苗成为全球卫生领域的迫切议题。下一代流感疫苗可能会产生保护性免疫，以预防所有人群中的严重疾病，甚至在更长时间内阻止传播，对多种漂移毒株具有保护作用。基于重组病毒的流感疫苗成为未来十到二十年内保护人们免受漂移的流感病毒株的有希望的候选者，这将带来显著的经济和时间节约。此外，当前在下一代佐剂方面取得的进展将有助于保护高风险人群，尤其是那些对疫苗反应较差的人群，从而挽救更多生命。然而，流感病毒的抗原性演变以及它们在动物宿主中的潜在储备库使得流感疫苗的开发和更新永远具有挑战性。尽管各种策略旨在克服病毒的高变异性，但流感病毒往往会逐渐演变出新株，逃避现有疫苗的免疫效果。因此，严格的全球病毒监测仍然至关重要，以便及时发现并阻止新株的传播。未来的广谱、通用流感病毒疫苗将需要不断更新，以适应病毒的演变，但其更新频率预计将低于当前每年的季节性流感疫苗。已上市产品目前国际上已经上市的流感疫苗主要包括三种类型：流感灭活疫苗（IIV）、流感减毒活疫苗（LAIV）和重组疫苗（RIV），分别针对三价和四价流感病毒。流感灭活疫苗可分为全病毒疫苗、裂解病毒疫苗和亚单位疫苗三种。我国和其他大多数国家已经逐渐采用裂解病毒疫苗和亚单位疫苗取代全病毒疫苗，因为它们在安全性上更为优越。至于不同类型和不同厂家的疫苗，在我国目前没有优先推荐的顺序。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）也不对任何一种疫苗进行优先推荐。而美国儿科学会则建议儿童首选流感灭活疫苗（目前我国内地的流感疫苗都是灭活的），但对于三价和四价、裂解和亚单位疫苗，并没有给出优先推荐的顺序。表1. 2023-2024年度我国上市流感疫苗基本信息表2. 2023-2024 年美国可用的流感疫苗一览来源：CDC 官网在研现状国内目前上市的流感疫苗均采用传统的基于鸡胚的生产工艺，尚未有基于细胞基质的流感疫苗获批上市。然而，2024年3月28日，国内疫苗龙头公司艾美疫苗已经提交了临床试验预申请，其四价MDCK细胞流感疫苗即将迈向市场。此前，上海所、武汉所、浙江天元生物等多家公司也纷纷开始布局细胞流感疫苗领域。特别值得一提的是，武汉所的四价MDCK细胞流感疫苗已经进入临床III期试验阶段，这表明中国的流感疫苗研发正逐步接近世界一流水平。采用MDCK细胞进行病毒培养相比于传统的鸡胚培养具有多项优势。首先，生产周期更短，因此能够更快地应对病毒的变异。其次，MDCK细胞培养不存在原材料供应不稳定的问题。此外，MDCK细胞培养具有较强的病毒突变适应能力，可以在生物反应器中实现自动化和规模化培养，降低了污染风险，易于大规模产业化生产。最重要的是，在MDCK细胞培养过程中，病毒突变的几率较低，而且不含卵清蛋白，因此过敏风险显著降低。表 3 我国流感疫苗在研现状来源：药物临床试验数据库、药智数据等整理近年来，信使RNA（mRNA）技术已经成为传统疫苗方法的一个有前景的替代方案，用于应对传染病。COVID-19大流行对mRNA疫苗的广泛应用奠定了基础。这项技术具有快速开发疫苗的能力，并且在安全性和对疾病的高效性方面表现良好。基于mRNA的季节性流感疫苗方法可能比目前的方法具有几个优势，包括能够快速应对毒株变化，潜在地提供与流行季节流感毒株更匹配的疫苗，并且避免了基于鸡蛋和细胞的疫苗制备过程中的可能的获得性突变，这些突变可能会限制疫苗的有效性。2024年3月27日，Moderna公司召开了疫苗日（vaccine day）活动，公布了其季节性流感疫苗mRNA-1010在三项3期临床试验中的进展。mRNA-1010满足了所有免疫原性主要终点，表现出比当前已许可的标准剂量流感疫苗更高的抗体滴度。在P303的老年人扩展研究中，mRNA-1010正在与高剂量Fluzone HD®进行对照研究；该试验已完成招募。公司正在与监管机构进行持续讨论，并计划在2024年提交申请。此外，辉瑞、Seqirus、赛诺菲巴斯德、葛兰素史克等公司也在积极跟进mRNA流感疫苗的研发进程，目前均处于临床阶段。表4 国外流感疫苗在研现状来源：ICTRP、药智数据等整理对于mRNA流感疫苗，我国科研人员也在不断探索，2023年9月6号，上海生物制品研究所总经理李秀玲和研发部经理罗剑团队共同在Emerging Microbes & Infections发布文章：《An mRNA-based broad-spectrum vaccine candidate confers cross-protection against heterosubtypic influenza A viruses》，他们开发了一种基于流感保护抗原的多价流感mRNA疫苗：发现编码保守蛋白的基于mRNA的流感疫苗是一种很有前途的方法，可以引发针对各种流感病毒的广泛保护性体液和细胞免疫通用流感疫苗在研现状目前，针对季节性流感病毒株的疫苗效果有限，每年需要重新配制，因为病毒会发生抗原漂移或转变。这导致疫苗与流行病株不匹配，使得对季节性流感的保护效果不佳，同时也增加了下一次大流行的威胁。因此，迫切需要开发一种能够广泛且持久地保护人类免受所有流感病毒株侵害的通用流感疫苗。新型平台利用了VLPs、纳米颗粒和mRNA等创新技术，已成功用于通用流感疫苗的研发，并在临床前和临床阶段证明了其有效性。此外，佐剂的使用已被证明可以增强抗原的免疫原性和疫苗的效力。这些进展为通用流感疫苗的设计和开发带来了希望，并有望为未来的流感防控工作带来重大突破。表5 通用流感疫苗在研现状图1 开发基于HA的流感疫苗的策略结语流行性感冒病毒导致的流感疾病已经超过百年，是对人类健康构成长期威胁的传染病。过去，基于鸡胚的流感疫苗曾在防控流感方面发挥了重要作用。然而，基于哺乳动物细胞培养的流感病毒提取的关键抗原更接近自然结构，具有更强的免疫活性，而且能够实现大规模生产，预计年产能可达上亿剂。这一进展将为我国的流感防治工作带来巨大的推动力。与此同时，国外生物公司更多地投身于mRNA流感疫苗的研发领域，并且已经取得了令人鼓舞的成果。新型疫苗平台技术的发展将为通用流感疫苗的设计和开发带来突破性进展，但同时也面临着诸多挑战和考虑因素。然而，跨学科合作研究和正在进行的试验结果将逐步克服这些问题。相信随着时间推移，在未来几年里，实现通用流感疫苗的目标将不再是遥不可及的梦想。参考文献[1]中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）[2]Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2023–24 Influenza Season[3]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2024/Moderna-Advances-Multiple-Vaccine-Programs-to-Late-Stage-Clinical-Trials/default.aspx[4]Lim CML, Komarasamy TV, Adnan NAAB, Radhakrishnan AK, Balasubramaniam VRMT. Recent Advances, Approaches and Challenges in the Development of Universal Influenza Vaccines. Influenza Other Respir Viruses. 2024 Mar;18(3):e13276. doi: 10.1111/irv.13276. PMID: 38513364; PMCID: PMC10957243.[5]Shi H, Ross TM. Inactivated recombinant influenza vaccine: the promising direction for the next generation of influenza vaccine. Expert Rev Vaccines. 2024 Jan-Dec;23(1):409-418. doi: 10.1080/14760584.2024.2333338. Epub 2024 Mar 25. PMID: 38509022.[6]Xiong F, Zhang C, Shang B, Zheng M, Wang Q, Ding Y, Luo J, Li X. An mRNA-based broad-spectrum vaccine candidate confers cross-protection against heterosubtypic influenza A viruses. Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(2):2256422. doi: 10.1080/22221751.2023.2256422. Epub 2023 Sep 6. PMID: 37671994; PMCID: PMC10512870.[7]Li J, Zhang Y, Zhang X, Liu L. Influenza and Universal Vaccine Research in China. Viruses. 2022 Dec 30;15(1):116. doi: 10.3390/v15010116. PMID: 36680158; PMCID: PMC9861666.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。