一文读懂：盘点礼来 替尔泊肽 (Tirzepatide) 用于2型糖尿病治疗的临床实验

2023-09-08

临床结果上市批准

关于 TirzepatideTirzepatide 是由礼来公司开发的一款新型 GIPR 和 GLP-1R 受体双重激动剂。在临床前和临床试验中，与选择性 GLP-1 受体激动剂相比，GIP/GLP-1 双重激动剂能更好地控制血糖和减轻体重，因此作为控制血糖和体重的新治疗药物受到越来越多的关注。2022年，Tirzepatide 首次在美国获批上市，用于治疗成人 II 型糖尿病，是饮食和运动的辅助疗法。随后，Tirzepatide 分别在欧盟和日本获批，用于治疗 II 型糖尿病。根据礼来公司在糖尿病及相关代谢性疾病的市场布局，Tirzepatide 正在逐渐拓展应用于包括肥胖、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、心血管疾病以及射血分数保留型心力衰竭 (HFpEF) 等疾病的临床治疗研究。根据智慧芽新药情报中心统计，Tirzepatide 多个适应症及临床研究进度情况统计如下：Tirzepatide 将是礼来公司 2023年的重头戏，公司将启动 Tirzepatide 与 Semaglutide 在慢性体重管理适应症的头对头研究；公司将披露 3项 Tirzepatide 用于慢性肥胖管理的临床研究结果 (已于4月27 日公布 SURMOUNT-2 数据、7月27日公布SURMOUNT-3和4 数据)。本篇文章将盘点过去3年礼来公司的 Tirzepatide 在 II 型糖尿病上的多个临床研究情况：SURPASS-1 SURPASS-1 (NCT03954834) 测试了每周皮下注射 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide，对象是采取了饮食和运动干预措施但糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平仍升高的 2 型糖尿病患者，对照治疗方式为安慰剂。SURPASS-1https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621013246相关临床研究数据于 2021 年 7 月发表于《柳叶刀》杂志，结果显示，在40周的治疗过程中，经安慰剂调整后的 HbA1c 降幅在1.91%至2.11%之间，具体取决于 Tirzepatide 的剂量，体重降幅在 6.3～8.8 kg。在服用 Tirzepatide 的患者中，高达 92% 的患者 HbA1c 低于 7.0%，而服用安慰剂的患者中只有 19%；高达 52% 的患者 HbA1c 低于 5.7%，而服用安慰剂的患者中只有 1% 的患者 HbA1c 低于 5.7%。SURPASS-2在 SURPASS-2 (NCT03987919) 研究中，参与人员为二甲双胍单药治疗的 II 型糖尿病人群，每周注射相同剂量5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与每周注射 1.0 毫克 GLP-1 受体激动剂 Semaglutide 的测试对象进行了对比研究。SURPASS-2https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519相关临床研究数据于 2021 年 8 月发表于《新英格兰医学杂志》杂志，在接受 Tirzepatide 治疗的 40 周内，HbA1c 的降幅高达 2.30 %，明显高于使用 semaglutide 时 1.86 %的降幅。此外， Tirzepatide 还能显著减轻体重，比塞马鲁肽多减轻 5.5 kg。SURPASS-3在 SURPASS-3 (NCT03882970) 研究中，参与人员为服用二甲双胍和服用或不服用 SGLT2 抑制剂治疗的 II 型糖尿病人群，研究人员比较了每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与每日皮下注射德谷胰岛素 (Insulin degludec) 的测试对象进行了对比研究。SURPASS-3https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4相关临床研究数据于 2021 年 8 月发表于《柳叶刀》杂志，在接受最高剂量 Tirzepatide 治疗的 52 周后，HbA1c 平均降低了 2.37 %，明显高于服用德谷胰岛素的参试者降低的 1.34 %。另外，Tirzepatide 组患者的体重分别平均减轻了 7.5、10.7 和 12.9 kg，而服用德谷胰岛素的患者体重平均增加了 2.3 千克。SURPASS-4在 SURPASS-4 (NCT04039503) 研究中，参与人员为服用二甲双胍和服用或不服用 SGLT2 抑制剂或磺脲类药物治疗的 II 型糖尿病和高心血管风险的成年人群，研究人员比较了每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与注射 100 U/mL 甘精胰岛素 (Insulin glargine) 的测试对象进行了对比研究。SURPASS-4https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7相关临床研究数据于 2021 年 11 月发表于《柳叶刀》杂志，与甘精胰岛素相比，所有三种剂量的 Tirzepatide 都能显著降低 HbA1c，最高剂量 15 mg 下降为 2.58%，而甘精胰岛素下降为1.44%。该试验招募了心血管风险较高的人群，其中87%的参与者曾发生过心血管事件。在长达104周的长期随访中，服用 Tirzepatide 和甘精胰岛素的主要心血管不良事件发生率相似，分别为5%和6%。SURPASS-5在 SURPASS-5 (NCT03730662) 研究中，参与人员为服用甘精胰岛素 (Insulin glargine) 治疗的II 型糖尿病患者，研究人员比较了每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与安慰剂组进行了对比研究。SURPASS-5https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788781相关临床研究数据于 2022 年 2 月发表于《JAMA》杂志，结果表明，甘精胰岛素加最高剂量 Tirzepatide 治疗 40 周后，HbA1c 平均降低了 2.59%，明显高于甘精胰岛素和安慰剂的 0.93%。此外，Tirzepatide 组的体重平均减轻了 10.9 kg，而安慰剂组的体重平均增加了 1.7 千克。SURPASS-6在 SURPASS-6 (NCT04537923) 研究中，参与人员为服用甘精胰岛素 (Insulin glargine) 同时服用或不服用二甲双胍治疗的 II 型糖尿病患者，研究人员比较了每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与每日三次皮下注射赖脯胰岛素 (Insulin lispro) 的测试对象进行了对比研究。根据clinicaltrials.gov/ 信息显示，主要临床终点是治疗 52 周后 HbA1c 的变化。该研究已于2022年11月完成，具体研究数据尚未公布。SURPASS-CVOT在 SURPASS-CVOT (NCT04255433) 研究中，参与人员为患有 II 型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病和超重的患者，研究人员将对比每周注射一次 Tirzepatide 的测试对象，与每周一次皮下注射度拉糖肽 (Dulaglutide) 测试对象进行对比研究。根据clinicaltrials.gov/ 信息显示，主要临床终点是在最长54 个月的研究期限内，首次发生心血管原因死亡、心肌梗死或卒中的时间。 SURPASS-EARLY在 SURPASS-EARLY (NCT05433584) 研究中，参与人员为二甲双胍单药治疗的 II 型糖尿病患者，研究人员将对比每周注射一次最大耐受计量 Tirzepatide 的测试对象，与抗高血糖药物的测试对象进行对比研究。根据clinicaltrials.gov/ 信息显示，主要临床终点是在治疗第 104 周时糖化血红蛋白 (HbA1c) 与基线相比的变化。SURPASS-SWITCH在 SURPASS-SWITCH (NCT05564039) 研究中，参与人员为服用度拉糖肽 (Dulaglutide) 同时服用或不服用其它降糖药物的 II 型糖尿病患者，研究人员将对比每周注射一次 Tirzepatide 的测试对象，与服用度拉糖肽 (Dulaglutide) 的测试对象进行对比研究。根据clinicaltrials.gov/ 信息显示，主要临床终点是在治疗第 40 周时糖化血红蛋白 (HbA1c) 与基线相比的变化。SURPASS-SWITCH-2在 SURPASS-SWITCH-2 (NCT05706506) 研究中，参与人员为服用任何 GLP-1R 激动剂同时服用或不服用其它降糖药物的 II 型糖尿病患者，测试对象将改用每周注射一次 Tirzepatide。根据clinicaltrials.gov/ 信息显示，主要临床终点是在治疗第 12 周时糖化血红蛋白 (HbA1c) 与基线相比的变化。SURPASS-J-monoSURPASS-J-mono (NCT03861052) 是在日本进行的一项临床研究，参与人员为未接受过药物治疗或正在接受单药治疗（治疗基线前已停药）的 II 型糖尿病患者，研究人员比较了每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与每周一次皮下注射度拉糖肽 (Dulaglutide) 的测试对象的对比研究。SURPASS-J-monohttps://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00188-7/fulltext相关临床研究数据于 2022 年 7 月发表于《柳叶刀糖尿病与内分泌学》杂志，与服用度拉糖肽的患者相比，服用5、10或15 mg Tirzepatide 的患者从基线到第52周的 HbA1c 水平平均降幅明显更大，分别为2.4%、2.6%和2.8%，而服用度拉鲁肽的患者为1.3%。SURPASS J-comboSURPASS J-combo (NCT03861039) 是在日本进行的一项临床研究，参与人员为服用非肠促胰岛素类降糖药物的 II 型糖尿病患者，研究人员比较了每周在原本治疗方案基础上，添加注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 在 52 周治疗周期的临床安全性和疗效。SURPASS J-combohttps://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00187-5/fulltext相关临床研究数据于 2022 年 9 月发表于《柳叶刀糖尿病与内分泌学》杂志，结果显示，添加 Tirzepatide 的耐受性良好，试验中未发现新的安全信号。其中，共有 77% 的参与者报告了治疗引发的不良事件，其中最常见的是胃肠道不良事件。该实验中，也观察到 Tirzepatide 治疗对 HbA1c 和体重的降低具有剂量依赖性。 SURPASS-AP-ComboSURPASS-AP-Combo (NCT04093752) 是在亚洲多国（病人来源于澳大利亚、中国、印度和韩国）进行的一项临床研究研究，参与人员为服用二甲双胍和服用或不服用磺脲类药物的 II 型糖尿病患者，研究人员比较了每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 的测试对象，与每日服用甘精胰岛素 (Insulin glargine) 的测试对象进行了对比研究。SURPASS-AP-Combohttps://www.nature.com/articles/s41591-023-02344-1相关临床研究数据于 2023 年 5 月发表于《自然-医学》杂志，结果显示，共有 917 名患者（其中 763 人（83.2%）在中国）随机接受了 Tirzepatide 或甘精胰岛素治疗。在从基线到第 40 周的 HbA1c 降幅不劣于甘精胰岛素，其中 5 mg、10 mg和 15 mg Tirzepatide分别下降 2. 24%、-2.44%和 2.49%，而甘精胰岛素为-0.95%。另外，在第40周时，所有 Tirzepatide 剂量都能显著减轻体重，其中 5 mg、10 mg和 15 mg Tirzepatide分别下降 5.0 kg、7.0 kg 和-7.2 kg，而甘精胰岛素组体重上升 1.5 kg。因此，在以中国人为主的亚太地区的 II 型糖尿病患者中， Tirzepatide 的 HbA1c 降幅优于甘精胰岛素，而且耐受性普遍良好。SURPASS-CN-INS SURPASS-CN-INS (NCT05691712) 是在中国进行的一项临床研究，参与人员为服用甘精胰岛素 (Insulin glargine)，同时服用或不服用二甲双胍的中国 II 型糖尿病患者，研究人员比较了每周在原本甘精胰岛素治疗方案基础上，添加每周注射一次 5 mg、10 mg和 15 mg 剂量的 Tirzepatide 或安慰剂的测试对象的临床研究。根据clinicaltrials.gov/ 信息显示，主要临床终点是在治疗40周后，糖化血红蛋白 (HbA1c) 与基线相比的变化。以上文章来源于GPCR drug diacovery，作者段思研本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表相关疾病治疗立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。