艾伯维ADC投资失败笔记

2023-05-31

临床3期并购临床2期抗体药物偶联物免疫疗法

ADC无疑是当下最热闹的医药板块，今年以来，多家大药企通过并购或授权合作在这一领域加码布局。而艾伯维作为最早一批布局ADC的大药企之一，仍没能挤进ADC的第一梯队。自2016年涉足ADC领域以来，艾伯维已经损失至少5条ADC管线，其中不乏进入临床Ⅲ期的候选产品。数笔肿瘤领域的失败投资在雅培分拆之后，为了摆脱靠Humira打江山的局面，2014-2016年间，艾伯维通过并购的方式不断在肿瘤领域发力。2015年对Pharmacyclicsd 公司的巨资收购让其成功斩获重磅产品伊布替尼，在血液瘤占得一席之地。为了进一步扩充肿瘤管线，艾伯维在2016年通过并购/授权形式引进了数款ADC管线，开始大肆进军实体瘤领域。DLL3-ADC DLL3-ADC这时候的ADC领域还远不及现在火热，艾伯维对ADC的重金押注在当时同样被评为一种赌博行为。2016年4月28日，AbbVie宣布收购Stemcentrx公司，交易金额为102亿美元（58亿美元首付款+40亿美元的里程碑付款），为当时ADC领域最大一笔并购交易，也是当时风险投资界的第二大收购案。通过此笔收购，艾伯维获得了Stemcentrx旗下的核心资产Rova-T，一款靶向Delta样配体3（DLL3）的ADC药物，当时已经进入临床III期阶段，针对的重点适应症为小细胞肺癌。小细胞肺癌是出了名的疑难杂症，在此之前已经近40年没有新的疗法出现了。DLL3是Stemcentrx科研团队发现的一种小细胞肺癌的潜在标志物，在大约80%的小细胞肺癌患者的肿瘤组织中可见DLL3阳性表达，在正常组织无DLL3表达。因此该靶点被认为是小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗是极具潜力的靶点，作为DLL3首款靶向药Rova-T自然被寄于极高的期待。基于这样的期望空间，Abbvie认为收购Rova-T有望给公司带来数十亿美元的峰值收入。如果一切顺利，公司预计将在2018年把Rova-T推入市场。然而被收购后的Rova-T境遇开始急转直下，没有照着预期轨道发展。Rova-T作为三线治疗，二线治疗，一线维持治疗的临床试验全部宣告失败。2018年3月22日，Rova-T作为三线疗法的II期RINITY临床数据显示，其总应答率（ORR）仅为16%，中位生存期只比SCLC的标准治疗方案多了1个月（5.6个月），1年生存率17.5%。这个结果直接让AbbVie宣布放弃寻求该适应症的加速批准。之后，Rova-T作为SCLC患者二线疗法和一线维持疗法的两个关键Ⅲ期临床也传来噩耗。2018年底，Rova-T作为晚期SCLC患者二线疗法的III期TAHOE临床试验公布，与标准治疗组相比，Rova-T在SCLC患者中表现出更差的OS以及更高的不良反应。2018年8月29日，AbbVie公布了Rova-T作为一线维持疗法的III期MERU研究的中期分析数据，结果显示，相比安慰剂，Rova-T对晚期SCLC患者的生存期没有显著改善。TAHOE和MERU两个失败彻底令失去了继续推进的信心，最终导致艾伯维彻底停止了RovA-T的开发。2019年1月，艾伯维公开表示，因为Rova-T接二连三的临床失败造成的无形资产减值损失达到了40亿美元。收购Stemcentrx无疑是一笔巨亏的买卖。在Rova-T遭遇失败前，另外一款来自于Stemcentrx的处于早期阶段的ADC管线SC-007因为由不利的风险/收益比也被艾伯维停止了开发。EGFR-ADC同年，艾伯维的另一款已经处于临床Ⅲ期的ADC管线Depatux-M也被终止开发。Depatux-M是艾伯维从Seattle Genetics引进的ADC管线，由针对活化的上皮生长因子受体（EGFR）抗体（ABT-806）和毒素单甲基澳瑞他汀-F（monomethylauristatin-F）组成。主要开发的适应症为胶质母细胞瘤（GBM）。Depatux-M最早在2014年获得EMA和FDA授予的孤儿药资格。然而在2019年，一项名为INTELLANCE-1的Ⅲ期临床试验中期分析结果显示，相比对照组（安慰剂+标准治疗），接受Depatux-M+标准治疗的患者没有获得生存期方面的益处，宣告失败。随后，独立数据监测委员会IDMC建议停止该项临床试验。CD71-ADC CD71-ADC在艾伯维ADC投资失误中，还有一笔同样来自于2016年。2016年，艾伯维与CytomX达成战略合作，共同开发基于Probody技术的ADC项目CX-2029，交易金额5亿美元。CX-2029是一款靶向CD71（转铁蛋白受体）的的条件性激活ADC，已经推进到了Ⅱ期临床阶段。在2021年12月，Cytomx公布了CX-2029的Ⅰ期临床数据，结果不忍直视。在16例可评估鳞状非小细胞肺癌患者中，CX-2029的ORR仅为18.8%，在25名可评估的头颈部鳞状细胞癌患者中，ORR为4%，即仅有一名患者缓解。而在安全性方面，CX-2029也并没有如Cytomx设想的那样实现减毒效果。在疗效最好的5mg/kg剂量组中，大于3级的不良反应发生率达到100%。这个临床数据公布后也令投资者大失所望，Cytomx Cytomx的股价因此大跌40%。2023年3月27日，CytomX在其2022年报中表明，艾伯维放弃对 CX-2029的开发，不再推进其临床研究。二代修美乐接任失败除了仍然坚持不懈布局肿瘤ADC之外，ADC成为艾伯维自免领域的重要探索方向。自免一直是艾伯维的强势领域，过去十年来修美乐仍始终占据药王宝座，为其带来了丰厚的利润。然而，修美乐2023年将在美国遭遇第一批仿制药竞争，药王地位将无法守住。ABBV-154是艾伯维备选的二代修美乐，在TNFα抗体（阿达木单抗）的基础上偶联小分子激素，通过抗体定向将激素输送到炎症组织发挥作用，。ABBV-154已推进到了II期临床阶段，拟开发的适应症包括类风湿性关节炎（RA）、风湿性多肌痛（PMR）和克罗恩病（CD）。2020年，艾伯维曾披露了ABBV-154治疗成人中度至重度类风湿性关节炎（RA）的Ⅱa期临床M16-560初步积极数据。结果显示，与修美乐相比，ABBV-154有效降低了疾病活动，同时没有显示出系统性糖皮质激素作用，这令艾伯维十分看好ABBV-154在接任修美乐上的前景。不过，艾伯维最近在对ABBV-154治疗克罗恩病和风湿性多肌痛的临床中期数据进行回顾分析后，认为其利益/风险比不足以与现有的治疗方法区分开来，宣布终止对ABBV-154的开发。总结收购Stemcentrx的惨败无疑给艾伯维留下了后遗症，企业内部基于科学的决策力量逐渐被削弱。虽然之后艾伯维没有放弃ADC，但是布局已变得十分保守。目前艾伯维仍然有数款ADC管线推进，经历数次ADC投资失败后，艾伯维是否还能够抓的住ADC发展机遇，只能拭目以待了。参考出处：后疫情时代-站在十字路口的MNC Quo Vadis (3) 艾伯维，王的最后盛宴