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ApoC3
:降脂药新靶点,多款新药取得可喜进展
2023-09-11
·
CPHI制药在线
临床2期
突破性疗法
临床3期
临床1期
关注并星标CPHI制药在线 近日,
维亚臻生物技术(上海)有限公司
的「
VSA001注射液
」被
CDE
拟纳入突破性治疗品种,用于在低脂饮食和其他降脂疗法(例如贝特类药物)的基础上,降低
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)
成人患者的甘油三酯水平。
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)
是一种
罕见的常染色体隐性遗传病
,通常由多种单基因(例如LPL、
GPIHBP1
、
APOC2
、
APOA5
或
LMF1
)功能缺失突变引起,主要表现为极重度升高的甘油三酯水平和餐后
重度腹痛
及
皮肤黄色瘤
等,并可由此引起包括
急性胰腺炎
在内的多种严重并发疾病。 全球获批治疗FCS的药物有限,仅
Waylivra(volanesorsen)
一款。该药是一种反义寡核苷酸药物,旨在减少
ApoC3
的产生,由
Ionis
公司设计,与
Akcea
公司联合开发。2019年5月,
Waylivra
获
EC
有条件上市许可,辅助饮食用于治疗对饮食控制和降甘油三酯疗法应答不佳、存在
胰腺炎
高风险、并经基因确认的FCS成人患者。 此外,由于常规降脂治疗不能满足FCS患者的治疗需求,FCS领域存在巨大未满足的市场需求。
VSA001
是一款治疗
脂质代谢紊乱
的肝脏靶向siRNA药物,通过显著持久地沉默载脂蛋白C3(ApoC3)的信使RNA来降低
ApoC3
蛋白水平表达。基于脂蛋白脂酶(LPL)依赖途径和非依赖途径,
VSA001
可起到显著降低血清甘油三酯(TG)和富含甘油三酯脂蛋白(TRL)及其降解残留物水平的作用。 据悉,
VSA001
已在境外完成的1期及正在进行的2期临床试验中展现出显著的临床疗效、良好的安全性及较长的给药间隔等临床优势。 目前,
VSA001
在国内治疗成人FCS的3期临床试验已于今年7月完成首例患者给药。此次
VSA001
在国内拟纳入突破性治疗品种,将加速其FCS适应症在国内的进程。 关于
ApoC3
及其靶向药进展 载脂蛋白C(ApoC)是一种水溶性低相对分子质量的蛋白质,包括
ApoC1
、
ApoC2
、
ApoC3
和
ApoC4
四种亚型。ApoC主要存在于乳糜微粒、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中,在人体脂质代谢中起重要的作用。
ApoC3
是ApoC家族中含量最丰富的一类,主要由肝合成,小部分在小肠合成。
ApoC3
通过抑制血管内皮细胞表面的
脂蛋白脂酶(LPL)
以及肝脂酶(HL)等酶和受体的活性来影响血浆富含甘油三酯脂蛋白(TRL)的代谢。 研究发现,体内异常增高的
ApoC3
可引起
高甘油三酯血症
,阻断
ApoC3
基因的表达,可显著降低甘油三酯的浓度。 因此,
ApoC3
被认为是降脂药研发的新靶点。目前全球针对该靶点仅批准一款药物,即上述的
Waylivra(volanesorsen)
。此外,目前全球还有多款
ApoC3
靶向药进入临床试验阶段,详见下表。 可以看出,
ApoC3
靶向药即将进入收获期,当前3款进入临床试验阶段。具体品种上,
ARO-ApoC3
是一种皮下给药、靶向
ApoC3
的RNAi药物,通过特异性靶向和沉默
ApoC3
mRNA,减少肝脏内
ApoC3 m
的生成,使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除,被开发用于治疗严重
高甘油三酯血症
和FCS等。 2021年,AHA上公布的1/2期临床试验数据显示:在FCS患者中,
ARO-ApoC3
ApoC3
将甘油三酯水平降低91%。而且,
ARO-ApoC3
ApoC3
给药方便,只需每3个月或6个月打一针,就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月,该药先后被FDA授予治疗FCS的孤儿药资格和快速通道资格。
Olezarsen
是一种新型N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)结合的反义寡核苷酸(ASO)药物,可靶向肝 脏
ApoC3
mRNA,选择性地抑制
ApoC3
的合成。2023年1月,该药被FDA授予快速通道资格,用于治疗FCS。 2022年4月,《Eur Heart J》上公布的评估
Olezarsen
用于降低高风险或有明确
心血管疾病
患者的甘油三酯水平的临床研究结果显示:
Olezarsen
治疗可以显著降低患者甘油三酯水平。具体数据为:
Olezarsen
治疗后,每4周10mg组的患者甘油三酯平均百分比降低23%,每2周15mg组降低56%,每周10mg组降低60%,每4周50mg组降低60%;而安慰剂组的甘油三酯平均百分比增加6%。 我国药企也积极布局
ApoC3
靶点,其中
瑞博生物
的
RBD5044
是一款靶向
ApoC3
的GalNAc-siRNA药物,目前处于1期临床试验阶段。临床前研究显示:
RBD5044
具有良好的安全性特征,以及强效和长效降低甘油三脂和提升HDL-C的作用,单次给药后药效可维持数月之久。 总结 血脂代谢异常是
动脉粥样硬化
发生发展的基本机制,也是
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)
重要的可改变危险因素。随着人类遗传学研究的进步以及生物制剂和RNA靶向药物技术的发展,血脂代谢异常的治疗也取得不错进展,越来越多的降脂药靶点被发现,如
ApoC3
、
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(PCSK9)
、血管生成素样蛋白3和4(ANGPTL3和4)、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷柠檬酸裂合酶(ACL)等。 目前
PCSK9
靶点已取得不错进展,全球已有四款药物获批上市。而
ApoC3
靶点虽进展相对较慢,但已有一款靶向药获批上市。此外,
ApoC3
靶点还有三款靶向药进入3期临床,期待未来
ApoC3
可以早日迎来入局者,造福众多
血脂异常
患者。 智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
维亚臻生物技术(上海)有限公司
Central Dakota Eyecare LLP
Ionis
[+3]
适应症
家族性乳糜微粒血症综合征
常染色体隐性遗传病
腹痛
[+7]
靶点
APOC3
GPIHBP1
APOC2
[+6]
药物
LY-3875383
Olezarsen
Volanesorsen
[+2]
标准版
¥
16800
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