连载45——手性化合物专利解读（下）

2024-03-11

专利无效

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 180-184.2.7.3 中美创造性评判差异分析以下将通过两个案例对中美两国含有一个或多个手性中心的手性化合物的创造性评判标准进行阐述。案例4是APBI控股有限责任公司与国家知识产权局专利复审委员会发明专利权无效行政纠纷案。[1]该案涉及发明名称为“利用快速起效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂来治疗性功能障碍的方法”（专利号为ZL00815313.2、申请日为2000年8月22日）的发明专利（以下简称“涉案专利”），其在专利无效宣告阶段提交的修改后的权利要求1[2]如下。1. 达泊西汀或其可药用盐在生产用于治疗或控制哺乳动物性功能障碍的药物中的应用，其中所述药物是口服固体剂型。涉案专利所使用的术语“达泊西汀”是指如图2-7-3所示的结构。图2-7-3达泊西汀化学结构式该化合物也被称作（S）-（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）-丙胺或（S）-（+）-N,N-二甲基-α-［2-（1-萘氧基）乙基］-苯甲胺。证据1（ZA9300694A）公开了一种物质或组合物在治疗疾病的方法中的用途，所述物质或组合物包括达泊西汀或其盐、达泊西汀分离的立体异构体或其盐，所述方法包括向人类施用所述物质或组合物，所述疾病包括早泄、性功能障碍。将权利要求1与证据1相比较，其区别技术特征在于：权利要求1记载的是（S）构型达泊西汀，证据1未公开（S）构型达泊西汀；权利要求1记载的药物是口服固体剂型，证据1未公开口服固体剂型。证据2（CN88102018A）公开了达泊西汀两种立体异构体或其药用盐以及达泊西汀盐具有抑制血清素的效果，并公开了达泊西汀盐的单位剂量为60mg和80mg的口服给药的固体剂型，且药物可以为快速释放的剂型。关于权利要求1的创造性，北京市高级人民法院认为，以本领域技术人员的知识水平，在阅读证据1和证据2后，可以得出以下结论：证据1和证据2均涉及达泊西汀或其立体异构体或其药用盐作为药物并用于治疗疾病中的用途，且证据2已经将此类药用化合物可以制成口服固体剂型及采用的给药剂量予以公开。基于此结论，证据1和证据2的结合已经给出了本领域技术人员相应的技术启示。此外，涉案专利说明书没有记载实验数据用以证实（S）构型达泊西汀相比于（R）构型达泊西汀在治疗早泄方面具有意外效果，涉案专利仅仅证实了达泊西汀与空白组相比具有治疗早泄的效果，以本领域技术人员的知识水平，上述效果通过证据1公开的技术方案是可以预期的，所以涉案专利不具有预料不到的技术效果。APBI公司虽然主张涉案专利采用“需要时给药”及相对于其他SSRI具有较小副作用的效果[3]，但是本领域技术人员知晓该效果是由达泊西汀这一化合物本身的性质所带来的。因此，在证据1的基础上，本领域技术人员结合证据2显而易见地能够得到权利要求1请求保护的技术方案，权利要求1相比于证据1和证据2的结合也不具备创造性。对于手性化合物而言，预料不到的技术效果，可以是：①某一种对映异构体的活性出乎预料得好，表现出显著性差异，例如治疗支气管痉挛的R（-）沙丁胺醇的活性比S（+）沙丁胺醇的活性大约80倍；②某一种对映异构体与其外消旋混合物活性相当，但毒副作用却非常低，例如磷酸氯喹D异构体可治疗疟疾且毒性较磷酸氯喹L异构体更低，案例2中的左旋盐酸司他斯汀具有更强的拮抗组胺H1受体作用且副作用小；③某一种对映异构体展现出与其外消旋混合物完全不同的生物活性，例如丙氧芬的右旋体为镇痛药，左旋体为镇咳药。案例5是Sanofi-Synthelabo v. Apotex,Inc.，550 F.3d 1075（Fed. Cir. 2008）。赛诺菲-圣德拉堡（Sanofi-Synthelabo）所主张的化合物为氯吡格雷（clopidogrel，2-（2-氯苯基）-2-（4，5，6，7-四氢噻吩［3,2-c］并吡啶-5-基）乙酸甲酯的右旋异构体，见图2-7-4）的硫酸氢盐，涵盖在有争议的美国专利US4847265中，商品名为波立维（Plavix），其通过CYP450酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，从而选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此抑制血小板聚集，用于治疗或预防血栓导致的如心脏病发作和中风等疾病。图2-7-4氯吡格雷（clopidogrel）的化学结构氯吡格雷的外消旋体或右旋异构体和左旋异构体（D-和L-）混合物均为现有技术，但这两种异构体此前从未被分离使用过。尽管已知其混合物具有抗血栓性能，但两种异构体各自产生的作用是未知的。奥贝泰克制药（Apotex）于2001年11月向美国FDA提交了一份简略新药申请（ANDA），赛诺菲-圣德拉堡按照法律规定及时提起了专利侵权诉讼，奥贝泰克制药反诉该涉案专利无效。该案争议焦点在于立体异构体相对于其外消旋体是否具有非显而易见性。在氯吡格雷专利侵权纠纷案中，双方专家证人均认为，本领域普通技术人员不可能预见到每种异构体显示出治疗活性和毒性的程度；具有更大的治疗活性的异构体最有可能也具有更大的毒性，且分离异构体的技术是困难的。美国地区法院和联邦巡回上诉法院均认为：虽然只有D和L型异构体两个可能的选择，但如果权利要求所述化合物的特性是不可预测的，则该化合物就可能不是“显易尝试”的。该案中，氯吡格雷D型异构体相对于现有外消旋混合物，显示出了出人意料的治疗优势，在具有较大的治疗活性的同时又完全没有预期的毒性。因此，不适用“显易尝试”标准。之后，氯吡格雷专利侵权纠纷案被引入至美国专利审查程序手册（Manual of Patent Examining Procedure，MPEP）中，其指出：要求保护的立体异构体显示出意料之外的强治疗优势，相对于现有外消旋混合物，其没有预期的毒性，且从外消旋混合物中分离出的对映异构体的特性不可预测，则分离出的立体异构体不是显而易见的。即使只有一小部分可能的选择存在，“显易尝试”的推理也不总是恰当的，应考虑全部证据，包括结果是否被合理地预见，以及发明人是否对成功有合理的期望等。2.7.4 审查差异与启示目前，国际上手性化合物的研究正方兴未艾，过去30多年间手性化合物所取得的巨大进展更将推动这一研究领域的蓬勃发展。全球单一对映异构体形式的手性化合物的销售额持续不断增长，在排名前100位的畅销药品中，50%以上为单一对映异构体产品。其中，开发了沙利度胺新用途的Celgene公司后续相继开发了沙利度胺的衍生物来那度胺（Lenalidomide）和帕马度胺（Pomalidomide）两个副作用更小的类似物（见图2-7-5），其中来那度胺由于对治疗多发性骨髓瘤具有特殊药效，在2017年登上全球抗癌药物销售榜榜首，达到81.87亿美元。图2-7-5来那度胺（Lenalidomide）和帕马度胺（Pomalidomide）化学结构对比因此，中国医药企业应加大手性化合物立体构型的研究，发现和开发新型、高效的具有广泛通用性的不对称反应，并能将该反应成功地应用于手性化合物或其前体与中间体的合成中，并对其中有价值的对映异构体进行进一步的开发；针对该对映异构体，从时间和地域上逐步构建起相应的专利网络，形成高质量的专利资产。在构建专利网络的过程中，了解并熟悉世界各地例如中国、欧洲和美国对于对映异构体的授权标准成为其中甚为关键的一环。在中国，对于含有单一手性中心的手性化合物的产品权利要求的专利审查，如果现有技术中已公开了该手性化合物的外消旋体，则审查员通常会质疑具体的对映异构体的新颖性，除非申请人能够提供证据证明利用本领域的常规技术手段（例如，化学拆分法、酶解法、晶种结晶法和柱层析法）无法拆分得到所要求保护的具体的单一对映异构体。在得出权利要求所要求保护的手性化合物相对于对比文件不具备新颖性的结论的情况下，审查员通常不会继续考察其创造性。而在欧洲和美国（例如案例3和案例5），对于含有单一手性中心的手性化合物的专利审查，如果现有技术中仅公开了该手性化合物的外消旋体，则欧洲和美国审查员通常不会质疑具体的对映异构体的新颖性，只会进一步考察其创造性。关于对映异构体的创造性，中国、美国和欧洲的评判标准基本一致，只有当现有技术从整体上没有给出相应的技术启示使得本领域技术人员对于该对映异构体的药物用途或效果没有合理的成功预期或者当该对映异构体相对于其外消旋体具有预料不到的技术效果时，才能认可其创造性。预料不到的技术效果可以是：①某一种对映异构体的活性出乎预料得好，表现出显著性得差异（例如案例3中，D-对映异构体与外消旋体相比，其除草作用显著提高，而L-对映异构体实际上是无效的）；②某一种对映异构体与其外消旋混合物活性相当，但毒性非常低；③某一对映异构体具有与其外消旋混合物完全不同的活性。此外，虽然当一个手性化合物存在1个、2个和3个手性中心时，其分别存在2个、4个和8个对映异构体，从数量上来说，明显少于可用于形成加酸盐的制药上可接受的公知的53种阴离子，但是不同对映异构体之间的选择通常影响的是药理活性和/或毒性而非制药特性，因此在考虑现有技术公开内容的基础上，美国通常并不适用“显易尝试”导致发明“显而易见”的创造性审查标准。中国医药企业应根据中国、欧洲和美国对于对映异构体的审查标准进行实验设计并申请相关专利构建专利网络，同时加强手性化合物合成方法的建立及其与药物作用机制研究之间的结合，为实现新型手性化合物研发的跨越式发展提供新思路和新契机。[4][1] 参见北京市高级人民法院（2014）高行终字第1706号行政判决书和最高人民法院（2016）最高法行申2158号行政裁定书。[2] 参见中国专利复审与无效决定第20149号。[3] 涉案专利说明书中未见“相对于其他SSRI具有较小副作用的效果”的相关内容，仅仅公开了需要时给药这一给药方式可减少和/或避免长期使用治疗剂治疗可能出现的不良作用。[4] 张晓东. 医药专利制度比较研究与典型案例［M］. 北京：知识产权出版社，2012：261-263.目录（下翻查看完整目录）第1章医药新技术与新政策 1.1医药技术发展新趋势1.1.1抗体药物偶联物1.1.2双(多)特异性抗体1.1.3NTRK融合基因靶向药1.1.4膜内外蛋白降解技术1.1.5AI制药与基因疗法 1.2中国医药行业发展演变1.2.1药品注册政策与上市分析1.2.2医保谈判与集中带量采购1.2.3授权合作与尽职调查 1.3中国医药专利制度演变第2章医药专利类型与授权、确权和侵权 2.1化合物2.1.1新颖性判断规则变化2.1.2创造性判断思路与比较分析2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证 2.2盐2.2.1中国典型案例分析2.2.2美国典型案例分析2.2.3中美案例比较研究 2.3晶型2.3.1国内外新颖性评判标准2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例2.3.3美国创造性评判标准与实践2.3.4中国创造性评判标准与实践2.3.5中美创造性评判差异及启示 2.4前药、代谢物和中间体2.4.1前药侵权性质认定2.4.2专利间接侵权法律制度2.4.3前药与代谢物专利侵权案例2.4.4代谢物专利布局案例2.4.5中间体专利侵权案例2.4.6启示与不同的声音 2.5医药用途2.5.1瑞士型权利要求的演进2.5.2医药用途权利要求撰写方式2.5.3中国新颖性评判标准与案例2.5.4中国创造性评判标准与案例 2.6制备方法与新产品制造方法2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼 2.7手性化合物2.7.1药理活性与毒副作用2.7.2中欧新颖性评判标准分析2.7.3中美创造性评判差异分析2.7.4审查差异与启示 2.8药物制剂2.8.1药用辅料发明的中美评判标准2.8.2剂型转换发明的创造性判断 2.9药物组合物2.9.1化学药组合物创造性评析2.9.2中药组合物创造性评析 2.10抗体2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展2.10.2单抗药物市场之争2.10.3中欧专利审查“支持”问题2.10.4国外专利布局分析与举例2.10.5国外专利布局考虑因素2.10.6中欧专利审查创造性标准2.10.7对我国医药企业的启示 2.11基因与微生物2.11.1中国基因专利创造性评析2.11.2美国基因专利创造性评析2.11.3微生物可专利性演变2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼 2.12胚胎干细胞2.12.1伦理要求变化2.12.2可专利性案例分析2.12.3中国相关法律规定2.12.4其他国家/地区相关法律规定第3章医药专利法律问题 3.1优先权认定3.1.1在后申请中缺少的技术特征3.1.2技术方案是否实质相同3.1.3在先申请是否为“首次申请” 3.2商业成功3.2.1商业成功的中美相关规定3.2.2中国关于“商业成功”的案例3.2.3美国关于“商业成功”的案例3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨 3.3技术偏见3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见3.3.2中国无效诉讼案例3.3.3美国同族授权专利审查档案3.3.4案例分析与启示 3.4实验数据3.4.1说明书充分公开问题3.4.2补充实验数据问题3.4.3补充实验设计问题3.4.4实验数据真实性问题 3.5等同侵权3.5.1数值范围特征3.5.2封闭式权利要求3.5.3放弃的技术方案第4章医药专利法律制度 4.1药品专利链接制度4.1.1中美药品专利链接制度对比4.1.2韩国和加拿大如何选择4.1.3欧盟和印度如何选择4.1.4中国实践中可能存在的困境 4.2药品专利期限补偿制度4.2.1计算方法4.2.2适用对象4.2.3保护范围4.2.4限制规定差异 4.3Bolar例外条款4.3.1条款起源及发展状况4.3.2中国Bolar例外条款4.3.3Bolar例外条款与行政审批4.3.4仿制药研发的未来出路第5章医药专利典型案例评析 5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案5.1.1案情概述5.1.2最高人民法院的改判5.1.3针对该案的法律分析5.1.4该案所带来的启发 5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案5.2.1案情概述5.2.2针对该案的法律分析5.2.3该案所带来的启发 5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案5.3.1案情概述5.3.2光盘背景介绍5.3.3判决要旨及诉讼应对策略5.3.4新药光盘不能视为现有技术 5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析5.4.1案情概述5.4.2法理分析5.4.3侵权比对分析5.4.4禁止反悔原则5.4.5本案带来的启发案例索引后记