新药III期研究成功，辉瑞迎破局者，这一罕见病领域是“大药”诞生地吗？

2024-07-03

关注并星标CPHI制药在线近日，美国Alnylam Pharmaceuticals公布了其自研新药Amvuttra（Vutrisiran）用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的HELIOS-B临床Ⅲ期研究的积极顶线结果。 Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi（RNA干扰）疗法，通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白（TTR）的产生。基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台，Vutrisiran增加了效力和代谢稳定性。 HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性（主要终点）。研究表明，每季度给予患者Vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积，促进TTR淀粉样沉积物的清除，并有望恢复这些组织的功能。具体来说，在双盲期间，总人群（N=654）和单药治疗人群(N=395）的全因死亡率和复发性心血管（CV）事件的复合发生率在统计学上显著降低。另外在总体和单药治疗人群中，所有次要终点均获得统计学显著改善。包括6分钟步行测试（6-MWT），堪萨斯城心肌病问卷调查（KCCQ）和第30个月纽约心功能分级（NYHA），p均小于0.025。在安全性方面，Vutrisiran组不良事件（AE）、严重AE和因AE导致研究药物停药的发生率与安慰剂组相似。 2022年6月，FDA批准vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病。基于HELIOS-B III期临床研究结果，Alnylam 计划于今年晚些时候开始向监管机构提交申请，并将使用优先审查凭证向FDA提交补充新药申请（sBLA）。 Vutrisiran将与辉瑞重磅药物正面刚 ATTR-CM是一种罕见的心肌疾病，由转甲状腺素蛋白（TTR）聚集引起，通常见于老年患者。TTR是人体中一种重要的功能蛋白。正常情况下，TTR是一种稳定的蛋白质，但当TTR分解为单体后，会导致淀粉变性病（ATTR）。根据影响器官不同，ATTR在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。其中ATTR-CM是一种罕见的致死性心肌病，患者被称为“淀粉人”，平均而言，患者在确诊后只能存活2-5年。就是这么一种严重的疾病，到目前为止，针对ATTR-CM适应症获批的药物仅有辉瑞的tafamidis一款。 tafamidis于2019年获批，批准基于的主要终点是患者30个月的全因死亡率和心血管疾病住院时间，Ⅲ期临床试验直接证明了患者只要使用tafamidis，就可以延长寿命，并降低住院风险。tafamidis成为FDA批准的第一种ATTR-CM治疗方法，去年全球销售额超过33亿美元。由于存在较大的临床未满足需求，分析人士预测，到2028年，ATTR-CM药物的全球销售额将达到100亿~150亿美元。未来，一旦Alnylam的vutrisiran获批上市，将与辉瑞直接竞争市场份额。争夺增量市场，后来者来势汹汹据统计，ATTR-CM市场正在以环比15%的速度增长，在这个增量市场，后来者依然有很大的空间争取。因此，多家大药企入局ATTR-CM赛道。阿斯利康的ALXN2220是一款在研人源化抗ATTR单克隆抗体，原由Neurimmune公司研发，2022年3月，阿斯利康与Neurimmune公司达成协议，在I期临床试验结束后，阿斯利康将负责ALXN2220进一步的临床开发和商业化。 ALXN2220可特异性靶向错误折叠的TTR，通过清除心脏中的淀粉样纤维沉积物，针对ATTR-CM的致病原因，有望治疗晚期ATTR-CM患者。I期临床研究显示，ALXN2220的安全性在最高测试剂量下依然良好。药代动力学特征与IgG抗体一致，未检测到抗药抗体。在至少10mg/kg的剂量下，患者心脏淀粉样蛋白沉积在12个月内显著减少。ALXN2220的国际多中心III期临床研究（计划入组1000例受试者）预计于2028年完成。拜耳的Acoramidis原由BridgeBio研发，今年3月，拜耳与BridgeBio达成协议，将获得其核心产品Acoramidis在欧洲的独家商业化权益。 Acoramidis是下一代口服转甲状腺素蛋白稳定剂，能够与TTR四聚体结合，在T119M突变位点形成强分子键，使TTR更加稳定。去年，Acoramidis已经提交上市申请，用于治疗ATTR-CM，PDUFA日期为2024年11月29日。再生元也加入了战局，再生元与Intellia Therapeutics正在开发ATTR-CM的基因编辑药物NTLA-2001，目前处于临床III期。由于没有足够高效的临床解决方案，ATTR一直是各大药企研发的热点，除了传统药物外，小核酸药物、基因治疗等方案齐上阵，用药便利性也正在成为后来者竞争的主要方向之一。从辉瑞的tafamidis销售业绩来看，ATTR-CM是一个重磅炸弹辈出的赛道，未来竞争格局如何，市场很快将给出答案。参考来源： 1.Transthyretin Amyloidosis Treatment Market Size, Share & Trends Analysis Report By Type (ATTR-PN, ATTR-CM), By Therapy, By Disease Type, By Distribution Channel, By Region, And Segment Forecasts, 2022 - 2030. 2.Pablo Garcia-Pavia. et al. (2023)Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid.N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2303765. 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~