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前瞻性免疫治疗靶点!
中山大学
吕宁/赵明团队发现
肝癌
联合治疗新策略
2024-02-27
·
今日头条
免疫疗法
AHA会议
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 对
程序性死亡-1 (PD-1)
阻断的反应在
肝细胞癌(HCC)
中有所不同。 2月26日,
中山大学
吕宁/赵明研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了文章,题为“Serum amyloid A promotes glycolysis of neutrophils during
PD-1
blockade resistance in hepatocellular carcinoma”。本研究提示SAA可能是
肝细胞癌
抗
PD -1
耐药的关键
炎症
细胞因子。通过
STAT3
或
SAA
抑制靶向
SAA
诱导的
PD-L1
+中性粒细胞可能是克服抗
PD-1
耐药的潜在途径。 本研究提供了一种潜在的联合治疗
HCC
的方法。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-46118-w#Sec10 研究背景 01
肝细胞癌(HCC)
是
癌症
相关死亡的第三大原因。大多数患者在晚期被诊断,由于全身治疗的姑息性质,预后较差。目前推荐的一线治疗方案是阻断
程序性死亡配体-1(PD-L1)
检查点与抗血管生成或其他检查点(如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4,CTLA-4)联合的免疫疗法。另一方面,
肝功能障碍
和
胃肠道出血
的风险对aHCC患者来说是致命的打击。这些风险通常被用作全身联合治疗的关键临床试验的选择标准。抗
PD-1
单药治疗已被证明对aHCC具有良好的耐受性和中等抗
肿瘤
活性。
纳武利尤单抗
是一种针对
PD-1
的免疫球蛋白(IG)G4单克隆抗体,是目前唯一批准用于Child-Pugh评分8分(B级)的aHCC患者的全身用药。因此,近年来,识别用于
PD-1
阻断患者分类的生物标志物以及研究
HCC
免疫治疗中的耐药机制变得越来越重要。 血清淀粉样蛋白A(SAA)1和2是
脓毒症
时诱导的
急性炎症
蛋白,主要来源于肝脏。肝细胞中的
信号传导和转录激活因子3(STAT3)
促进了SAA的后续产生。SAA参与多种免疫学活动,包括对细胞因子合成和中性粒细胞趋化的影响,从而介导免疫逃逸。此外,SAA可以作为
晚期非小细胞肺癌
PD-1
抗体耐药的生物标志物。然而,
SAA
在TME免疫调节中的参与或调节作用的潜在机制仍未探索。 研究进展 02 SAA通过糖酵解调节中性粒细胞的免疫抑制功能,其中有几个酶是潜在的靶点。本研究发现,
LDHA
在SAA诱导的中性粒细胞
PD-L1
表达中起着关键作用,因此靶向
LDHA
可能促进基线循环SAA表达高的患者的抗
肿瘤
免疫。此外,
肝癌
中关键糖酵解相关酶的表达与
STAT3
高度相关。因此,研究人员检测了
STAT3
在SAA诱导
PD-L1
过程中的作用,并发现该过程也依赖于
STAT3
的激活。于是,通过
BBI608
靶向
STAT3
可以抑制肝细胞来源的
SAA
分泌,并减少
SAA
刺激的中性粒细胞
PD-L1
表达。在体内,研究人员还证明了
BBI608
与
PD-1
抗体联合的抗
肿瘤
作用,以及其在减少
肿瘤
相关中性粒细胞浸润和
PD-L1
表达中的作用。尤其是,研究人员还检测了
BBI608
与
仑伐替尼
和
PD-1
抗体联合SAA阻断的抗
肿瘤
作用,并发现三联疗法进一步提高了
酪氨酸激酶抑制剂
与免疫治疗的联合疗效。 因此,SAA可能成为基于
PD-1
抗体联合治疗aHCC的有价值的生物标志物。 LDHA介导糖酵解诱导的中性粒细胞
PD-L1
表达 研究结论 03 总之,研究人员研究了一系列与抗
PD-1
反应相关的血清生物标志物,并确定炎性因子SAA作为aHCC中的一个重要生物标志物和前瞻性免疫治疗靶点。本研究结果表明,肝细胞来源的SAA通过
LDHA
/
STAT3
吸引和增加中性粒细胞上的
PD-L1
表达,从而降低T细胞的细胞毒性并介导
PD-1
抗体耐药。 研究人员初步证明了一种肝脏特异性机制,将那些将受益于
PD-1
阻断的个体分类,并为接受抗
PD-1
免疫治疗的
HCC
患者提出了改善临床结局的新策略。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41467-024-46118-w#Sec10 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
中山大学
适应症
肝癌
肝细胞癌
炎症
[+5]
靶点
PD-1
STAT3
SAA1
[+2]
药物
Anti-dyskinesia therapeutic(Bio3 Research)
纳武利尤单抗
Napabucasin
[+2]
标准版
¥
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元/账号/年
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