新希望：新一代吸入式广谱抗新冠双抗，可用于预防

2023-03-01

疫苗临床研究

在新冠爆发之初，多款新冠抗体药相继获批，在人们与新冠的搏斗中提供了助力，时过境迁，随着新冠不停的变异，小分子药物开始崛起，抗体药因为疗效问题而慢慢销声匿迹。2022年12月，国内进入新冠爆发期，vv116等药还尚未获批，Paxlovid一药难求，今年1月以后，疫情开始减弱，很多人觉得新冠“消失”了，其实不然，从国外疫情的发展来看，新冠在不断突变，不断突破免疫屏障产生一波又一波的高峰。图源：丁香园同时，目前获批的小分子药在适应症上有一定局限性，因此，新冠药这个赛道，仍然具有很大的开发价值，而新冠抗体药的失效并不代表抗体药物就团灭了，今天为大家介绍一款新一代吸入式广谱新冠双抗。研究机构/公司：上海市重大传染病和生物安全研究院，复旦大学，上海博奥明赛首先我们需要了解Paxlovid类的小分子药和抗体中和药的区别，为何抗体药会失效。3CL蛋白酶与RNA聚合酶序列“高度保守”，与S蛋白相比，自然突变发生概率较小，因此小分子口服药具有广谱性，有潜力有效对抗多种新冠变体。中和抗体针对S蛋白的刺突蛋白受体结合域（RBD）或N末端结构域 (NTD)；而不管是RBD还是NTD，都是高度可变的。Omicron变体在病毒尖峰蛋白上有30多个突变，在RBD上有15个突变，这也导致病毒不断逃避中和抗体反应。中和抗体和小分子药物的作用位点（图片来源：奇点糕, 柏思荟）Omicron发现的大多数RBD突变（9/15）位于ACE2受体结合基序（RBM），其他6个突变位于RBD核心的脊侧，一部分侧表面以及隐藏在穗状蛋白三聚体内部的隐性位点，基本上没有变化。即可针对RBD上的保守表位设计广谱抗体药。RBD为灰色部分，突变为红色部分之后，研究发现，侧表面部分表位（如n3113v）和三聚体内部隐蔽位点（如n3130v）受Omicron突变影响较小，单域抗体n3113v和n3130v对Alphad-Omicron的5种VOC突变体具有广谱抗病毒作用。基于此，研究人员通过甘氨酸和丝氨酸组成的灵活多肽连接物[ (GGGGS)4]连接了两个单域抗体（n3113v和n3130v），开发了双抗（bn03），分子量为 27 kDa。A：bn03结构；B：bn03体积排阻色谱图双抗bn03具有比n3113v/n3130v混合物更强的中和功效（D），IC50为0.28μg/mL，比鸡尾酒抗体低四倍，并且可以广泛的中和omicron在内的五种VOCs（E）。bn03能与WT和VOCs的RBDs强烈结合，其亲和力约为1nM或更低（F）。此外，bn03仍然能够结合已经被n3113v或n3130v饱和的RBD（G），这表明bn03的两个臂是有功能的，可以同时与RBD结合而没有空间位阻。冷冻电镜结构分析表明，A和B的结构比对显示n3130v的结合A-RBD向三聚体轴线内移了13Å（C），扩大了RBD和邻近NTD之间的空间，允许容纳n3113v，表明了双抗的n3130v和n3113v之间的协同作用。此外，研究人员发现，n3130v表位在新冠暴发以来所有的高频变体中都是高度保守的。bn03与Omicron RBD的相互作用蓝色和粉红色分别为n3130v和n3113v表位，橙色和红色为突变由于骆驼来源的纳米抗体具有体积小、稳定性高和溶解性好的特性，可通过吸入递送治疗肺部疾病，因纳米抗体和全人源单域抗体在结构和生物物理特性方面的相似性，研究人员探索了通过吸入递送单域抗体的潜力。对比吸入给药（INH）和腹膜内给药（IP），发现INH能有效地将单域抗体传递到胸腔，而在IP组抗体主要保留在腹部（B），再给药后4和6小时，INH组抗体多集中于肺部，IP组抗体主要集中于肝脏和肾脏（D）。并且雾化不会影响bn03的功效（B），体内研究也表明，吸入后肺部bn03浓度远高于血液循环的浓度（D），表明bn03可通过吸入式给药。最后，体内疗效数据表明，吸入给药的bn03可有效降低轻重症小鼠的病毒滴度和肺部损伤（E-H），可几乎完全消除肺部的活病毒（I）。总结来说，该抗体(BM219)对于之前的抗体药物和小分子药物都各具优势。1. 对于大分子抗体药来说，: a. 具有广谱抗病毒作用，对于XBB, BQ1.1等新变异株仍然有效。 b. 有效剂量更低，成本更低 c. 雾化给药，方便快捷，携带便利（目前新冠抗体药为肌肉注射）2. 对于小分子药来说: a. 适应症范围广：如Paxlovid的小分子要适用于有进展风险的轻中度患者,对重症也有效； b. 无时间限制：Paxlovid在5天内有效，BM219在感染任何阶段都可中和病毒，且可用于预防（paxlovid和Molnupiravir的预防试验均失败）； c. 适用人群广：对任何人群均适用； d. 安全性更高.无论对于新冠病毒还是流感病毒，对隐蔽和高保守表位的研究发现都是必要的，再生元在今年1月的JPM大会上也公布了其在开发的广谱抗新冠单抗，期望抗体药物在新冠赛道上能再发力。扫码查询现货细胞系参考：1. DOI: 10.1016/j.cell.2022.03.0092. 柏思荟《疫情下的“特效药”：备受争议的小分子口服药，被遗忘的新冠抗体药》往期推荐克服癌症耐药，PROTAC先驱的新技术：RIPTAC2022年HER2 ADC营收发布，HER2靶向药如何破局科伦博泰Nectin-4 ADC获批临床，在研管线梳理点击下方“药研网”，关注更多精彩内容吉满生物吉满生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司，基于自有的国内最大报告基因平台和慢病毒平台，目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品，覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点，其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法，更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。联系我们：18916119826DDXCELL2020年成立了专业细胞系子品牌DDXCELL，提供报告基因检测、病毒包装、工程细胞株构建，基因编辑及药物筛选评价等技术服务及相关产品