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IL-12
mRNA蛋白替代疗法
实体瘤
研究进展
2024-03-22
·
生物制品圈
信使RNA
临床结果
免疫疗法
临床1期
导读:L-12是一种天然存在的细胞因子,在机体对
癌症
的免疫抑制过程中起着关键作用,作为免疫治疗药物有着悠久的历史。尽管在多项临床前研究中
IL-12
始终显示出有效的抗
肿瘤
活性,但在人体可耐受剂量下,重组
IL-12
蛋白在临床试验中无法显示其应有的治疗效果。
IL-12
作用于其受体 (
IL-12Rβ1
/
IL-12Rβ2
) 会触发高水平的
IFNγ
,
IFNγ
是其主要下游介质,不仅影响疗效,而且影响全身毒性。由于严重的安全问题,静脉注射重组蛋白试验被停止。如果全身给药,则很难保证机体安全。因此,人们开始利用各种递送系统探索
IL-12
肿瘤局部和瞬时基因表达,从而避免药物毒性。采用脂质纳米颗粒(LNP)局部递送
IL-12
-mRNA 是一种技术替代。本期文章菌菌解析了
IL-12
特征、信号通路以剖析
IL-12
mRNA的成药潜力,菌菌同时汇总了
IL-12
mRNA的管线研究现状。采用病毒载体和肺病毒载体瘤内递送
IL-12
实现抗
肿瘤
功效01
IL-12
靶点成药潜力1.1
IL-12
蛋白结构
IL-12
是一种由
IL-12A
编码的 35kDa亚基(p35)和
IL-12B
编码的40 kDa 亚基(p45)组成的异二聚体糖蛋白,是唯一已知由二硫键连接的异二聚体细胞因子,也称为
p70
。p35亚基的一级序列与其他1类细胞因子显示出同源性,特别是
IL-6
和
粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)
,该家族成员的蛋白结构特点是四螺旋束拓扑。p40 亚基与已知的细胞因子不同源,但在一级序列上与造血细胞因子受体家族成员 IL-6 受体α链 (IL-6Rα) 和
睫状神经营养因子受体 (CNTFR)
的胞外结构域相似。与 IL-6Rα和
CNTFR
一样,p40 包含一个N末端免疫球蛋白 (Ig) 结构域,后跟两个 III 型纤连蛋白结构域。第一个纤连蛋白结构域包含四个保守的半胱氨酸,而第二个包含所有家族成员共有的WSXWS 框。Human IL-12A SequenceHuman IL-12B Sequence类似于可溶性 1 类细胞因子α受体的p40亚基。N-和C-末端分别标记为蛋白序列的N和C。三个结构域分别标记为D1、D2和D3。黄色表示链内二硫键,红色表示N-连接糖修饰和,洋红色表示WSXWS 基序。松绿石色表示与p35接触的环位于 D2 和 D3 之间的顶点。类似于可溶性 1 类细胞因子-受体复合物的
p70
。p35(粉红色)具有标记为 A-D 的典型四螺旋束,p40(蓝色)具有标记为 D1-D3 的结构域,链间二硫键(黄色,箭头),分子内二硫键(黄色),N 连接糖基化(红色)以及标记 N 和 C 的 N 和 C 末端。结构表位也被突出显示:来自 p40 环 1、3、5 和 6(绿松石)的残基与来自
AD
螺旋面(薰衣草)和二硫键环(洋红色)的 p35 残基接触。p35 R189侧链(绿色)从螺旋D延伸,埋在p40环内。许多细胞因子受体(包括 IL-6Rα)可以通过蛋白水解或选择性剪接产生,以可溶形式(缺乏跨膜和短胞质结构域)从细胞中释放。可溶性 IL-6Rα 可以在溶液中结合
IL-6
,并且该复合物通过与表达 gp130(
IL-6R
信号复合物的 β 链)的细胞结合来介导
IL-6
信号传导。因此,
IL-12
可以被认为是与细胞因子p35共价结合的可溶性细胞因子受体α链 (p40),其细胞表面受体与 gp130 具有类似的功能。尽管 p35 转录物存在于许多细胞类型中,但游离的 p35 并不分泌,这表明 p35 在缺乏 p40 的情况下不稳定。有趣的是,游离的 p40 被分泌出来,无论是作为单体还是作为二硫键连接的同二聚体,均在小鼠中可作为
IL-12
信号传导的拮抗剂。1.2
IL-12
信号通路及功能
IL-12
由抗原呈递细胞产生,包括树突状细胞、巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞和一些B细胞。
IL-12
作为一种强效的免疫调节细胞因子,对于针对胞内病原体的细胞免疫至关重要。
IL-12
具有多种生物活性,包括增强NK细胞和细胞毒性T细胞的活性、刺激活化的NK细胞或者T细胞增殖及诱导释放IFN-γ。
IL-12
还通过诱导 1 类 T 辅助细胞 (Th1) 免疫反应来促进细胞介导的免疫,从而在免疫调节中发挥重要作用。p35-p40异二聚体通过与 gp130 高度同源的跨膜受体(由两个亚基
IL-12Rβ1
和
IL-12Rβ2
组成)相互作用来启动信号通路。该受体的每个亚基由一个胞外配体结合结构域、一个跨膜结构域和一个含有介导Janus家族酪氨酸激酶结合的框1和框2序列的胞质结构域组成。
IL-12
结合被认为会导致β1和β2异二聚化,并产生能够进行信号转导的高亲和力受体复合物。在该模型中,受体的二聚化导致胞质结构域并置,随后酪氨酸磷酸化并激活受体相关的 Janus 家族激酶 Jak2 和
Tyk-2
。这些激活的激酶反过来使酪氨酸磷酸化并激活信号转导子和
转录激活子 (STAT)
家族的几个成员(
STAT-1
、-3 和 -4)。
STAT
易位至细胞核以激活多个基因的转录,包括 IFN-γ。IFN-γ的产生在细胞中具有多效性,刺激对细胞介导的免疫重要的分子的产生。特别是,IFN-γ刺激更多
IL-12
的产生,并在
IL-12
信号传导和IFN-γ之间建立正向调节环。
IL-12
和
STAT-4
敲除小鼠的IFN-γ产生严重受损,证明了
IL-12
对于该环的重要性。
IL-12
-IFN-γ 细胞因子通路02IL-12mRNA研究现状
Moderna
与AstraZenecaModerna作为将mRNA技术应用到
肿瘤
治疗的先驱者,与
AstraZeneca
共同合作,致力于采用mRNA-LNP递送系统瘤内递送
IL-12
,发挥其应有的抗
肿瘤
活性,研发出
MEDI1191
药物,并且在临床1期试验中证实了
MEDI1191
的安全性和抗
肿瘤
活性。后续文章中,菌菌将深度解析Moderna瘤内注射药物
IL-12
mRNA-LNP(MEDI1191)序列设计、机制研究和临床研究结果。
嘉晨西海
2022年3月30日,
嘉晨西海
宣布其自主研发的
JCXH-211
获得FDA临床批件,CXH-211是一种基于自复制 mRNA的编码人白细胞介素-12(hIL-12)的新型药物,用于
晚期实体肿瘤
治疗,是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA药物。据公开信息显示,评估
JCXH-211
安全性的I期临床试验(NCT05727839)正在开展。据
嘉晨西海
报道,
JCXH-211
在临床前研究的多个小鼠和 PDX 疾病模型中都表现出了优异的
肿瘤
清除效力,优于采用传统非复制mRNA的类似研究药物。数据显示,
JCXH-211
在小鼠模型中能有效杀伤
肿瘤
细胞,消除远端瘤,并预防
肿瘤
复发。这一优异的
肿瘤
清除效果来源于RNA 复制子(RNA replicon)引发的强烈的抗病毒免疫反应以及
IL-12
激活的强效抗
肿瘤
免疫反应。同时,
JCXH-211
在综合 GLP 毒理学研究中显示出了近乎完美的安全性。除常规mRNA和自复制RNA(saRNA)外,近年来环状RNA(circRNA)也备受关注。
耀海生物
基于三种RNA技术,设计并制备了
IL-12
mRNA、
IL-12
saRNA和
IL-12
circRNA预制品,均在细胞中高表达。
艾博生物
2023年6月,
艾博生物
编码人源细胞因子
IL-12
的mRNA脂质纳米球注射液(ABO2011)获得国内临床批件,此为
艾博
首个获批IND的
肿瘤
领域mRNA产品,给药方式同样为瘤内注射。
ABO2011
当前正在开展I期临床试验(CTR20232745),拟纳入人群为二线及以上的
晚期实体瘤
患者。03总结
IL-12
是一种前景广阔的抗
肿瘤
药物。它参与了naive T细胞向Th1细胞的分化,被认为是T细胞刺激因子,可诱导T细胞增殖。同时,它可以增强对细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)的激活以及增加干扰素(IFNγ)的产生。由于其促炎和免疫调节的能力,它可以使
肿瘤
由“冷”变成“热”。目前,国内外的mRNA研发公司将
IL-12
列为重点管线,积极布局。
Moderna
已公布其与
阿斯利康
合作管线IL-12 mRNA-LNP(
MEDI1191
)的首次临床结果,下篇文章菌菌将解析
MEDI1191
的序列设计,并持续更新其机制研究和临床研究结果,敬请关注!参考文献 [1] Hewitt SL, Bailey D, Zielinski J, et al. Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6284-6298. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-047.[2] Cirella A, Berraondo P, Di Trani CA, Melero I. Interleukin-12 Message in a Bottle. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6080-6082. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3250.[3] O. Hamid, M. Hellman, B. Carneiro, et al. Preliminary safety, antitumor activity and pharmacodynamics results of HIT-IT
MEDI1191
(mRNA IL-12) in patients with advanced solid tumours and superficial lesions. ABSTRACT. doi:10.1016/j.annonc.2021.01.033. 识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Moderna, Inc.
AstraZeneca PLC
嘉晨西海(杭州)生物技术有限公司
[+2]
适应症
实体瘤
肿瘤
阿尔茨海默症
[+1]
靶点
IL-12
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
[+12]
药物
MEDI-1191
JCXH-211
ABO2011
标准版
¥
16800
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