核酸药会不会引领药物研发的“第三次浪潮”？

2024-07-22

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。这是7月13号一次公开演讲的主题，由同写意在苏州举办的“中国医药创新未来之路”。借这个机会和产业界的朋友们一起切磋交流，受益很大收获满满。这里向朋友们介绍一下我对核酸药领域的想法和这一次参会的收获。在这里我想谈三个问题。第一，核酸药会不会引领药物研发的“第三次浪潮”？第二，这个赛道中成长起来的企业需要具备哪些要素？第三，这次参会的感受。业内一直有一个观点，认为核酸药是继小分子、生物大分子之后第三个结构性的机会，将引领第三次药物浪潮。这个评价是极高的，要知道与之相提并论的前两拨浪潮是什么。第一波浪潮是化学合成药物，这也是现代制药行业的起点，以化学提纯和合成技术为基础，催生了辉瑞、默沙东这些知名药企。第二波是生物技术药物浪潮，以单克隆抗体和重组蛋白药物为代表，开启了靶向治疗和生物药时代。但事实却是，核酸药物上市的数量还不多，重磅药物更是屈指可数。2023年仅有一款治疗罕见病SMA 产品Spinraza突破20 亿美元销售，长期看半年一次的降脂药Leqvio具备成为重磅品种潜力，但自2021年上市以来，到2023年销售也就只有3.55亿美元。这样的销量相信诺华是不满意的。这么看来，核酸药似乎距离引领浪潮还相距甚远，和前两波浪潮还看不到任何可比性。但我仍然认为核酸药有机会引领一个新浪潮，这是一个基本判断。尽管这样的说法是偏一些艺术化的表达，但和同样是新兴技术的XDC（ADC/RDC/PDC）、CGT、PROTAC等领域相比，核酸药影响的远度和深度要超过它们。不过同时我也认为，核酸药替代不了传统药物，就如同生物药替代不了小分子一样。为什么有这样的判断？首先还是来自于核酸药物自身的底层机制。在mRNA层面解决问题，极大提升了创新药靶点的成药空间，超长效的起效时间，改变疾病的治疗方式。这个领域最初引起业界极大兴趣实际上来自于2017年，Inclisiran（PCSK9）二期结果公布，这是一款靶向PCSK9的降脂药物，2019年诺华斥资97亿美金收购了原研公司The Medicines Company。行业发展到今天，有不少进展和趋势是值得我们关注的。已经上市的药物，小核酸药有19款，mRNA大核酸主要是新冠疫苗新冠疫苗。这19款小核酸药物当中有九款ASO，6款siRNA和1款RNA适配体。治疗领域主要集中在罕见病，比如DMD、SMA、ALS等。未来完全有可能进入大病领域，包括传染病、慢性病、肿瘤等。大核酸以mRNA为主，因为新冠疫情快速得到概念验证。把原先超过十年的研发历程压缩到短短一两年时间。但已经上市的mRNA主要还是以新冠疫苗新冠疫苗为主。向其他方向的拓展，大致是三个方向，针对传染病的预防性疫苗，针对肿瘤的治疗性疫苗，以及蛋白替代药物。因为这一类疗法表达量的限制，蛋白替代疗法是疫苗剂量的50倍以上，还是很难达到的。因此mRNA方向上短期来看还是以疫苗的应用为主。大家知道2023年BD交易比较活跃，其中又以ADC最受海外跨国药企的追捧。而接下来核酸药有可能是继ADC之后，本土创新药得到全球认可的一个细分领域。2024年初，舶望医药、瑞博生物都达成了金额巨大的BD交易。这不光对于核酸药领域，对于整个中国的创新药领域都是非常令人振奋的消息。接下来第二个问题，核酸药这个赛道中，成长起来的企业需要具备哪些要素？我总结为“走出去”和“拿进来”两方面。初创型Biotech获取资金的方式发生了很大的变化，从过去依赖股权融资，到现在的股权融资加债权融资、加BD交易、加产品管线销售等多种手段并举。所以第一个至关重要的因素，是要有“走出去”的能力。这种“走出去”包括BD交易、获取融资，合作伙伴如现有股东、产业链上下游的支持等等，尤其是与海外药企的BD交易，不但是交易对手方对创新能力的认可，也可以获得资金上、中后期海外临床的支持，以及信誉和影响力上的。总之在投融资不活跃的行情下，谁能够拿到钱，谁就更有可能穿越周期活下去。可能大家也关注到了，2024年初国内两家核酸药公司的达成大额BD交易。一个是舶望医药和诺华的交易，总金额达到41.65亿美元，首付款1.85亿美元，管线适应症是心血管系统疾病。另一个是瑞博生物和BI的交易，金额也达到了20亿美元，适应证是NASH。除了这两家以外，还有很多其他的国内核酸药物公司在临床上快速推进，或在临床申报期，或处于早期临床阶段。可能大家也看得出来，由于国内对于慢性病比较重视，在管线的选择上，大家基本上跳过了罕见病研发，直接进入大病领域，包括降血脂，慢性乙肝，肿瘤等。那么什么是“拿进来”？这里说的是如何发挥核酸药的优势，在适应症的选择上扬长避短。核酸药可以发挥的空间极大，靶点和适应症的选择很多，而最好的发挥空间在哪里呢？是那些机制已经被充分验证，但传统药物解决不好的地方。这就需要创业企业保持敏锐度，把行业里的好东西“拿进来”，与自身的产业化优势或者平台优势相结合，扬长避短。例如海昶生物的核酸药管线HC0301，治疗原发性肝癌，差异化选择了AKT-1靶点，结合自己的药物递送平台QTsome，看到了非常不错的临床数据。目前在美国临床2期入组，国内临床Ib。但同时也要注意另外一个问题，如果都去follow机制被验证的靶点，比如PCSK9，那么结果必然是同质化竞争，行业内卷。那就又一次回到了早期创新药研发的老路，为了规避研发风险，而忽略后期的商业化风险。最后谈几点我这次参会的收获。第一是核酸药BD交易热度开始起来。除了已经公布消息的舶望医药和瑞博生物，其他公司也在积极和海外药企密切接触，未来我们会看到更多核酸药领域的交易。2023年ADC交易大增，有一点出乎大家的意料，那么核酸药可能是第二个被海外药企认可的创新领域。第二是后疫情时代的mRNA该往哪个方向走的问题。mRNA在传染病疫苗领域必将占据一席之地。2024年6月，Moderna的RSV mRNA疫苗成功获FDA批准上市，同时开展了三个肿瘤疫苗的三期临床，说明前期已经有了不错的数据，给了公司足够的底气。因为信息差的问题，我们合理推测，若非如此，公司不会冒险同时上三个三期临床。第三，蛋白替代疗法是大核酸领域另一个重要应用场景，而不仅限于疫苗领域。但因为蛋白替代疗法对表达量的需求是后者的50倍以上，所以有可能实现这一功能的是环形RNA（oRNA），mRNA挑战比较大。在会后交流的时候得知，mRNA通过修饰已经大大提升蛋白表达量，底层的障碍已经实现了突破。第四，RNA用于新生抗原肿瘤疫苗。通过将短的mRNA串联的方法体内表达新生抗原，来替代体外合成多肽，有可能极大地降低成本。这是我们的被投企业纽安津陈枢青教授正在努力的方向。通过合成新生抗原多肽，已经证明了在肿瘤治疗方面的有效性，但成本过于高昂。如果mRNA可以替代多肽合成，而且保持相当的疗效，那么将是肿瘤治疗领域的又一个革命性的进步。 T20大会相关阅读 • T20访谈 | 孟八一谈全球新药模式与中国新药的角色 • T20讨论丨本土创新药，何以穿越“漫长的季节”？ • 激荡20年，致敬T20中国新药开拓奖 • T20报告｜FDA CBER主任Peter Marks说了些什么？ • T20对话丨激荡二十年，为什么一直追赶创新的潮流？ • T20报告｜激荡二十年，中国医药产业创新的崛起与未来 • T20现场丨金鸡湖畔同写意，饕餮盛宴共享之 • T20大会｜同写意20周年纪录片隆重发布 • T20现场丨中国医药创新路在何方？让历史告诉未来 • T20现场丨同写意20周年庆典晚会 • 贺同写意20周年华诞！近两百家药企和医药人士赠送花篮 • T20大会发布同写意新药开拓奖 • 现场丨百位新药创始人研讨全链条支持医药产业创新发展政策更多优质内容，欢迎关注↓↓↓