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核酸药会不会引领药物研发的“第三次浪潮”?
2024-07-22
·
同写意
本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”,热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 这是7月13号一次公开演讲的主题,由同写意在苏州举办的“中国医药创新未来之路”。借这个机会和产业界的朋友们一起切磋交流,受益很大收获满满。这里向朋友们介绍一下我对核酸药领域的想法和这一次参会的收获。 在这里我想谈三个问题。第一,核酸药会不会引领药物研发的“第三次浪潮”?第二,这个赛道中成长起来的企业需要具备哪些要素?第三,这次参会的感受。 业内一直有一个观点,认为核酸药是继小分子、生物大分子之后第三个结构性的机会,将引领第三次药物浪潮。这个评价是极高的,要知道与之相提并论的前两拨浪潮是什么。 第一波浪潮是化学合成药物,这也是现代制药行业的起点,以化学提纯和合成技术为基础,催生了
辉瑞
、
默沙东
这些知名药企。第二波是生物技术药物浪潮,以单克隆抗体和重组蛋白药物为代表,开启了靶向治疗和生物药时代。 但事实却是,核酸药物上市的数量还不多,重磅药物更是屈指可数。2023年仅有一款治疗罕见病
SMA
产品
Spinraza
突破20 亿美元销售,长期看半年一次的降脂药
Leqvio
具备成为重磅品种潜力,但自2021年上市以来,到2023年销售也就只有3.55亿美元。这样的销量相信
诺华
是不满意的。 这么看来,核酸药似乎距离引领浪潮还相距甚远,和前两波浪潮还看不到任何可比性。 但我仍然认为核酸药有机会引领一个新浪潮,这是一个基本判断。尽管这样的说法是偏一些艺术化的表达,但和同样是新兴技术的XDC(ADC/RDC/PDC)、CGT、PROTAC等领域相比,核酸药影响的远度和深度要超过它们。不过同时我也认为,核酸药替代不了传统药物,就如同生物药替代不了小分子一样。 为什么有这样的判断?首先还是来自于核酸药物自身的底层机制。在mRNA层面解决问题,极大提升了创新药靶点的成药空间,超长效的起效时间,改变疾病的治疗方式。 这个领域最初引起业界极大兴趣实际上来自于2017年,
Inclisiran
(
PCSK9
)二期结果公布,这是一款靶向
PCSK9
的降脂药物,2019年
诺华
斥资97亿美金收购了原研公司
The Medicines Company
。 行业发展到今天,有不少进展和趋势是值得我们关注的。 已经上市的药物,小核酸药有19款,mRNA大核酸主要是
新冠疫苗
新冠
疫苗。这19款小核酸药物当中有九款ASO,6款siRNA和1款RNA适配体。治疗领域主要集中在罕见病,比如
DMD
、
SMA
、ALS等。未来完全有可能进入大病领域,包括
传染病
、
慢性病
、
肿瘤
等。 大核酸以mRNA为主,因为
新冠
疫情快速得到概念验证。把原先超过十年的研发历程压缩到短短一两年时间。但已经上市的mRNA主要还是以
新冠疫苗
新冠
疫苗为主。 向其他方向的拓展,大致是三个方向,针对
传染病
的预防性疫苗,针对
肿瘤
的治疗性疫苗,以及蛋白替代药物。因为这一类疗法表达量的限制,蛋白替代疗法是疫苗剂量的50倍以上,还是很难达到的。因此mRNA方向上短期来看还是以疫苗的应用为主。 大家知道2023年BD交易比较活跃,其中又以ADC最受海外跨国药企的追捧。而接下来核酸药有可能是继ADC之后,本土创新药得到全球认可的一个细分领域。2024年初,
舶望医药
、
瑞博生物
都达成了金额巨大的BD交易。这不光对于核酸药领域,对于整个中国的创新药领域都是非常令人振奋的消息。 接下来第二个问题,核酸药这个赛道中,成长起来的企业需要具备哪些要素? 我总结为“走出去”和“拿进来”两方面。 初创型Biotech获取资金的方式发生了很大的变化,从过去依赖股权融资,到现在的股权融资加债权融资、加BD交易、加产品管线销售等多种手段并举。所以第一个至关重要的因素,是要有“走出去”的能力。 这种“走出去”包括BD交易、获取融资,合作伙伴如现有股东、产业链上下游的支持等等,尤其是与海外药企的BD交易,不但是交易对手方对创新能力的认可,也可以获得资金上、中后期海外临床的支持,以及信誉和影响力上的。总之在投融资不活跃的行情下,谁能够拿到钱,谁就更有可能穿越周期活下去。 可能大家也关注到了,2024年初国内两家核酸药公司的达成大额BD交易。一个是
舶望医药
和
诺华
的交易,总金额达到41.65亿美元,首付款1.85亿美元,管线适应症是
心血管系统疾病
。另一个是
瑞博生物
和BI的交易,金额也达到了20亿美元,适应证是
NASH
。 除了这两家以外,还有很多其他的国内核酸药物公司在临床上快速推进,或在临床申报期,或处于早期临床阶段。可能大家也看得出来,由于国内对于慢性病比较重视,在管线的选择上,大家基本上跳过了罕见病研发,直接进入大病领域,包括降血脂,
慢性乙肝
,
肿瘤
等。 那么什么是“拿进来”?这里说的是如何发挥核酸药的优势,在适应症的选择上扬长避短。核酸药可以发挥的空间极大,靶点和适应症的选择很多,而最好的发挥空间在哪里呢?是那些机制已经被充分验证,但传统药物解决不好的地方。这就需要创业企业保持敏锐度,把行业里的好东西“拿进来”,与自身的产业化优势或者平台优势相结合,扬长避短。 例如
海昶生物
的核酸药管线
HC0301
,治疗
原发性肝癌
,差异化选择了
AKT-1
靶点,结合自己的药物递送平台QTsome,看到了非常不错的临床数据。目前在美国临床2期入组,国内临床Ib。 但同时也要注意另外一个问题,如果都去follow机制被验证的靶点,比如
PCSK9
,那么结果必然是同质化竞争,行业内卷。那就又一次回到了早期创新药研发的老路,为了规避研发风险,而忽略后期的商业化风险。 最后谈几点我这次参会的收获。 第一是核酸药BD交易热度开始起来。除了已经公布消息的
舶望医药
和
瑞博生物
,其他公司也在积极和海外药企密切接触,未来我们会看到更多核酸药领域的交易。2023年ADC交易大增,有一点出乎大家的意料,那么核酸药可能是第二个被海外药企认可的创新领域。 第二是后疫情时代的mRNA该往哪个方向走的问题。mRNA在传染病疫苗领域必将占据一席之地。2024年6月,
Moderna
的RSV mRNA疫苗成功获
FDA
批准上市,同时开展了三个
肿瘤疫苗
的三期临床,说明前期已经有了不错的数据,给了公司足够的底气。因为信息差的问题,我们合理推测,若非如此,公司不会冒险同时上三个三期临床。 第三,蛋白替代疗法是大核酸领域另一个重要应用场景,而不仅限于疫苗领域。但因为蛋白替代疗法对表达量的需求是后者的50倍以上,所以有可能实现这一功能的是环形RNA(oRNA),mRNA挑战比较大。在会后交流的时候得知,mRNA通过修饰已经大大提升蛋白表达量,底层的障碍已经实现了突破。 第四,RNA用于新生抗原肿瘤疫苗。通过将短的mRNA串联的方法体内表达新生抗原,来替代体外合成多肽,有可能极大地降低成本。这是我们的被投企业
纽安津
陈枢青教授正在努力的方向。通过合成新生抗原多肽,已经证明了在
肿瘤
治疗方面的有效性,但成本过于高昂。如果mRNA可以替代多肽合成,而且保持相当的疗效,那么将是
肿瘤
治疗领域的又一个革命性的进步。 T20大会相关阅读 • T20访谈 | 孟八一谈全球新药模式与中国新药的角色 • T20讨论丨本土创新药,何以穿越“漫长的季节”? • 激荡20年,致敬T20中国新药开拓奖 • T20报告|
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