千亿赛道，国产HPV疫苗加速研发

2024-02-21

疫苗

人类乳头瘤病毒（HPV）是一种环状双链DNA病毒，拥有200多个不同的亚型，主要引起人体皮肤和黏膜上的鳞状上皮细胞增殖。从病毒基因组的结构来看，HPV可分为E区、L区和LCR区三个部分。其中，E6和E7基因被普遍认为与宫颈癌的发生有密切联系，是关键的致癌基因。而L区的晚期基因负责编码构成病毒衣壳的结构蛋白，在病毒的感染过程中起到重要作用。LCR区含有多个调控位点，通过与多种细胞和病毒因子的交互作用来调节HPV基因的转录。持续感染高危型人类乳头瘤病毒（HPV）容易导致癌变。HPV主要通过性行为或亲密接触传播。根据致癌潜力，HPV可分为低危型和高危型两类，其中高危型包括15种类型。大部分HPV感染者无明显症状，且感染通常是一过性的，组织学上表现为轻度子宫颈癌上皮内瘤变（CIN1）。超过80%的HPV感染在6至24个月内可自行清除。然而，如果HPV感染持续存在，可能进展为更严重的CIN2或CIN3阶段。通常情况下，HPV的持续感染10至20年可能会发展成癌症。研究表明，几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、65%至70%的阴道癌、50%的阴茎癌以及超过40%的外阴癌等肿瘤都与高危型HPV的持续感染有关。HPV引起的癌前病变治疗方式包括电环切除手术、电凝固电疗、冷冻治疗、冷凝法和激光治疗等。而宫颈癌的治疗方法主要有手术治疗、放疗和化疗。这些治疗手段对人体的伤害较大，且治疗费用较高。HPV引起的癌前病变治疗方式包括电环切除手术、电凝固电疗、冷冻治疗、冷凝法和激光治疗等。而宫颈癌的治疗方法主要有手术治疗、放疗和化疗。这些治疗手段对人体的伤害较大，且治疗费用较高。HPV疫苗的原理HPV疫苗的原理是使用合成的L1晚期蛋白病毒样颗粒（VLPs）作为靶抗原，这些颗粒具有天然的空间结构，能够刺激人体产生高滴度的血清中和性抗体，以中和病毒，并协助激活肿瘤特异性杀伤T淋巴细胞清除病毒感染。一项Lancet研究表明，接种HPV疫苗5-8年后，年轻女性高危型HPV患病率显著下降。海外HPV疫苗获批及销售情况双价、四价和九价HPV疫苗陆续在2007年，2006年和2014年在海外获批。双价HPV由GSK研发成功，四价及九价由默沙东研发。双价HPV可以预防16、18两种HPV病毒亚型，由这两种病毒引起的宫颈癌占了总数的 70%。四价疫苗在二价基础上增加防护HPV6及HPV11，九价疫苗增加防护31、33、45、52、58型。 2021年海外HPV销售额达到58.3亿美元，同比增长42%，增长主要来自于九价HPV及中国市场贡献。二价销售额从2007年上市经过5年达峰后，由于同类竞品上市后快速回落。2017年二价HPV疫苗已在美国退市。四价HPV上市后第二年快速达到峰值，随后销售额保持在10亿美元以上，因二价苗降价而略有回落， 2011年后随着2价HPV下降以及适应年龄段的扩大，4价HPV快速回暖。 2015年九价HPV上市后，因可预防疾病更多以及男性适应人群的获批，快速抢占四价和二价HPV疫苗市场，目前占HPV疫苗主导市场，销售额仍在攀升。国产HPV疫苗目前国内已有5款HPV疫苗，除了GSK的Cervarix(二价苗)、默沙东的Gardasil(四价苗)和Gardasil 9(九价苗)，还有两款国产HPV疫苗，分别是沃森生物的二价HPV疫苗和万泰生物的二价疫苗。2019年12月31日，厦门万泰沧海生物技术有限公司的双价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)获得国家药监局的上市批准，成为首支获批的国产宫颈癌疫苗，正式开启国产HPV疫苗时代。国产HPV疫苗方面，目前只有二价HPV上市。万泰生物、沃森生物二价HPV分别于2020年及2022年上市销售。防护范围：双价HPV可以预防16、18两种HPV病毒亚型，由这两种病毒引起的宫颈癌占了总数的70%。价格：与GSK590元相比，国内两家企业价格优势明显。国产HPV疫苗的销售情况万泰生物的二价HPV疫苗（商品名：馨可宁）自2020年5月上市以来，销售量迅速增长。2020年至2022年上半年，该疫苗的销售量分别预计达到210万支、1000万支和1300万支，显示出显著的增长趋势。根据中检院公布的数据，2022年万泰二价HPV疫苗批签发批次已达到284批次，以批签发量计算，万泰生物占据国内44%的市场份额。沃森生物的二价HPV疫苗则于2022年3月推向市场。根据2022年上半年的数据，该疫苗已经获得批准并签发了88.5万支。国内对HPV疫苗的需求日益增长，推动了市场规模的持续扩张。其中，四价HPV疫苗市场增长速度有所放缓，与九价疫苗各占据了市场的一半。默沙东公司的四价HPV疫苗Gardasil于2017年进入中国市场，其上市第二年的增长率高达985%，但到了2019年，增长速度开始减缓。另一方面，九价HPV疫苗因受到市场的青睐而迅速增长。自九价疫苗上市以来，其销量不断上升，尤其是在2022年8月将适用年龄范围扩大至9至45岁后，预计其市场渗透率将进一步提高。2020年11月，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，提出于2030年，90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。此外，男性HPV疫苗需求也越来越旺盛。根据弗若斯特沙利文报告，中国 HPV 疫苗市场规模在2020年增至131亿元，预计到2030年将达到690亿元。入局者众，国内HPV疫苗市场格局同步在发生改变。中国疫苗企业的加速研发重新分配了原本以默沙东、GSK等跨国企业为主导的HPV市场。在我国HPV疫苗渗透率不高，疫苗市场仍有较大缺口的背景下，政策、技术、产能、价格、市场教育都将成为能否满足近千亿HPV市场的关键。国产HPV疫苗能与进口HPV疫苗掰掰手腕吗？长期以来，国内宫颈癌疫苗市场一直被跨国巨头所垄断，而目前全球获批九价HPV疫苗的生产商仅默沙东（MRK.NYSE）一家。自2018年在中国内地上市以来，默沙东的九价HPV疫苗（Gardasil 9，佳达修9）在很长一段时间内始终处于供不应求的状态，市占率也从上市第一年的17.06%飙升至2020年的56.36%。2020年，由万泰生物研制的国产二价HPV疫苗（商品名：馨可宁）开始投入市场，国内宫颈癌疫苗的市场格局由此被改写。2022年，HPV疫苗的总体批签发量达到了448批次，同比增长了79.20%。具体来看，GSK的二价疫苗批签发了6批次，同比下降40%；默沙东的四价疫苗批签发了59批次，同比增长73.53%；默沙东的九价疫苗批签发了65批次，同比增长51.16%；万泰沧海的二价疫苗批签发了288批次，同比增长76.69%；沃森生物的二价疫苗在2022年首次批签发，共30批次。而在2023年第一季度，HPV疫苗的总体批签发量为174批次，同比大幅增长89.13%。在这其中，GSK的二价疫苗批签发量为0；默沙东的四价疫苗批签发了20批次，同比大增185.71%；默沙东的九价疫苗批签发了21批次，同比增长16.67%；万泰沧海的二价疫苗批签发了163批次，同比增长79.10%；沃森生物的二价疫苗批签发量为13批次。默沙东九价HPV疫苗扩龄对于国产二价疫苗的影响2022年8月底，默沙东宣布旗下九价HPV疫苗的适用人群从16-26岁适龄女性拓宽至9-45岁适龄女性。默沙东近年来一直在不断增加对中国市场的疫苗供应量。数据显示，2021年-2022年及2023年1月-11月，默沙东九价HPV疫苗的批签发量分别是1020.61万支、1547.72万支和3100万支，分别同比增长101.45%、51.65%和102%。2024年1月9日，默沙东中国宣布，其九价HPV疫苗9至14岁女性二剂次接种程序已获得国家药监局批准，此前，该年龄段人群为三剂次接种程序。根据中国国内主要公立医院公布的价格，默沙东九价HPV疫苗的接种费用为每剂1331元。如今，疫苗接种由原来的三针减少为两针，对于9至14岁的女性而言，这意味着整个疫苗接种的总成本从原来的3993元降低到了2662元。二剂次接种程序简化了流程，减轻了经济负担，还会释放更多疫苗资源，有利于小年龄段女性接种率提升，默沙东九价HPV疫苗进一步拓展了小年龄组市场，市场占有率有望进一步提升。2024年1月25日，继万泰生物（603392.SH）宣布旗下二价HPV疫苗2023年度销售收入锐减42亿元后，沃森生物（300142.SZ）也透露旗下二价HPV疫苗销量大降。归结原因，双方都不约而同地将矛头指向了九价HPV疫苗。沃森生物表示，受九价人乳头瘤病毒疫苗扩龄和进口数量大幅增加影响，沃森生物双价人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）销售量也未能达到预期。此外，沃森生物还预计对双价人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）及其他疫苗产品的存货、应收款项等相关资产计提减值准备约2.4亿元。万泰生物则称，公司二价宫颈癌疫苗受九价宫颈癌疫苗扩龄影响以及市场竞争等因素影响，销售不及预期，导致疫苗板块收入及利润出现大幅下降，其中二价宫颈癌疫苗收入较上年同期下降约42亿元。除去扩龄和供应量增加的影响，未来九价HPV疫苗减少剂次接种、拓展男性接种，或将持续冲击国产二价疫苗市场。国产在研九价疫苗的进度国产九价HPV疫苗也在竞速研发，进展较快的企业包括万泰生物、沃森生物、康乐卫士（833575.BJ）、瑞科生物（02179.HK）、博唯生物五家，其相关疫苗产品均已进入III期临床阶段。在国产9价HPV疫苗研发领域，万泰生物进度领先。2023年12月6日，万泰生物在“走进上市公司”活动中对外表示，公司9价HPV疫苗三期临床试验正在进行中，2023年11月已完成第八次访视的现场工作，在进行标本检测工作；生产车间正在进行商业规模生产工艺验证，公司会尽最大努力推进9价HPV疫苗的上市进程。这被市场看作公司9价HPV疫苗进入临床尾声的重要信号。虽然公司9价HPV疫苗Ⅲ期主临床试验V8期访视的现场工作已完成，正在进行标本检测工作。但标本检测种类较多且检测流程复杂，检测完成后还需要对数据进行质控，具体时间需要依据各环节的进度。2022年9月8日，沃森生物宣布，其子公司上海润泽研发的9价HPV疫苗，已完成III期临床首例受试者入组。该临床是与默沙东9价HPV疫苗的头对头临床试验。2024年1月12日，沃森生物在投资者调研活动中表示，该 III期临床研究各项工作正按计划进行中，目前临床研究数据正在统计分析中。不过，从现有信息来看，沃森生物 HPV疫苗的主效力III期临床并未开启。上文提及的几家企业，进展均为主效力III期，这是决定9价HPV疫苗能否上市的核心临床，规模更大、周期也会更长。有2价疫苗在手的沃森生物，理论上有走捷径的可能。关于市场关注的“公司9价HPV疫苗能否按照最新指导意见用PI12作为临床终点上市”问题，沃森生物表示，根据上市规定，公司双价 HPV疫苗已上市，有利于9价HPV疫苗产品的研发和申请上市。康乐卫士成立于 2008 年，目前有十款在研疫苗，其中以三价、九价 HPV 疫苗作为核心，分别将于 2026 年与 2028 年左右上市。三价 HPV 疫苗采取性价比战略，针对东亚感染特性将宫颈癌预防比率从 70%提升至 78%，与同属低价次二价、四价疫苗竞争。九价女性 HPV 疫苗研发进度属国内第一梯队，争做国产替代先行者，产品效力与默沙东无明显差异。2023年12月21日，康乐卫士在投资者调研活动中表示，公司9价HPV疫苗(女性适应症)的III期临床试验已进入病例监测阶段，并正在进行30-36个月访视，如临床进展顺利，预计在2025年提交疫苗的BLA申请。值得注意的是，康乐卫士的9价HPV疫苗是首个启动男性适应症临床，且唯一处于III期临床的国产HPV疫苗。公司表示，9价HPV疫苗（男性适应症）于2022年12月启动III期临床，目前已完成全部受试者9000人的入组，预计于2027年提交疫苗的BLA申请。瑞科生物的重组HPV九价疫苗REC603的III期正在河南、云南、山西三省开展III期保护效力试验。在2023年中报中，公司表示，REC603主效力试验研究正在按照临床方案开展定期随访工作，目前已完成第18个月访视，正在进行第24个月的访视观察。并且，公司表示，该III期临床方案与监管部门的指导原则高度一致，且样本量领先，临床现场优势明显，公司将采取病理学终点进行期中分析，满足条件后计划于2025年提交BLA申请。博唯生物研发的9价HPV疫苗，是国内首个进入III期临床试验的国产9价HPV疫苗。根据CDE网站临床试验公布信息，上海博唯与万泰生物处于相对领先地位，前者于2020年4月开始第一例III期临床入组，后者于2020年9月开始第一例临床入组。目前博唯生物并无最新临床进展消息披露，若临床进展顺利，其进度或许可以参考万泰生物，毕竟二者III期临床入组时间临近。- END -识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。