市场 |超17亿美元收购！苏庇医药获得骨髓纤维化JAK抑制剂Pacritinib

2023-05-17

加速审批并购临床结果

苏庇医药（Swedish Orphan Biovitrum，简称Sobi）宣布，已与CTI BioPharma达成一项最终协议，将以每股普通股9.10美元的全现金交易收购后者，潜在股权价值约为17亿美元。这项收购使得苏庇医药获得了CTI BioPharma主导产品Vonjo（pacritinib），从而使其血液学药物组合更加多样化。通过收购的方式快速切入骨髓纤维化JAK抑制剂赛道的故事其实早已上演。2022年4月13日，葛兰素史克（GSK）和Sierra Oncology联合宣布，双方已经达成协议，GSK将以19亿美元收购Sierra Oncology，拓展自身血液肿瘤管线。Sierra Oncology核心产品为治疗骨髓纤维化的JAK抑制剂Momelotinib，计划于2022年Q2递交NDA。

Pacritinib是一款新型的口服激酶抑制剂，能特异性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R，有助于多种细胞因子的信号传导和生长，对造血功能有很重要的作用。在正常血细胞生长和发育中，JAK家族蛋白在信号传导通路中有着重要作用。而许多血液癌症的发生，也和其中一些激酶的突变直接相关。因为它不抑制JAK1，因此可以避免抑制JAK1带来的潜在副作用。

2022年2月28日，美国FDA加速批准了CTI BioPharma公司开发的Vonjo（Pacritinib）上市，用于治疗患有中度或高危原发性的成人或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化，其血小板计数低于50×109/L。

Pacritinib在治疗方面显示出了临床益处，为伴有严重血小板减少的骨髓纤维化患者提供一种新的治疗选择。Pacritinib的加速批准是基于一项关键性三期PERSIST-2研究的结果。在接受一天两次200mg Vonjo治疗的患者中，29%的患者脾脏体积减少了至少35%，而接受目前可用最佳疗法患者的脾脏体积仅减少了3%。此外，23%的患者总症状评分至少降低了50%，活性对照组中的数据为13%。作为加速批准的一部分，CTI 需要在验证性试验中描述临床益处。为了满足这一批准后的要求，CTI 计划完成 PACIFICA 试验，预计在 2025 年年中取得结果。安全性与耐药性方面，不良事件通常为低级别，最常见的不良反应为腹泻、血小板减少、恶心、贫血和外周水肿等。

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来源: CPHI制药在线

关于骨髓纤维化（MF）

骨髓纤维化（MF）是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增生性疾病，表现为形成纤维瘢痕组织，可导致严重的血小板减少和贫血、虚弱、疲乏、与脾脏和肝脏的肿大包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症 (PV)后或原发性血小板增多症（ET）后骨髓纤维化。

中国骨髓纤维化的每年新发患者人数约6万人，存量患者人数达到20多万。根据弗若斯特沙利文预测数据，中国骨髓纤维化药物市场规模在2020年为17.3亿元，预计到2025年和2030年药物市场规模增长至29.3亿元和33.0亿元。

异基因造血干细胞移植是目前理论上唯一可能治愈MF的治疗手段，但移植存在较高的并发症和治疗相关死亡率，因此针对MF新型靶向药物的研发已经迫在眉睫。2005年剑桥大学的研究团队率先发现，约有一半的MF患者存在编码JAK2激酶的基因突变（JAK2-V617F突变），到今天，科学界对JAK-STAT通路在MF发病过程中的作用，也有了更清晰的认识，明确JAK2突变参与MF致病，精准治疗药物的研发就有了靶标，多款JAK抑制剂从而应运而生，JAK抑制剂把MF治疗带进了全新的时代。

重度血小板减少症患者占接受MF治疗患者的三分之一，总生存期仅为15个月。MF患者的血小板减少与内在疾病有关，但也被证明与Jakafi治疗相关，这可能导致剂量减少，并因此可能会降低临床益处。停用Jakafi治疗的患者生存率进一步降低，平均总生存期为7-14个月。目前，伴有严重血小板减少症的MF患者的治疗选择有限，存在严重未满足的医疗需求。

骨髓纤维化JAK抑制剂国内外研发情况

近几十年来全球批准了3款骨髓纤维化JAK抑制剂，即诺华/Incyte公司的Jakafi（ruxolitinib，芦可替尼）、百时美施贵宝的Inrebic（fedratinib）和CTI BioPharma公司的Vonjo（pacritinib）。另外，Sierra Oncology公司（已被GSK收购）的JAK抑制剂momelotinib去年6月已向FDA递交momelotinib用于治疗骨髓纤维化（MF）的新药申请（NDA），需持续关注其获批动态。

芦可替尼(Ruxolitinib)

芦可替尼是针对骨髓纤维化的致病机制--JAK-STAT信号通路的异常激活而研发的JAK抑制剂，同时也是全球首个用于治疗骨髓纤维化药物。作为一种高选择性的JAK1/2抑制剂，它不受JAK2-V617F突变的影响，竞争性结合JAK2以抑制JAK-STAT通路的异常激活，有效阻断MF关键发病机制（如炎症性细胞因子表达），从而控制疾病进展、改善患者症状。2011年，该药在美国获批上市，此后一直到2017年，它才获得中国国家药监局的批准。芦可替尼也由此成为目前中国唯一获批治疗骨髓纤维化的靶向药物。

Inrebic（fedratinib）

Inrebic是一种JAK2选择性抑制剂，与家族成员JAK1、JAK3和TYK2相比，它对JAK2具有更高的抑制作用。2019年8月16日，美国FDA批准Inrebic用于中危-2级和高危原发性或继发性（红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化(MF)成人患者的治疗。

Momelotinib

momelotinib 是生物制药公司 Sierra Oncology 研发的治疗骨髓纤维化（MF）新药物，其是一种 JAK1/JAK2 和 ACVR1/ALK2 抑制剂，不仅可以通过抑制 JAK-STAT 信号通路的活化治疗 MF，同时还可以抑制 ACVR1/ALK2 通路介导的铁调素，改善 MF 的贫血症状。Sierra Oncology 已于 2022 年 6 月 17 日向 FDA 递交 momelotinib 用于治疗 MF 的新药申请。

目前，国内有多家药企致力于骨髓纤维化靶向药物JAK抑制剂的开发，如泽璟制药、邦顺制药、正大天晴、赜灵生物等。泽璟制药的杰克替尼目前进度最快，已处于Ⅲ期阶段。

国内部分在研针对MF的JAK抑制剂

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来源: CPHI制药在线

杰克替尼

泽璟制药的盐酸杰克替尼是一种新型JAK抑制剂类药物，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，且对JAK2和TYK2的抑制作用最强。另外，杰克替尼还可以通过抑制激活素受体1（ACVR1）活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。在治疗中、高危骨髓纤维化的II期临床试验中，杰克替尼不仅可以显著缩小骨髓纤维化患者的脾脏体积、减轻患者的体质性症状，还可以改善贫血，减少输血依赖，改善患者的生存质量。去年9月，杰克替尼片已向NMPA递交新药上市申请（NDA）。

结语

到目前为止，全球仅有三款治疗MF的JAK抑制剂类药物，而在我国目前只有芦可替尼在2017年获得国家药品监督管理总局批准。然而，目前批准的药物存在贫血、致命性脑病等副作用，因此，MF治疗领域具有巨大的未满足临床需求。期待国内更多骨髓纤维化患者可及的、安全、有效、适合国人的JAK抑制剂类靶向新药，满足迫切的临床需求，惠及更多患者。

参考来源

1. GSK Acquires Sierra in $1.9B Complimentary Deal Aimed at Rare Cancers

2. Chifotides HT, Bose P, Verstovsek S. Momelotinib: an emerging treatment for myelofibrosis patients with anemia. J Hematol Oncol. 2022;15(1):7. Published 2022 Jan 19. doi:10.1186/s13045-021-01157-4

3. BTJ：JAK-STAT signaling pathway(II)

4. Baxter E J, Scott L M, Campbell P J, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders[J]. The Lancet, 2005, 365(9464): 1054-1061.

5. Ostojic A, Vrhovac R, Verstovsek S. Ruxolitinib: a new JAK1/2 inhibitor that offers promising options for treatment of myelofibrosis[J]. Future Oncology, 2011, 7(9): 1035-1043.

6. Kleppe M, Kwak M, Koppikar P, et al. JAK-STAT Pathway Activation in Malignant and Nonmalignant Cells Contributes to MPN Pathogenesis and Therapeutic ResponseJAK-STAT Pathway Activation in Malignant and Nonmalignant Cells in MPN[J]. Cancer Discovery, 2015, 5(3): 316-331.

7. 泽璟制药官网

8. Incyte官网

9. 诺华官网

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机构

GlaxoSmithKline, Inc.