“别吃我”靶点：CD24单抗首次在华申报临床

2023-07-27

抗体药物偶联物临床1期免疫疗法临床申请

7月27日，CDE官网显示，宜明昂科的CD24单抗药物IMM47已申报临床并获受理。这是国内首个在华申报临床的CD24单抗药物。IMM47是一款人源化IgG1 CD24单克隆抗体，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。体外实验研究结果表明，IMM47能够和不同肿瘤细胞表面的CD24分子高度特异性结合。同时IMM47具有强大的ADCC、ADCP及ADCT等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了强大的抗肿瘤疗效。在结肠癌模型中，接受三剂3.0 mg/kg（~0.3mg/kg人体等效剂量）的剂量后，其可完全根除所有六只小鼠皮下接种的肿瘤细胞。此外，IMM47能够激活特异性肿瘤免疫反应，即使小鼠再次接种肿瘤细胞也能阻止肿瘤生长，显示出其能够进一步诱导基于T细胞的适应性免疫激活。CD24是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的膜蛋白，蛋白结构比较复杂。"Investigations of B cell phenotype and metabolic function in patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome." (2019).CD24与各种免疫细胞（包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞）表面的抑制性受体Siglec-10相互作用，可抑制对感染、败血症、肝损伤和慢性移植物抗宿主疾病的破坏性炎症反应。此外，CD24-siglec-10信号在调节巨噬细胞介导的肿瘤免疫方面也发挥重要作用，其可产生一种“别吃我”信号，介导癌细胞对巨噬细胞的免疫逃逸，而阻断CD24-siglec-10信号可抑制“别吃我”信号，从而起到肿瘤清除的作用。https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0CD24主要表达于B细胞，中性粒细胞，神经元细胞和一些上皮细胞，同时在多种癌细胞中广泛表达，包括乳腺癌、卵巢癌、NSCLC、SCLC、肝癌、结直肠癌和肾细胞癌等，也在一些血液瘤中过表达。https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0且CD24被视为癌症预后不良的重要标志物。它与肿瘤细胞的产生、发展、侵袭和转移密切相关。此外，CD24的优势在于它在健康红细胞中不表达，因此有可能克服 CD47 中常见的贫血问题。但是由于CD24蛋白结构复杂，小蛋白质核心导致其免疫原性相对较弱，针对CD24的单克隆抗体筛选及开发一直极具挑战性。公开资料显示，目前仅5家在做CD24药物的开发，国内企业居多，包括Pheast、德琪医药、宜明昂科、百奥赛图和昂科免疫。Pheast把这家公司放在第一个介绍，是因为这家公司的联合创始人，斯坦福大学教授Irv Weissman，他的团队就是CD47和CD24“别吃我”信号的发现者。Irv Weissman此前创立的公司FORTYSEVEN及相关CD47药物已被吉利德以49亿美元收购。2019年，Irv Weissman教授团队首次在Nature发表了CD24的“别吃我”信号。2020年Pheast从Irv实验室分拆出来正式成立，主要创始人就是文章一作Amira Barkal，公司专注于巨噬细胞“别吃我”信号和相关癌症免疫疗法的研究，首发管线就是CD24药物德琪医药 ATG-031 德琪医药是最先获批临床的，目前全球进展最快，今年5月，德琪医药的ATG-031在美获批I期临床，适应症为实体瘤和血液瘤。ATG-031是人源化抗CD24单克隆抗体，可阻断CD24与巨噬细胞上Siglec-10的相互作用，抑制“别吃我”信号，增强巨噬细胞介导的对肿瘤细胞的吞噬作用。在临床前的体内模型中，ATG-031单药和联合疗法都表现了较好的抗肿瘤活性今年的AACR年会上公布的临床前数据表明ATG-031治疗明显抑制了小鼠右腹MC38-hCD24的肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）为60.52%。同时，尽管左腹的WT MC38肿瘤不表达人CD24，ATG-031仍显示出控制肿瘤生长的功效，TGI为21.17%。多重IHC染色显示，经ATG-031治疗，M1巨噬细胞的比例在左腹和右腹肿瘤中均有所增加。宜明昂科宜明昂科除了上述介绍的CD24单抗，还开发了一款CD47/CD24双抗药物IMM4701，处于临床前。据招股书介绍，已观察到IMM4701在多种实体瘤模型中具有稳健的抗肿瘤活性，其中IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。此前有相关研究表明，抗CD24和抗CD47联用会显著增强巨噬细胞对癌细胞的破坏。昂科免疫（OncoC4）昂科免疫算是CD24布局最全的企业，涉及的药物类型包括CAR-T, 单抗，双抗和ADC。CAR-T（ONC-782）和双特异性抗体（ONC-783）正在准备进入临床阶段。百奥赛图 BCG002 百奥赛图的BCG002还处于临床前，目前已完成早期抗体发现，并通过体外筛选出多个先导分子，在小鼠体内显示出良好的抗肿瘤活性。小结：几天前，吉利德的CD47折戟让CD47又罩上一层阴影，CD47受到了安全性和疗效的双重打击，而CD24在安全性上较CD47具有一定优势，CD24能否后来者居上，拭目以待。吉满生物提供现货CD24过表达细胞，可满足抗体早期筛选及活性检测需求。（详询18916119826，微信同号）细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1. 公司官网2. "Investigations of B cell phenotype and metabolic function in patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome." (2019).3. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1456-0往期推荐中生制药企业梳理全球传染病疫苗在研格局TOP20制药公司创新力来源点击下方“药研网”，关注更多精彩内容