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脂肪相关巨噬细胞(ATM):特征与功能
2023-04-20
·
佰傲谷BioValley
脂肪细胞(AT)中,脂肪相关巨噬细胞(AT-M),在脂肪细胞代谢功能受累的状态下,在脂质稳态中也具有重要的适应功能。
AT
代谢损害的不良后果可能是未能维持局部脂质平衡,并对
AT
以外的免疫细胞产生长期影响。在喂食正常饮食的小鼠的
AT
中,嗜酸性粒细胞、ILC2细胞和低炎症状态的巨噬细胞占主导地位。
AT-M
的特征、分布和表达在
肥胖
环境中,巨噬细胞通过局部增殖和
CCR2
依赖的单核细胞被募集以及增加组织驻留比例。随着肥胖程度的增加,
CD11c
+ AT-M的比例增加。从二分法理论上来说,随着
CD11c
表达比例增加,AT-M也会从M2样表型向促炎的M1样表型转变。
CD206
则是M2样巨噬细胞的特征标记物。但实际上,• 例如在
糖尿病
患者中,其
CD206
+
CD11c- AT-M
也会产生
IL-6
和
IL-8
等促炎细胞因子。• 此外,
CD11c
+
CD206
+AT-M较单一
CD11c
+或
CD206
+ AT-M有更高的炎性细胞因子表达。从功能分类来说,
AT-M
还包括:● 驻留型
AT-M
,主要包括PVM(表达
CD206
、
CD163
、
LYVE1
和
TIM4
)和NPVM(高表达Fcrls、
Cd74
和
Ear2
,低表达
LYVE1
)。
CD206
+ CD11c- AT-M中主要是PVM;而IM属于
CD206
-
CD11c
+亚群;LAM则位于
CD206
+
CD11c
+亚群中。● 具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM);● 表达胶原蛋白形式的促纤维化巨噬细胞亚群;● 即时
炎症
巨噬细胞:高表达
CCL3L1
、
TNF
和
CXCL3
;● 交感神经元相关巨噬细胞 (SAM):SAMs比较特殊,其位于小鼠AT和人类交感神经节的交感神经束上,以依赖
脑源性神经营养因子(BDNF)
的方式维持AT神经支配。● CLS相关AT-M,等等。➤ 驻留AT-M显示出抗炎表型并促进对代谢有利的米色脂肪组织的发育。在脂肪环境中,LAM逐渐累积。PVM和NPVM的丰度相对减少,会被转录重新连接,通过脂质处理相关基因表达增加的特征,表现出类似BM衍生的LAMs的特征。➤ 促纤维化巨噬细胞亚群则可以通过Ly6a等编码干细胞抗原表达来导致
AT
的纤维化,在
炎症
环境下造成肌成纤维细胞过度沉积胶原蛋白,降低
AT
可塑性。➤ 此外,生物信息学分析表明,单核细胞可以在“瘦子”的AT(lean AT)中分化为PVM,而“胖子”的AT(obesity AT)主要提供
缺氧
和
炎症
环境,也可能有利于单核细胞向IMs的产生转变,作为PVM过渡到LAMs。➤ SAM的
β2肾上腺素能受体(b2AR)
表达高于一般AT-M亚群。b2AR介导的信号能维持AT-M处于抗炎状态,不过也有研究发现骨髓细胞特异性b2AR消融不会影响肥胖AT
炎症
。➤ 此外,b2AR信号可能触发部分
AT
-M亚群分泌乙酰胆碱分泌,称为胆碱能脂肪巨噬细胞,驱动皮下
AT
产热。CLS相关AT-M在肥胖AT中,
CD11c
+ AT-M聚集在受损或垂死的脂肪细胞周围的一种冠状结构(CLSs)中。这种冠状结构是
炎症
组织的圆形复合体,可视为脂肪组织中的
炎症
表现。Nat
Immunol
(2023).CLS相关的AT-M中存在脂质的代谢适应机制,富含与溶酶体生物发生和功能相关的基因(
Lamp2
、
Acp5
、
CTSK
、
NPC1
)和脂代谢相关基因(
LPL
、
Lipa
、
FABP4
、
Fabp5
、
PPARG
、
ANGPTL4
、
Pnpla2
)。因此,在一些研究中,这些细胞被视为
LAMs
。CLS相关AT-M还表达脂质处理和新陈代谢所需的其他因子,包括高水平表达脂肪酸转运蛋白CD36和其他
清道夫受体
,如
CLEC7A
和
OLR1
。CLS AT-M的另一个显著特征是其表达脂质受体
TREM2
,
TREM2
是触发髓系细胞表达的受体之一。研究表明,ATM中的许多中性脂质不与
Perilipin 2
共存,而
Perilipin 2
与脂滴的磷脂层有关。这说明AT-M中的脂肪储存在脂质囊泡而非脂滴中,这与动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞(又称泡沫细胞)正相反。
CD9
+ AT-M小鼠模型单细胞分析显示,在饮食诱导或遗传性肥胖的小鼠中,存在一个独特的ATM亚群聚集,其特征是表达
CD9
+ Tetraspanin(四次跨膜蛋白)。
CD9
+AT-M可能属于被代谢激活的AT-M,似乎与
CD11c
+ATM有一定重叠,主要定位于CLSs和具有脂质清除功能的脂质相关巨噬细胞(LAM)中。
CD9
+ AT-M群体表达与细胞内小泡和溶酶体途径相关的基因(
CD63
、
Lamp2
等)表达、骨桥蛋白和脂代谢相关的信号(
LPL
、
CD36
、
TREM2
等)相关,并可作为细胞内脂质积聚的标志。AT-M对
炎症
和脂质稳态的调节代谢激活的AT-M具有促炎特征。同时,AT-M可以响应食物中脂肪的摄入并通过溶酶体代谢、脂肪分解和脂质储存吸收和处理脂质,以调控脂肪的储存。其表现为:➤ 巨噬细胞中编码NOX2的基因Cybb如果失活,会导致死亡脂肪细胞积聚并加重其胰岛素抵抗。➤ 此外,AT-M能够诱导转录因子EB(TFEB),通过上调
生长分化因子15(GDF15)
来实现对
肥胖
、
脂肪炎症
和
胰岛素抵抗
的保护作用。➤ ATM在
肥胖
状态下也可能通过胶原蛋白沉积促进纤维化,这是一种适应不良的功能,可能会增加
AT
的刚度。➤ 巨噬细胞上的
α4
整合素与脂肪细胞上
VCAM-1
的相互作用,与巨噬细胞表达并调节的层粘连蛋白相关蛋白
Netrin 1
共同作用,使得招募的AT-M在脂质环境中储存。血管周围间充质基质细胞和内皮细胞也在
肥胖
状态下的
AT
中表达更多的炎性特征,并可能有助于巨噬细胞的募集。➤
CD9
+ AT-M则通过表达高水平的
CCL2
、
IL1a
和
TNF
,当其过继转移到瘦
AT
后会触发其转变出类似
肥胖
AT
环境中的
炎症
特征。➤ 但同时,与血管相邻的驻留AT-M(如PVM)具有稳态功能并支持血管完整性。骨髓细胞特异性NF-κB调节剂A20的缺失能增强
CD206
+ AT-M的积累,通过驻留AT-M中的膳食脂肪酸代谢升高,从而降低
肥胖
和
胰岛素抵抗
的水平。因此,
肥胖
中的AT-M表型在维持脂质稳态方面具有适应性作用。在
TREM2
缺乏的情况下,
肥胖
患者LAM亚群和CLSs的产生比例下降,伴随着
AT
功能障碍,脂肪细胞肥大,
血脂异常
,加剧HFD诱导的体重增加和全身糖耐量降低,但是不影响本身的系统代谢。
TREM2
过表达同样加剧了高脂食物诱导的
肥胖
、
脂肪细胞肥大
和
胰岛素抵抗
。➤
TIM4
+
LYVE1
+ 驻留AT-M还表达胆固醇输出子
ABCA1
,其表达与调节循环中的脂质浓度有关。
TIM4
则是其溶酶体激活所必需的,以应对高脂肪饮食,并介导餐后高密度脂蛋白胆固醇的释放。小结总而言之,在微环境依赖的情况下(lean
AT
或者obesity
AT
),AT-M可能不仅通过促进
AT
炎症而产生有害影响,而且可能通过补偿脂肪细胞的受抑代谢功能来适应
AT
的动态平衡。抑制
CCR2
依赖性的巨噬细胞募集可以防止
肥胖
相关的
AT炎症
、
胰岛素抵抗
、
肝骨病
和
代谢综合征
,但对脂肪细胞大小没有影响。相关阅读:
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过敏性哮喘
、
糖尿病
、
肥胖
、
动脉粥样硬化
、
自身免疫病
)参考文献:1.Chavakis, T., Alexaki, V.I. & Ferrante, A.W. Macrophage function in adipose tissue homeostasis and metabolic inflammation. Nat
Immunol
(2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01479-0近期热门视频更多精彩视频,尽在佰傲谷视频号,欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看,传递信息♥
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