CD28：阻断易，激活难
2023-02-25
免疫疗法临床结果
相比OX40、4-1BB等激动靶点在肿瘤治疗领域的火热开发，CD28作为第一个被发现的共刺激信号分子却一直少有人问津。随着近年来赛诺菲、再生元为代表的两家大药企的牵头推进，CD28才又逐渐重回制药行业的的视野。不可缺失的第二信号T细胞活化除了抗原／TCR介导的第一信号之外，还依赖B7(CD80/CD86)配体/ CD28&CTLA-4受体等共刺激分子途径介导的第二信号。CD28是TCR激活后T细胞信号传导关键介质，CD28与其配体CD80/CD86结合后，激活并驱动T细胞功能、增殖和存活的下游信号。而除了作为T细胞活化的第二信号外，近年来研究还发现CD28通路的激活针对PD-1/-L1的免疫治疗也有重大意义。相对于TCR，PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞共刺激受体CD28，降低T细胞的活性。另外在阻断PD-1信号后，T细胞的复苏仍依赖CD28/B7信号通路的激活。在自免领域的应用CTLA-4与CD28高度同源，CTLA-4能够与CD28竞争结合CD80/CD86，并且其结合的强度要高于CD28。通过阻断CD28相关的药物开发已经成功在自身免疫病上有所应用。第一款用于治疗自免的CD28阻断药物Abatacept在2005年12月获FDA批准上市，用于治疗风湿性关节炎。Abatacept是一种CTLA4可溶性融合蛋白，由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）胞外区与人IgG1Fc区融合而成，能够有效阻断CD28与B7分子的结合，抑制T细胞的活化，实现自身免疫正常化。之后，Abatacept还陆续被批准用于治疗银屑病关节炎和幼年特发性关节炎等适应症。在2012年，Abatacept就成为了年销售额超过10亿美元的重磅产品，2022年的销售额达34.64亿美元。2011年6月，百时美施贵宝还推出了一款Abatacept的升级产品belatacept(贝拉西普)，作为成人器官移植排斥反应的预防性用药。belatacept是Abatacept的改进版本，两者相差2个氨基酸，活性相当于CTLA-4Ig的10倍，可有效阻断CD28介导的Ｔ细胞共刺激信号传递。在预防肾移植排斥反应上，belatacept显示比abatacept更有效。激活CD28的艰难尝试而相比通过阻断CD28早早就在自免领域应用而言，激活CD28方面临的临床风险巨大，激动靶点活性上调造成的后果更难预料和把控。最早披露在临床中对尝试应用CD28激动剂的是一家名为TeGenero的公司，其开发一款CD28激动剂TGN1412，该产品首次上临床就引发了灾难性结果，6个健康的受试者在注射TGN1412后的1个半小时内遭受了危及生命的严重细胞因子风暴，集体进入ICU。此后，CD28也成为一个大家不敢轻举妄动的高危靶点。随着近两年赛诺菲、再生元两家大药企的牵头推进，CD28又逐渐回到聚光灯之下。2020年1月 ，再生元在《Science Translational Medicine上》发表了“CD28双抗增强CD3双抗功能的文章”，CD28双抗明显增强了CD3双抗的疗效，且没有细胞因子风暴的风险。赛诺菲还更为大胆的尝试开发了CD28三特异抗体。2019年11月，赛诺菲在《Nature Cancer》上发表了CD3/CD28/CD38三抗的临床前数据，研究结果显示，这种三抗表现出比CD38单抗高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性，CD28信号存在时，可以提高肿瘤的治疗效果。2022年2月28号，赛诺菲又在Nature上发文阐述了他们最新研发的一款Her-2/CD3/CD28三抗临床前研究结果，研究证实，在人源化小鼠模型中，Her-2/CD3/CD28三抗有效诱导了乳腺癌消退。这几篇文章的发表也把CD28靶点再次拉回到制药行业的视野之中，目前至少有6款基于CD28的双抗/三抗进入到临床阶段。另外一个激活CD28比较常见的开发尝试就是CD80融合蛋白，Alpine Immune、Five Prime、比洋生物、轩竹生物都有相应的产品管线，均处于非常早期的开发阶段。不过，通过这种路线来控制CD28的临床毒性看来也并不容易。Alpine的CD80-vIgD-Fc融合蛋白Davocepticept（ALPN-202）的临床中已累计报告了两例患者死亡事件，死因均为心源性休克。为此，Alpine也选择主动终止了ALPN-202的两项注册临床，并对所有NEON试验的受试者进行全面评估。其他企业能否在CD80融合蛋白上走通仍待后续临床数据观察。总结相较于CD28阻断剂而言，CD28激活剂的开发命途多舛。CD28作为T细胞活化非常重要的一个信号，如果能研发成功将会大大拓宽肿瘤免疫治疗的边界，肿瘤患者的响应率也将再攀一个台阶。参考出处：BMS重磅融合蛋白Orencia (Abatacept)：首个通过靶向T细胞治疗RA的生物制剂/TiPLabCD28研发从失败走向失败，CD80融合蛋白再次引发患者死亡
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