销售不及预期，KRAS G12C还能如何差异化？
2023-08-15
临床研究引进/卖出
2023年8月3日，益方生物发公告与正大天晴就KRAS G12C抑制剂D-1553（Garsorasib）签署《许可与合作协议》。根据该协议，公司授予正大天晴在协议期内对D-1553在中国大陆地区开发、注册、 生产和商业化的独家许可权。正大天晴将向益方支付最高不超过5.5亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向益方生物分层支付特许权使用费。
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来源: SYNAPSE
已经上市的两个药物中，Sotorasib的临床试验排除了CNS转移活跃的患者；论文---MRTX849在脑转移瘤中的活性中，分析了KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的临床前模型和临床数据，Sabari及其同事首先对KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的脑转移进行了回顾性分析，然后对Adagrasib的药理学和临床前数据进行了全面回顾，随后对两例先前未经治疗的脑转移患者进行了Adagrasib成功反应的病例研究。
在该队列中的所有KRAS G12C突变患者中，40% (n=150)存在脑转移，说明这些患者在CNS系统肿瘤进展的高倾向。也存在一些不足，比如仅在KRAS突变的NSCLC中进行了比较，但没有进行连续CNS成像来得到更明确的证据。尽管如此，40%是一个令人信服的百分比，与之前的研究一致。
Sabari及其同事对Adagrasib进行了全面的药理学和临床前研究，强调了其良好的PK特性，包括CNS系统渗透。在小鼠模型中，Adagrasib抑制p-糖蛋白的IC50为980 nmol/L，表明其在生理相关范围内对自身外排的浓度依赖性抑制有望绕过血脑屏障的限制。口服200 mpk Adagrasib的小鼠在给药后8小时的总血浆浓度、自由血浆浓度和脑脊液浓度分别为8,600、43和52 nmol/L。在小鼠200 mg/kg的剂量水平下(其平均稳态与临床人体游离血浆浓度相当，II期剂量为600 mg，每日两次)，未结合的脑与未结合的血浆中药物浓度(Kp,uu)比值在8小时约为1，表明在该剂量下CNS系统有显著渗透。
最后，作者描述了两个病例研究，这两个患者是先前未经治疗的脑转移病人，作为KRYSTAL-1研究的一部分给予口服Adagrasib。与临床前数据一致，在这两例未经治疗的脑转移患者中，经连续影像学检查，Adagrasib脑脊液浓度高于血药细胞IC50，两例患者均显示相应的脑病变消退。这两名患者的平均Kp,uu为0.47，这与临床前模型的观察结果一致，也超过了其他已知具有CNS系统活性的酪氨酸激酶抑制剂的值。
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来源: SYNAPSE
这项脑转移研究可能会受到批评，因为只有2名受试患者。然而，应该赞扬团队将研究药物扩展到脑转移患者的努力，这提供了宝贵的数据。虽然该试验的Ib期部分已经允许神经系统稳定、无症状、未经治疗(非小脑/非局灶性轻脑膜)的脑病变小于2厘米的患者，但后来扩大了标准，取消了大小限制和脑病变，并允许最多25名患者。如果40%的KRAS G12C突变患者在任何时候都能发生脑转移，这不是一个可以忽视的数字。虽然之前的研究传统上对允许脑转移患者进入研究持犹豫态度，但美国临床肿瘤学会癌症研究之友脑转移工作组呼吁改善这类患者的纳入，希望看到更多脑转移患者的纳入，以便试验患者群体能够代表“真实世界”的患者群体。
回过头来看益方的交易，很可能是因为正大天晴看好 D-1553 对颅内 (IC) 疾病患者、脑转移癌症患者的治疗潜力。
如图2，上个月7月29日，美国一名专注肿瘤领域的评论记者评论了益方D-1553临床表现，并得出他的结论：一期临床试验的初步结果表明，与其他KRAS G12C抑制剂相比，garsorasib（D-1553）尚未具有疗效或毒性优势。
仔细分析临床数据，对74名符合条件的患者进行有效性评估中。其中6例患者也患有颅内(IC)疾病，基线时伴有稳定且可评估的脑转移。这些患者的IC总有效率为17%，IC DCR为100%；与1/2期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)相比，该试验研究了adagarsib对非小细胞肺癌患者的疗效，脑转移患者亚组的IC ORR为33%，DCR为85%。
然而，KRYSTAL-1试验亚组研究了33例患者，D-1553只有6例患者；患者人数的差异尤为重要。仍然需要更多脑转移癌症病人的临床数据甚至是头对头比较才能说明益方的D-1553和adagarsib的差异或者优劣。
以KRAS、InventisBio为关键词在智慧芽专利数据库中搜索，因为D-1553的结构已经公开，很容易查询到该临床分子来源于专利WO2020233592 (A1)；专利WO2020233592的最早优先权日为2019年5月21日，国际申请时间为2020年5月20日，国际公布日为2020年11月26日，国内同族专利CN112585129 (A)经过11个月审查，2022年3月1日获得授权，预计到期时间为2040年5月20日。CN112585129 (B)包含186个化合物的活性测试数据，其中实施例16中的化合物44正是D-1553。
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来源: SYNAPSE
AZ提到早期筛选入脑药物一般需保持分子量(MW) < 450，极性表面积(PSA) < 90 Å2、LogD在1-4之间，也有总结需要更严格的PSA < 70 Å2。进一步提升入脑需要PSA < 90 Å2，氢键供体(HBD) < 3, LogD在2 ~ 5范围内，MW <500。目前提出的CNS药物设计指南包括PSA < 76 Å2(但优选在25 - 60 Å2范围内)和HBD < 3(理想情况下为0或1)。Sotorasib (MW = 561, PSA = 92 Å2)，HBD = 1, cLogp = 2.3)和Adagasib (MW = 604, PSA = 71 Å2，HBD = 0, cLogp =3.6)以及D-1553 (MW = 599, PSA = 119 Å2，HBD = 2, cLogp =4.9)都距离这些理想特性很远。益方在文章中提到，D-1553的亲脂性(logD)远低于其他KRASG12C抑制剂。这种降低的亲脂性可以提高血浆中的游离药物浓度，最终有助于脑渗透。考虑透脑适应症可能也是因为脑转移癌症患者的血脑屏障较正常人会有受损，增加药物入脑的可能性。D-1553结构也让人想起麻醉药物环泊酚，麻醉药物也需要进入大脑发挥作用。2022年，海思科的环泊酚卖了4.35亿元，今年上半年销售也大幅增加。
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来源: SYNAPSE
如图3是今年益方发表文章中小鼠的数据，D-1553和Adagrasib都是高外排底物，对于外排底物，脑Kpuu是一个比CSF Kpuu更可靠的参数来预计透脑效率，而CSF Kpuu倾向于显著高估真实脑穿透效率。因此，使用脑Kpuu来计算非结合药物对中枢神经系统的暴露。D-1553和adagrasib在相同剂量30 mg/kg的裸小鼠中，虽然血浆和脑组织中游离部分和总暴露量有显著差异，但其脑Kpuu也非常接近。
Adagrasib临床前动物模型中治疗脑转移肿瘤已经得到POC，目前初步的临床数据也支持其作为CNS渗透抑制剂的后续研究，还有更多细节需要探索。例如，大脑反应的持续时间仍然是一个问题，需要等待25名KRYSTAL-1脑转移患者的临床结果。此外，虽然允许未经治疗的脑转移患者入组本身非常大胆，但必须承认，在出现症状时，许多脑转移患者都接受了放疗或手术治疗，而放疗对血脑屏障的损伤也需要考虑。adagrasib在这些特定治疗场景下可以发挥什么作用？最后，肿瘤原发部位与转移部位之间可能存在分子异质性，尤其是大脑区域，肿瘤微环境的差异也已被报道，但我们如何解释这一点?
患者还是幸运的，目前FDA已经批准了两款KRAS G12C抑制剂，国内外还有大量处于临床阶段的KRAS G12Ci。KRAS G12C，曾经被认为是“不可成药”，现在已经成为“可成药”最热门的靶标之一。进一步改善患者预后的关键下一步将是评估这些抑制剂的脑渗透潜力，因为脑转移的治疗和预防对患者预后至关重要。KRYSTAL-1允许未经治疗的脑转移患者入组，而没有考虑挑选容易治疗的病人，做出更漂亮的临床数据，应该受到赞扬。同时，两款上市药物都属于第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药物，而连续中枢神经系统成像的前瞻性介入研究是评估TKI抑制剂中枢神经系统活性的金标准。
参考资料：
1.Asfar S. Azmi et.al; Penetrating the central nervous system sanctuary of KRAS, a target once thought “undruggable”. Transl Lung Cancer Res
2023;12(4):665-668.
2.Yaolin Wang et al;D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity.Cancer Science. 2023;114:2951–2960.
3.专利 CN112585129B公开文本.
4.https://www.targetedonc.com/view/garsorasib-results-add-to-the-growing-group-of-krasg12c-inhibitors-in-nsclc.
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