Alfentanil Hydrochloride

阿片类镇痛药：配体偏向性信号传导的兴衰与圣杯追寻的未来展望 摘要  阿片类镇痛药已有超过5000年的使用历史，至今仍是临床处方的主要镇痛药物。尽管吗啡被视为镇痛的金标准，但这种选择性 µ -阿片受体（MOP）激动剂对许多慢性疼痛病症仅能提供中等程度的缓解，并会产生多种不良反应，可能影响患者生活质量、导致治疗依从性下降或引发成瘾。除在开发更优镇痛药方面进展有限外，针对上述副作用的防治至今也未取得重大突破。值得庆幸的是，对阿片类药物药理学的深入理解为开发更安全有效的镇痛药物带来了新希望。本综述阐述了临床获批阿片类药物最初被表征为偏向性配体的机制，以及该研究方法可能对临床实践产生的影响。我们还探讨了偏向性MOP激动剂的临床前及临床开发历程，重点分析了首个专门设计的偏向性镇痛药奥赛立定的历史。此外，我们对比了具有低内在效能的配体与偏向性配体之间的差异。最后，我们探讨了阿片类药物危机期间偏向性配体研发背后的科学依据。 关键点：奥赛立定（Oliceridine）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个专门设计的偏向性MOP受体激动剂。其内在效能较低（而非偏向性信号传导）可能是改善副作用特征的原因。配体偏向性/低内在效能疗法仍面临转化医学挑战。多模式镇痛策略有时被忽视，作为传统MOP配体的替代方案。 奥赛立定是首个经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的特异性设计偏向性MOP激动剂 MOP的低内在效能（而非信号传导偏倚）可能是改善副作用特征的原因 配体偏向/低固有效能疗法仍面临转化挑战 多模式镇痛方法有时被忽视作为传统MOP配体的替代方案引言 慢性疼痛是一种普遍且致残的疾病，给患者带来沉重负担，显著损害其生活质量与整体健康状况。尽管患病率较高，但有效管理慢性疼痛仍具挑战性。不理想的治疗方案会负面影响患者健康与福祉，干扰其基本日常活动。罂粟（Papaver somniferum）提取物数千年来一直被用于镇痛。直到19世纪，吗啡才从该植物中分离并被鉴定为主要活性药物成分。迄今为止，阿片类药物（尤其是吗啡）仍是治疗从急性到慢性疼痛等多种类型疼痛的金标准。然而，阿片类镇痛药对慢性非癌性疼痛（如神经病理性疼痛）患者仅能提供有限的短期缓解。此外，这些药物伴随多种不良反应，如便秘、呼吸抑制、耐受性、痛觉过敏及滥用倾向，可能严重影响患者治疗依从性。事实上，高达30%的患者使用吗啡后未能达到预期的镇痛效果，70%的患者会出现严重不良反应。尽管存在这些缺陷，吗啡仍被列入世界卫生组织的基本药物清单，因为没有其他有效镇痛药能提供同等程度的镇痛效果。过去50年间，市场上推出了60多种新型镇痛药，但其中大多数只是现有药物的改良配方。实际上，88%的新型镇痛药物在疗效或不良反应方面，相较于现有疗法仅显示出微乎其微的改善。过去十年间，阿片类药物的日益普及及其滥用潜力导致了阿片类药物危机，以及伴随严重社会经济后果的过量用药致死流行。这些成瘾性药物的镇痛效果有限、不良反应显著，加之滥用/误用问题，给医疗专业人员带来严峻挑战。这促使研究人员进一步阐明阿片类药物的作用机制，并加大力度探索更优的镇痛药物替代方案。 阿片类药物药理学研究助力更优镇痛药物设计由于吗啡及其衍生物在急性疼痛治疗中具有强效镇痛作用，研究人员长期以来一直致力于理解阿片类药物的作用机制，这与配体和受体药理学的进展同步推进。阿片受体家族包含四个成员：δ（DOP）、 κ（KOP）、 µ（MOP）以及阿片相关伤害感受素（NOP）受体。吗啡及其衍生物与 µ -阿片受体结合后，会触发受体下游信号级联反应的激活（图1）。目前学界普遍认为，所有阿片受体均能激活百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白，特别是 Gαi /o，这些蛋白通过抑制腺苷酸环化酶亚型，从而降低细胞内环磷酸腺苷水平。当 Gαi 解离后， Gβγ 二聚体可与内向整流钾通道（Kir3）相互作用，促进钾离子外流。该二聚体还能直接与电压激活钙通道结合，减少钙离子内流。总体而言，阿片受体激活G蛋白会导致膜超极化并抑制神经元活动。已知这些受体还能通过诱导GRK2和GRK3以及 β -arrestins向受体C端尾部募集，介导G蛋白依赖性信号事件，从而减弱G蛋白信号传导并促进c-junN端激酶（JNK）及其他丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化。MOP激动剂募集 β -arrestins可导致MOP受体脱敏和内化，进而精细调控MOP激活介导的镇痛反应。 关于MOP的作用机制，细胞内信号传导与阿片类药物生理效应之间的关联在20世纪90年代被首次揭示。Raffa团队通过体内靶向 Gαi 蛋白的siRNA实验发现，敲低 Gαi2 基因可阻断吗啡的镇痛作用。后续Bohn研究组证实，在 β -arrestin 2基因缺失的小鼠模型中，吗啡的镇痛效果显著增强，同时MOP激活引发的不良反应也明显减轻。研究还表明，吗啡的镇痛作用是通过 Gαi 蛋白依赖性机制实现的，而便秘和呼吸抑制则由 β -arrestin 2的募集所触发。耐受性还与敲除小鼠中 β -arrestin2的募集相关，这些小鼠在长期治疗后未表现出吗啡镇痛效力的降低。这些由其他研究者证实的发现，显著影响了阿片配体向 Gαi 偏倚激动剂的开发方向。 然而，关于导致不良效应的信号通路仍存在争议；因此，G蛋白与 β -抑制蛋白2所触发效应之间的完美二分法可能并不像最初假设的那样简单。事实上，在最近一项评估吗啡和芬太尼效应的国际多中心研究中，作者发现 β -抑制蛋白2基因敲除小鼠与野生型同窝小鼠相比，呼吸抑制和便秘程度相似。该研究证实了在多种磷酸化缺陷型MOP基因敲入小鼠中观察到的吗啡和芬太尼诱导的呼吸抑制及便秘效应（这些突变受体在激活时 β -抑制蛋白2的募集减少）。这些发现挑战了早期研究提出的 β -抑制蛋白2在介导阿片类药物副作用（如呼吸抑制和便秘）中明确作用的观点。近期研究通过强调方法学差异（如给药方式变化或敲除模型中的代偿机制）对这些结论提出质疑，这些因素可能干扰了早期研究结果。采用磷酸化缺陷型MOP基因敲入小鼠或条件性敲除的新方法，为受体信号传导提供了更精细的见解，这些见解在早期全动物敲除模型中并不明显。因此，这进一步凸显了全动物敲除的局限性，以及用于解析与人类患者相关的药理学贡献的遗传品系差异。 学界普遍认为，MOP诱导的镇痛作用依赖于G蛋白激活，且这种效应在 β -arrestin-2基因敲除小鼠中更为显著。然而， µ 阿片受体激动剂的不良反应可能由其他细胞机制引起，这些机制无法用G蛋白与 β -arrestin信号传导二分法所描述的偏倚激动作用这一过于简化的理论来解释。因此，这凸显了需要更严谨的方法来评估偏倚信号传导及其临床意义。 图1 µ -阿片受体信号传导。当 µ -阿片受体（MOP）被激活时，异源三聚体G蛋白解离为活性 Gα 和 Gβγ 亚基。 Gαi 亚基抑制腺苷酸环化酶，从而降低细胞内cAMP水平。 Gβγ 二聚体激活内向整流钾通道（Kir），促进K+外流，同时抑制电压门控钙通道，减缓Ca++进入胞质的过程，导致细胞超极化和神经元兴奋性降低。阿片受体的C端尾部被G蛋白偶联受体激酶（GRK）2和3磷酸化，随后 β -阻遏蛋白被募集至MOP，导致受体脱敏和内化。 β -阻遏蛋白还作为支架蛋白，激活次级信号级联反应，例如MAP激酶ERK1/2和 JNKGPCRs：从简单开关到整合信号处理器 G蛋白偶联受体（GPCR）家族是人类蛋白质组中最重要的可成药靶点类别之一，近40%的各类治疗领域处方药物通过调节这些蛋白发挥作用。传统上，G蛋白偶联受体（GPCRs）被视为简单的开关装置，能够开启或关闭预设的信号传导模式集合。 GPCR 激活通常会募集多种膜蛋白和胞质蛋白，使其参与多条信号通路。因此，将这些受体简单视为异源三聚体G蛋白激活剂的经典观点，已被其作为多种细胞内信号通路复杂调节因子的新角色所取代。20世纪90年代末，GPCRs领域出现了一个新概念——配体导向信号传导（后更名为偏向性信号传导或功能选择性）。该新模型基于受体配体仅能调节（激活或阻断）由内源性或平衡性激动剂通常激活的特定信号通路子集的能力（图2）。 图2 偏向信号传导的概念。(A)平衡配体可激活所有与特定 GPCR（通路A和B）偶联的信号蛋白。（B-C）偏向性激动剂则仅激活受体信号通路的特定亚群。(B)偏向通路A的配体更倾向于招募通路A信号通路的蛋白，而非激活通路B蛋白。(C)同样，偏向通路B的配体会触发通路B信号级联反应，而非招募通路A蛋白。 换言之，偏向性配体可诱导受体形成特定构象，从而仅调控信号库中的特定子集。特别值得注意的是，研究证实作为特定信号通路激动剂的配体，可在同一细胞中通过同一受体发挥拮抗剂甚至反向激动剂的作用，作用于不同通路。因此，单一预设信号通路的无效性并不必然导致受体激活及伴随的细胞与生理反应缺失。偏向性信号传导的概念为治疗药物研发开辟了新机遇，并正在快速改变药物筛选与选择方式。研究人员因此能够设计仅激活有益信号通路的分子，从而实现预期药理效应，同时避免不良反应。要设计此类化合物，必须深入理解受体-配体系统，并解析体内信号通路与生理效应之间的关联。遗憾的是，这些关联并非总是显而易见，往往仍处于未知且被忽视的状态，这些差异甚至可能存在于表达相同受体的不同细胞类型、组织或物种之间。例如，已有研究表明，多巴胺D2受体的 β -抑制蛋白偏向性配体在皮质区域表现为激动剂，在纹状体则表现为拮抗剂，这种区域特异性作用与 β -抑制蛋白和G蛋白偶联受体激酶在脑结构中的差异表达水平相关。此外，物种差异可能显著影响临床转化。在这方面，据报道，G蛋白偏向性激动剂纳呋拉非对人类KOP的偏向性信号传导比其啮齿类动物对应物更强。 阿片类药物在人体内的市场放行疗效面临多重挑战。这些挑战包括：人类与动物受体同源物可能存在差异化的偏倚特征，以及需要深入表征候选分子的真实疗效和信号传导特征——而不仅仅是简单比较G蛋白和 β 抑制蛋白依赖性通路。若在药物研发过程中未能充分解决这些问题，可能导致临床开发阶段新型阿片类药物候选物的高淘汰率。值得注意的是，对已获批阿片类药物偏倚信号传导的回顾性分析，不仅能深化对相关信号通路的理解，还能通过识别可借鉴的模式与机制，为未来药物研发提供方向，从而设计出更有效且更安全的阿片类镇痛药物。旧药新招：临床批准阿片类药物中的MOP偏向性激动剂 当目前临床上使用的大多数阿片类药物首次上市时，偏倚信号传导的概念尚未被认知。然而，解析这些临床相关药物的信号传导效应有助于更好地理解阿片类药物的有益与不良作用。关于临床使用阿片类药物偏倚特性的最早报道之一，是观察到经甲硫脑啡肽和吗啡处理的细胞间MOP内化差异。研究发现甲硫脑啡肽可触发MOP的快速内化，而吗啡则不促进受体内吞作用。自这些早期研究以来，多项研究揭示了MOP配体的偏倚特性。McPherson等人[55]比较了22种临床前及临床MOP激动剂对G蛋白激活和 β -抑制蛋白2募集的内在效能。尽管作者未计算偏倚因子（配体对这两条信号通路的相对效能），但他们将芬太尼和阿芬太尼（两种用于外科镇痛的快速起效阿片类药物）以及兽医领域使用的镇静剂依托啡，列为倾向于招募 β -arrestin 2的MOP配体（表1）。芬太尼和舒芬太尼还在近期一项研究新型MOP配体功能选择性的实验中被评估，与本研究中作为参照化合物的 DAMGO 相比，这两种合成阿片类药物显示出对 β -arrestin 2招募的显著偏好。值得注意的是，吗啡被描述为一种平衡配体或激动剂，对 β -arrestins具有轻微偏好性（表1）。 表1 临床实践中使用及研发中的阿片类化合物。临床获批的阿片受体激动剂以无色单元格表示，而处于临床前及临床研发阶段的偏向性配体则以灰色阴影单元格表示——依据参考文献 丁丙诺啡是一种用于治疗阿片类药物滥用障碍的药物，近年来因其镇痛作用而被广泛利用。该药物可与所有四种阿片受体结合并激活，使其药理学特性更为复杂。丁丙诺啡是μ阿片受体（MOP）激动剂、κ阿片受体（KOP）和δ阿片受体（DOP）拮抗剂，同时也是弱效的诺阿片受体（NOP）激动剂。此外，丁丙诺啡在MOP水平上表现为偏向性激动剂，因其能激活 Gαi 但无法募集 β -arrestin 2；因此可以合理推测，该处方药物将发挥与吗啡相似的镇痛效果，且不良反应风险较低（表1）。由于其在阿片受体上的复杂药理学特性，丁丙诺啡被认为具有较低的滥用潜力。但需注意的是，丁丙诺啡的活性降解代谢物去甲丁丙诺啡在MOP上的信号传导特征截然不同。去甲丁丙诺啡是一种强效G蛋白激活剂，具有吗啡样疗效且效价优于 DAMGO 。但与丁丙诺啡不同，其能强烈募集 β -arrestin 2，其作用谱与 DAMGO 相似。因此，必须密切监测患者的丁丙诺啡给药剂量，以避免去甲丁丙诺啡引发的不良反应。 左啡诺是一种非选择性阿片受体激动剂，具有复杂的药效学特性。该药物于20世纪40年代末作为吗啡的替代品合成，是一种泛阿片受体激动剂，同时兼具N-甲基-β-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂（SNRI）的双重作用。这种常被称为“被遗忘的阿片类药物”的左啡诺，既未被多数医师所认知也未被处方。最新研究通过系统药理学表征发现，左啡诺作为中等 µ 偏倚激动剂，可促进多种μ阿片受体剪接变体的G蛋白激活（表1）。值得注意的是，在5倍于其镇痛ED50的剂量下，左啡诺的呼吸抑制作用较吗啡更为轻微。这种新型分类及其安全性特征，或将为这种被遗忘的阿片类药物带来新的发展契机。奥赛立定，MOP偏向性激动剂原型 奥赛立定（Oliceridine）是一种原型MOP偏向性激动剂，商品名为TRV130或Olinvik™，由美国宾夕法尼亚州切斯特布鲁克的生物技术公司Trevena公司（纳斯达克代码： TRVN）研发。该化合物是MOP受体选择性小分子，通过化合物库筛选和构效关系研究发现，其结构特征偏向 Gαi 激活（表1）。随后在小鼠和大鼠体内实验中，奥赛立定在急性疼痛和术后疼痛模型中的疗效与吗啡相当。然而，由于奥赛立定在MOP激活后对 β -arrestin 2的募集作用较弱，与吗啡相比，其在便秘和呼吸抑制试验中显示出更宽的治疗窗（即提供安全有效治疗的药物剂量范围）。这些令人鼓舞的结果，结合早期III期试验数据，促使特瑞维纳公司推进奥赛立定的药物研发进程，并于2017年11月向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药申请，该申请于2018年1月获得批准。遗憾的是，同年10月，FDA麻醉与镇痛药品咨询委员会（AADPAC）投票否决了奥赛立定的批准。FDA承认奥赛立定与安慰剂相比具有统计学显著的镇痛效果，且部分剂量的副作用少于吗啡。但副作用较少的剂量在缓解疼痛方面也较吗啡效果更差，因此未能支持其更安全的特性。尽管如此，FDA仍认可特瑞维纳的安全性数据库支持奥赛立定的最大剂量为27毫克/24小时。该公司还同意开展研究以收集所需的QT间期数据（心电图上Q波起始至T波结束的时间间隔），因为新药申请期间提供的数据被认为不足以支持所提议的给药方案。FDA报告表明，奥赛立定作为一种新型镇痛药具有显著研发价值，但在获批前仍需获取更多安全性数据。 2019年，Trevena宣布启动一项针对健康志愿者的奥赛立定QT间期研究，旨在收集美国食品药品监督管理局（FDA）在重新提交该分子的新药申请前要求的额外数据。Trevena还发表了一项临床安全性研究，表明与吗啡和氢吗啡酮不同，肾功能不全或轻至中度肝功能损害患者无需调整奥赛立定剂量。然而，对于严重肝功能不全患者应减少剂量并进行严密监测。2020年初，Trevena向FDA重新提交了新药申请，包括健康志愿者多剂量QT研究数据、证实无活性代谢物水平的非临床数据以及药品验证报告。这些新数据帮助FDA确信奥赛立定在最大剂量27 mg/天时的安全性，从而在2020年8月获得批准。FDA的决定强调了需要具有改进安全性的新型阿片类镇痛药，特别是在需要静脉给药的医院环境中。这是首个针对MOP专门开发的偏向性激动剂获批。遗憾的是，尽管奥赛立定的合理设计最初非常精妙，但其风险收益比与其他已获批阿片类药物相似，仅有一些证据表明其呼吸系统安全性略有改善。在美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，该药物被美国缉毒局（DEA）列为第二类管制物质。这一分类反映了其与其他阿片类药物相当的滥用潜力，临床使用时需严格监测和管控。自2023年上半年获准进入美国市场后，江苏恩华制药公司与特瑞维纳公司合作，将奥赛立定引入中国市场。 后续研究表明，在等镇痛剂量下，无论年龄和体重指数如何（这两个已知会加剧吗啡所致呼吸抑制的因素），奥赛立定引发的呼吸抑制程度均低于吗啡。此外，患者对奥赛立定的耐受性似乎优于吗啡，从而减少了补救性止吐药的使用。当前研究旨在进一步阐明奥赛立定在更广泛临床场景中的疗效与安全性，并探索其在其他疼痛管理范式（如烧伤后急性疼痛）中的潜在应用。 总体而言，奥赛立定的获批是疼痛管理领域的一项令人鼓舞的进展，为阿片类镇痛提供了一种具有潜在安全性改善的新方法。其研发与获批标志着在应对传统阿片类药物治疗相关挑战方面取得的重要里程碑。处于临床前开发阶段的MOP偏向配体 尽管奥赛立定（oliceridine）是首个进入临床试验的特异性MOP偏向配体，但对其他MOP配体的探索并未停止。事实上，近年来已有许多MOP偏向配体在临床前研究中被报道具有镇痛效果（图3）。已开发的配体包括PZM21[91]和SR-17018（表1）。 图3 µ -阿片受体的偏向性激动作用。MOP诱导的 Gαi 激活是 µ 激动剂产生镇痛和抗伤害感受作用的原因，而不良反应部分与MOP激活后 β -arrestin 2的募集有关。因此，相较于G蛋白激活，更倾向于 β -arrestin 2募集的MOP配体（如芬太尼）比促进G蛋白激活的配体（如PZM21或TRV130）产生更多不良反应，包括耐受性及呼吸抑制。G蛋白偏向性激动剂因其更强的镇痛效果更具治疗价值，但也可能导致呼吸抑制。 与细胞因子共同作用时，可能影响免疫系统对抗潜在感染的能力。PZM21在急性疼痛和福尔马林诱导的强直性疼痛测试中被描述为一种抗伤害性镇痛化合物。在细胞层面，PZM21是一种MOP选择性阿片受体激动剂和KOP拮抗剂，其结构是通过虚拟库筛选（基于MOP晶体结构）及后续的构效关系研究开发的。与奥赛立定类似，该化合物的结构与其他已知阿片类药物无关。因此，正如近期研究所示，全新分子实体可能表现出相同的主要疗效（即镇痛作用），但同时伴随自身的一系列不良反应，如胶质细胞活化和相互作用水平。PZM21最初被报道以吗啡样效价激活 Gαi 通路，且不触发 β -arrestin 2的募集。这一新实体在热板实验和尾部甩动实验中均显示出与吗啡相当的镇痛效果，且在急性热伤害性疼痛测试中表现出更长的作用持续时间。此外，其便秘发生率低于吗啡，且在低于最大有效镇痛剂量（相当于吗啡10 mg/kg）的剂量下未出现呼吸抑制或奖赏效应。另一研究团队后续对PZM21的研究表明，该化合物在激活 Gαi 通路方面与吗啡同样有效，同时似乎能促进 β -arrestin 2的募集。研究者还通过全身体积描记法检测了PZM21对呼吸抑制的作用。结果显示，在等镇痛剂量下，PZM21诱导呼吸抑制的效果与吗啡相当。为验证结果，作者甚至单独合成了PZM21批次进行测试。由此可见，PZM21更接近吗啡而非纯G蛋白偏向性激动剂。但最新研究表明，与临床相关阿片类药物不同，PZM21在小鼠条件性位置偏好实验、运动敏感化实验以及大鼠静脉自给实验中均未能诱发奖赏相关行为。 SR-17018是一种MOP激动剂，属于近期报道的一系列靶向MOP的化合物，这些化合物表现出广泛的偏向因子范围，从倾向于募集 β -arrestin的分子到具有强烈G蛋白偏向性的配体。本研究中，作者比较了包括SR-17018在内的新型化合物与临床相关阿片类药物（如吗啡、芬太尼和舒芬太尼）在呼吸抑制和镇痛作用上的剂量-反应曲线。研究发现治疗窗与偏向因子之间存在显著相关性，即配体偏向G蛋白激活的程度越高，该化合物在呼吸事件方面的安全性就越高。本研究中，不仅配体是偏向性激动剂这一事实，其偏向程度也与化合物安全性相关。SR-17018对小鼠MOP表现出超过100倍的G蛋白偏好性（相对于 β -arrestin），并在小鼠急性热痛模型中显示出持续的镇痛作用。然而，与吗啡和芬太尼不同，SR-17018在镇痛剂量下未诱导呼吸抑制体征，从而将其治疗窗大幅扩大至接近镇痛作用ED50的30倍（作为参考，吗啡和芬太尼的治疗窗分别为ED50的5倍和2倍）。在后续研究中，作者证实SR-17018预处理6天既未削弱其自身镇痛效力，也未影响吗啡在急性热痛试验中的镇痛效果，表明SR-17018似乎不会在吗啡受体（MOP）上诱导耐受性[95]。该结果得到以下事实的证实：在长期接受SR-17018处理的动物中，导水管周围灰质膜的[35S]- GTPγS 结合率未见降低（而吗啡处理组动物则观察到[35S]- GTPγS 结合率显著下降）。 最新研究通过分子动力学模拟揭示，芬太尼、卡芬太尼和洛芬太尼的构象特征表明，MOP受体的M1533.36残基在芬太尼刺激后诱导 β -arrestin 2募集过程中起关键作用。研究还发现，芬太尼及其衍生物的邻苯胺基团是驱动MOP受体 β -arrestin 2募集的核心因素。值得注意的是，新合成的不含邻苯胺环的类似物表现出更倾向于激活 Gαi 的特性。另一项研究发现，与芬太尼不同，卡芬太尼能通过其4-甲氧羰基部分与Y1282.64或I2966.51残基相互作用。通过生物发光共振能量转移（BRET）实验计算发现，卡芬太尼是唯一显示出显著偏向 β -arrestin 2募集的芬太尼衍生物。这些重要结构发现为基于芬太尼骨架开发高效MOP偏向性配体开辟了新途径。此外，近期解析的MOP与不同配体结合的结构，为基于受体的虚拟筛选及人工智能辅助药物研发奠定了基础。MOP偏向配体与低固有效能配体在 µ -阿片受体上的作用对比 过去五年间多项研究发现，作为疼痛治疗手段的MOP偏向性配体并非如最初设想的那样具有明确解决方案。在此背景下，由三个不同实验室组成的联合研究团队重新审视了先前关于 β -arrestin 2募集与MOP相关致残性副作用之间存在强相关性的研究。这些实验的主要发现导致了原始研究与当前认知之间的差异。关于 β -arrestin 2在副作用中的作用，现已重新评估其与呼吸抑制的关系，目前认为其依赖于G蛋白激活。然而，G蛋白激活仍被视为与镇痛作用相关的主要信号通路，而对镇痛化合物耐受性的产生与 GRK 磷酸化后通过 β -arrestin 2募集导致的受体脱敏有关。因此，偏向性MOP配体的开发仍具重要意义。 2020年，吉利斯等人提出，阿片受体激动剂的低内在效能成分（即对所有信号通路的偏性激动作用）与更优的镇痛效果/副作用特征相关。事实上，他们假设偏性阿片配体安全性特征的改善源于其低内在效能，而非偏性本身（图4）。他们指出，这些分子此前被解释为偏性配体，是因为最初的偏性评估是通过放大G蛋白反应（即cAMP积累）但未放大 β -抑制蛋白募集反应的检测方法进行的。他们采用的检测方法具有最低限度的扩增作用（包括Nb33（一种用于检测MOP活性状态的生物传感器）、mGsi（激活时被募集至受体的修饰 Gαi 亚基、GRK2和 β -arrestin 2的招募），这些方法可能更适用于反映疗效。研究结果表明，TRV130、PZM21、丁丙诺啡和SR-17018是具有低内在效能的激动剂而非偏向性配体，且受体激活效能、G蛋白偶联效应、 β -arrestin募集与改善的副作用特征之间存在强相关性。值得注意的是，Stahl和Bohn重新分析了后一项研究，其分析显示偏向性是预测理想药理学特性的主要驱动力。所有信号通路中的部分激动作用可能是开发更安全阿片类镇痛药的决定性因素，但这绝非唯一因素，也不应掩盖先前关于偏向性化合物的所有研究。 图4 µ -阿片受体的低固有效能。MOP刺激后已评估多种信号通路，包括受体激活与G蛋白信号传导、Nb33作为MOP活性状态替代物的募集、mGsi募集、 Gαi /o激活、cAMP抑制、 GIRK 激活及调控蛋白募集与内化、GRK2募集、 β -arrestin 2募集以及Rab5运输（Gillis等报道[102]）。各检测方法间效能的密切相关性促使我们对固有效能进行量化。按固有效能升序排列，丁丙诺啡效能最低，其次为SR-17018、PZM21、TRV130、吗啡和芬太尼。效能与治疗窗呈负相关（即丁丙诺啡的治疗窗较芬太尼更宽）。新型MOP配体在当前阿片类药物危机中的滥用责任与宽容 当前阿片类药物泛滥主要源于处方量激增、滥用、过量使用及误用问题。新型合成阿片类药物（如卡芬太尼，其效力是吗啡的1万倍，或硝唑尼特类化合物，这类药物常需多次注射纳洛酮才能缓解严重副作用）的出现，也导致过量致死风险显著上升。阿片危机在北美（主要集中在美加两国）和澳大利亚尤为突出，而欧洲及低收入国家受影响相对较小。过去20年间，美国合法与非法阿片类药物消费量激增近15倍，2015年相关致死病例超过3.3万例。加拿大虽非美国，但其人均处方阿片类药物消费量位居全球首位；若以吗啡当量计算，加拿大则高居榜首。这场危机促使人们寻找低滥用风险的镇痛药物，而采用偏性吗啡受体配体（MOP ligands）或许能成为应对这一日益严峻问题的可行方案。 镇痛作用已被广泛证实与MOP介导的G蛋白激活相关，而诸如耐受性等不良反应则与 β -arrestin 2的募集有关。尽管阿片类药物滥用可导致成瘾和生理依赖，但阿片类药物激活奖赏回路尚未与特定细胞信号通路建立明确关联。然而，有证据表明 β -arrestin-2基因敲除（KO）小鼠表现出与野生型同窝小鼠相似的药物成瘾戒断症状[29]。同一研究团队进一步发现，在吗啡处理后， β -arrestin-2-KO小鼠纹状体区域释放的多巴胺水平显著高于野生型小鼠，而多巴胺被认为是成瘾的关键调控因子。此外，在条件性位置偏好实验中， β -arrestin-2-KO小鼠在药物舱内的停留时间更长。综合这些结果可明确推断：吗啡诱导的奖赏效应并非由 β -arrestin 2信号通路触发，而是通过G蛋白偶联实现。因此，具有G蛋白偏向性的MOP激动剂的滥用潜力预计不低于其他阿片类药物，甚至可能更高。 在临床前开发阶段，研究人员评估了具有MOP偏好的配体奥赛立定的吗啡样奖赏效应。大鼠自我给药实验表明，奥赛立定会引发与高滥用潜力的阿片类镇痛药羟考酮相同的奖赏行为。通过大鼠颅内自我刺激实验和小鼠位置条件反射实验发现，奥赛立定与其他阿片类药物具有相同的滥用潜力。一项针对健康志愿者的随机临床试验也证实了这一点——受试者在药物效应问卷中报告了“欣快感”，这进一步验证了奥赛立定的滥用倾向性。 另一方面，PZM21的滥用潜力也在小鼠条件性位置偏好实验中进行了评估。在首篇关于PZM21的报告中，作者表明长期注射该化合物的亚最大剂量并未诱导位置偏好。同一研究中，作者还报告称单独使用奥赛立定未能促进任何位置偏好。因此，鉴于奥赛立定具有促进奖赏寻求行为的特性，PZM21的滥用潜力无法确立。另一项独立研究通过递增剂量PZM21证实了其无法诱导位置偏好的特性，这进一步确认了该新物质缺乏滥用潜力。然而，长期给予PZM21在纳洛酮诱发的跳跃范式中表现出身体戒断症状。目前尚未明确PZM21缺乏奖赏效应是由于其在MOP（μ阿片受体）上独特的偏向性信号传导特征，还是归因于其在KOP（κ阿片受体）上的拮抗特性或其非典型化学结构。 最新研究显示，具有G蛋白偏向性的MOP受体激动剂SR-17018不仅不会引发镇痛耐受，长期使用后其身体依赖性也比吗啡更轻。研究团队还发现，停用吗啡泵后，SR-17018能逆转戒断症状，其疗效与丁丙诺啡相当。持续的镇痛效果和低依赖性，让SR-17018具备了极高的应用价值，这促使科研人员对其展开深入研究。但值得注意的是，目前尚未开展临床试验来验证SR-17018和PZM21的镇痛效果及安全性。µ -阿片受体偏倚信号传导的替代机制 尽管历经数十年的疼痛研究，我们不得不承认最初的方法无疑存在偏差。虽然研究主要集中在高亲和力MOP配体的设计上，但其他新途径的出现已开始展现出一定的临床价值。靶向阿片受体家族其他成员可能是一条颇具吸引力的研究路径，因为当前镇痛药物引发的大部分致残性副作用都与μ阿片受体（μOP）激活相关。其中，多巴胺受体（DOP）激动剂虽展现出持续镇痛效果，但其诱发癫痫发作的能力限制了临床开发。不过，通过精心设计的进一步研究来阐明某些DOP激动剂为何具有致痫性，或将加速新型DOP临床候选药物的开发进程。现有证据表明，偏向G蛋白的DOP配体更具优势。例如，选择性偏向DOP的小分子化合物PN6047在啮齿类动物中可缓解慢性疼痛且无耐受性或癫痫发作，其近期完成的I期临床试验结果令人鼓舞。 相比之下，选择性KOP激动剂最初因严重的副作用（如镇静、烦躁和幻觉）而被遗忘。迄今为止，尚无选择性KOP激动剂获得临床批准用于疼痛管理，但近年来的临床前研究表明，G蛋白激活是其镇痛作用的机制，而 β -arrestin的募集则与烦躁效应相关。采用这一策略可能有助于开发具有更安全特性的KOP激动剂。值得注意的是，外周限制性 κ -阿片受体激动剂也被提出作为避免KOP激活中心介导的有害副作用、同时有效管理内脏疼痛的方案。例如，由Cara Therapeutics支持的外周KOP激动剂CR665，在2009年一项人体概念验证临床研究中显示出对内脏疼痛的显著镇痛效果。然而，由于其药代动力学特性，CR665必须通过静脉给药，从而延缓了其临床开发进程。 除经典阿片类药物外，另一种替代方案是抑制阿片肽清除受体。其原理在于：虽然内源性阿片肽（如内啡肽、脑啡肽和强啡肽）本身可调节疼痛，但其作用会受到清除受体（如非典型趋化因子受体3，ACKR3，原名CXCR7）的负面影响，导致这些肽类物质无法充分作用于经典阿片受体[132,133]。因此，ACKR3的竞争性配体（如LIH383）可增加内源性配体与经典阿片受体的结合，从而延长镇痛作用。 鉴于伤害性信号传导的复杂性及慢性疼痛的发展机制，单一作用机制难以实现持续有效的镇痛效果。例如，伤害性信号传导涉及多个内源性系统，这些系统通过多种受体、激素和神经调节剂进行调控和微调。为此，多模式疗法已被广泛应用于慢性疼痛治疗，以实现更广泛的治疗谱。同时使用两种或多种药物（多药联用）是常见做法。正因如此，越来越多的固定剂量复方制剂（将两种药物整合成单一制剂）如羟考酮/布洛芬或曲马多/对乙酰氨基酚等正在研发中。相较于多药联用，这类制剂的优势在于通过减少药片数量提高患者用药依从性。然而，药物相互作用和溶解度不相容等缺陷限制了部分复方制剂的应用。为此，通过共晶技术开发的单一制剂应运而生，例如塞格伦蒂斯（曲马多与塞来昔布两种对映体的共晶制剂），以解决药代动力学和制剂问题。值得注意的是，近期已有多种通过多重机制协同镇痛的单一药物获得临床批准，包括他喷他多（结合阿片和去甲肾上腺素能机制）、曲马多（结合阿片和单胺能机制）、丁丙诺啡和塞布诺帕多（双重MOP/NOP作用）。作为更具选择性的策略，由两种阿片基团或阿片与非阿片药效团组成的双功能化合物备受关注。但迄今为止，这些化合物仍处于学术研发阶段，尚未有产品上市。理想镇痛药中尚未明确的成分 利用基因敲除小鼠的研究揭示了制备一种理想的阿片类镇痛剂——选择性G蛋白偏向性MOP配体所需的基本成分。这类分子被认为能在不产生呼吸抑制和耐受性等主要不良反应的情况下发挥镇痛作用。然而，某些关键组分仍缺失。研究间的差异凸显了将体外偏倚转化为体内生理状态时仍存在的空白与挑战（例如受体与信号组分之间或GRKs与 β -arrestins之间的化学计量变化、细胞内激动剂信号的时间差异性、定位偏倚以及内在药代动力学特性的参与；详见Kenakin（2024）的全面综述）。我们需牢记，随着从体外向体内转化的推进，随着相互依赖系统间相互作用与连接的增加，还需考虑更多因素。填补体外与体内转化的空白可能需要对偏向性分子的开发流程进行根本性变革，以优化分子选择并做出更明智的决策。使用疾病动物模型的原代细胞常被引用为中间方法，但采用更复杂的读数指标（如转录组分析）可能为偏向性配体的开发提供更具相关性与结构化的数据。这或许能解释为何某些具有相似特征的G蛋白偏向性激动剂既不产生奖赏效应也不产生依赖性，而另一些则与临床使用的阿片类药物具有相同的滥用风险。 尽管奥赛立定（oliceridine）是首个获得临床批准的前瞻性设计的MOP偏向性激动剂，但其在安全性和有效性方面尚未显示出对标准阿片类药物治疗的明确优势。然而，对已知具有偏向性信号传导的药物（如丁丙诺啡和左啡诺）的回顾性分析表明，偏向性激动作用和/或具有低内在效能的激动剂仍是开发新型及改良镇痛药物的有前景的研究方向。 Opioid Analgesics: Rise and Fall of Ligand Biased Signaling and Future Perspectives in the Quest for the Holy Grail. CNS Drugs. 2025; 39 (6): 565-581. doi: 10.1007/s40263-025-01172-w

核心逻辑：人福医药作为老牌综合性药企，麻药龙头地位突出，甾体激素类、维吾尔药等领域持续领先，并积极投入创新研发。招商局集团控股后，有望改善公司股东结构，注入新动能，促进内生式增长：优化管理、财务，迭代研发体系，开启归核聚焦与创新转型的全新篇章；同时有望开启外延式增长。未来人福医药的研究与定价逻辑，我们认为应从过去的“麻药等核心资产价值重估+归核进度+股权变更催化”，演化为“公司长期价值=（宜昌人福价值+其他核心子公司价值+创新药管线空间）*归核优化空间与进度”，当下公司处于价值底部，安全边际较高，长期空间广阔，持续关注相关变化。❑招商局集团入主人福，加速归核聚焦与管理优化。招商局集团将为人福医药注入新动能，推动创新药研发、国际化扩展与产业协同；同时以其庞大平台资源为人福赋能，包括：整合资产、构建MAGIC发展体系、国际化支持、创新赋能、财务优化和资本支持。❑麻醉药市场领先者，受益于高壁垒与应用场景扩容，有望保持稳健增长。公司旗下有多家子公司，核心利润由宜昌人福贡献。麻醉精神类药物为高政策壁垒领域，从供给端看，麻精类药物实行定点种植、生产和经营。国家相关法规明确规定麻精类药品原料药，制剂的生产企业数量，竞争格局良好。从需求端看，麻醉类药物受益于手术量稳定增加，非手术需求不断增加，新麻醉技术和药物的出现带来的应用场景持续扩容。宜昌人福在麻醉药物市场市占率维持首位，瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、氢吗啡酮、纳布啡等产品具有绝对领先地位，1类新药瑞马唑仑，首仿品种羟考酮、氢吗啡酮等，正处于快速放量阶段。❑创新药研发管线丰富，近期临床进展明显加快，未来有望提质增效。公司在多地设有研发中心，管线丰富，研发费用逐年增长至14.7亿元。公司加大布局自免（BTK、15-PGDH抑制剂）、肿瘤（EP4、SOS-1抑制剂以及FGFR2b单抗）、呼吸（P2X3拮抗剂、ATX和PDE4B抑制剂以及AT2R激动剂）等领域，后续有望提质增效。❑多家子公司经营稳中向好，贡献持续现金流。新疆维药为民族特色中药企业，差异化优势突出，营业收入持续增长。葛店人福是甾体激素一体化企业，原料药国际化稳步向前。美国制药企业EpicPharma是人福国际化重要一环。以上及其他子公司均经营稳定，持续为人福医药贡献现金流。❑当前处于价值底部，长期空间广阔，首次覆盖，给予“强烈推荐”投资评级。我们看好人福医药在招商局控股后，加强归核聚焦与管理优化，稳定并拓展麻醉药、维吾尔药、甾体激素等领先地位，创新药管线持续兑现，业绩有望持续稳定增长，预计2025-2027年公司归母净利润分别为20.78/23.94/27.65亿元，对应PE分别为14.8/12.8/11.1。我们认为公司当前处于价值底部，长期空间广阔，首次覆盖，给予“强烈推荐”投资评级。❑风险提示：研发系统迭代不及预期风险，集采推进超预期风险，国际环境变化风险，产品销售增长不及预期风险，申请撤销其他风险警示不及预期。前言：从过去到当下，如何看待人福医药的价值与未来？人福医药作为排名前列的老牌综合药企，麻药高壁垒与龙头地位突出，核心子公司宜昌人福收入与净利润连续多年稳健增长，同时在甾体激素类、维吾尔药等领域持续领先，但由于原控股股东的债务危机、过往扩张导致的资产与负债压力等，整体发展与创新转型受到制约，优质资产的价值长期被低估。随着历时数年的股权重整落地，央企龙头招商局集团正式入主，有望从战略赋能、归核聚焦、管理优化、推动创新与国际化等，开启人福医药全新的发展篇章。作为长期跟踪人福的分析师，我们认为在二级市场角度，人福医药的研究与定价逻辑，应从过去的“麻药等核心资产价值重估+归核进度+股权变更催化”，进一步演化为：人福医药长期价值=（宜昌人福价值+其他核心子公司价值+创新药管线空间）*归核聚焦与报表优化的空间与进度。我们认为当下公司处于长期价值底部，持续关注以下变化与兑现：1.归核聚焦和报表优化：招商局入主后，如何进一步归核、优化管理与报表？在报表端如何体现？2.创新与国际化：研发战略及管线聚焦提效，目前管线哪些品种值得期待、长期有没有新管线导入？哪些品种有BD等国际化预期？3.麻药等核心资产的价值变化：高壁垒、稳增长如何持续？未来竞争格局与增长中枢如何？其他核心子公司如何持续稳定贡献利润？本报告拟通过以上核心观点与逻辑，对人福医药的基本面、发展历史与潜在可能变化进行阐述，以解答市场部分疑惑，挖掘公司长期投资与研究价值。一、人福医药：麻药优势突出的综合药企，归核化战略持续推进人福医药成立于1993年，1997年在上海证券交易所上市，是湖北省医药工业龙头企业、中国医药工业20强、国家企业技术中心、国家技术创新示范企业、中国医药企业制剂国际化先导企业，已在神经系统用药、甾体激素类药物、维吾尔药等细分领域建立了领导或领先地位，近年来逐步拓展美国仿制药业务。人福医药是一家以医药工业为主、医药商业为辅、稳步推进国际化的国内一流医药企业。医药工业实现医药中间体-原料药-药用辅料-药物制剂全产业链的全剂型生产能力；医药商业坚持“医疗服务综合供应商”定位，布局商业网络，实现区域全覆盖；国际化形成了全球研发、注册、生产、销售的医药全价值链能力，已有80多个产品出口全球70多个国家和地区。归核聚焦工作持续推进，招商局入主有望加速赋能。公司发展32年历经初创、上市、拓展和归核4个阶段；核心子公司宜昌人福、葛店人福、新疆维药在2001年成立，并在2006年提出“做医药细分市场领导者”战略，明确公司发展模式和路径，从外延式扩张转为内涵式增长，从机会导向转向战略导向；在2008-2017年拓展阶段，公司正式开启国际化发展，开拓非洲和美国市场，并于2016年收购美国EpicPharma及附属企业；2018年公司开始实施归核化战略，剥离非核心资产（非核心医药工商业资产、医疗服务资产、部分金融资产等），聚焦以医药工业为主，医药商业为辅的发展模式，同时积极布局海外市场，2024年在德国设立的子公司PaionPharma收购获得苯磺酸瑞马唑仑、血管紧张素II、含氟四环素的欧洲药品批文，开拓欧洲创新药商业化业务。2025年招商局集团入主人福，加速归核聚焦与管理优化。盈利能力稳步提升。收入端，2024年公司医药工业和医药商业经营均表现出较好的持续性增长，2024营业收入达254.35亿元（yoy+3.7%）。利润端，实现归属于上市公司股东的净利润13.3亿元，较上年同期减少37.7%，主要原因为:(1)公司营销体系建设、工程项目及物业资产转固、汇率变动等原因导致公司销售费用、管理费用、财务费用同比增加4.41亿元;(2)根据对往来款项回收的确认情况，报告期内计提信用减值损失2.83亿元;(3)根据对资产可变现净值的确认情况，报告期内计提资产减值损失3.94亿元。2025年前三季度，营业收入178.83亿元，同比下降6.58%，归属于上市公司股东的净利润16.89亿元，同比增长6.22%。拥有8家核心子公司，其中医药工业企业6家、医药商业企业2家。人福医药拥有宜昌人福（持股80%，麻醉药品）、葛店人福（持股81%，甾体激素）、武汉人福（持股98%，冻干粉针剂）、新疆维药（持股73%，维吾尔药）、EpicPharma（持股100%，美国仿制药）和三峡制药（持股100%，抗生素原料药）等主要医药工业子公司。北京医疗（持股80%）与湖北人福（持股100%）为医药商业业务子公司。从2024年公司各子公司收入与净利润分布可以看出，除宜昌人福是人福医药集团主要的收入与利润来源外，新疆维药、葛店人福、EpicPharma、武汉人福为公司净利润提供正向贡献，医药商业子公司湖北人福、北京医疗贡献较大体量的收入来源。二、招商局集团入主人福，加速优化归核人福医药于2024年9月25日披露了《人福医药关于控股股东被债权人申请重整的提示性公告》，债权人武汉信用风险管理融资担保有限公司、天津晟曌律师事务所向武汉中院申请对公司控股股东当代科技进行重整。2024年9月30日，公司收到当代科技转发的《民事裁定书》和《决定书》，公司控股股东当代科技持有的23.7%的公司股份已全部被司法标记及轮候冻结，正式进入破产重整程序；随即公开招募重整投资人，截止至10月22日，共有6家重整投资人取得竞选资格，其中含中央企业3家、地方大型国有企业3家；2025年1月15日，人福医药发布公告称，控股股东当代集团已签署重整投资协议，招商局创新科技（集团）有限公司成为公司重整投资人。招商创科将投资118亿元，控制当代集团所持人福医药23.70%股份对应的表决权。湖北省武汉市中级人民法院于2025年4月25日出具(2024)鄂01破22号之四《民事裁定书》，裁定批准《武汉当代科技产业集团股份有限公司重整计划》，并终止当代科技重整程序。根据《重整计划》有关安排，招商生科将通过直接及间接持股和接受表决权委托，合计控制公司386,767,393股普通股(占总股本的23.70%)表决权，计划将当代科技将公司6%的股票过户至招商生科名下，将公司6%的股票过户至招商生科控制的有限合伙企业名下，将公司11.70%的股票过户至信托计划名下，且按照《汉当代科技产业集团股份有限公司重整计划》，招商生科取得有限合伙企业的相应的合伙财产份额及信托计划的相应份额，信托计划将所持公司11.70%股票表决权委托给招商生科，同时招商生科对人福医药董事会实施改组以形成控制；截至2025年12月22日，招商生科及一致行动人合计控制上市公司股份增至461,921,313股，占上市公司总股本的比例增至28.30%（2025年7月17日至2025年12月22日，招商生科通过集中竞价交易方式累计增持公司股份占公司总股本的2%）；因此招商局集团成为公司实质第一大股东、控股股东及公司实际控制人。招商局集团的到来解决了大股东长久以来的不确定性，将为人福医药注入新动能，推动创新药研发、国际化扩展与产业协同；除了加速后续归核，招商局集团将以其庞大平台为人福赋能。围绕“MAGIC”发展体系，即通过矩阵式发展，在巩固麻醉业务核心优势的基础上形成结构优良、领先的核心产品群，积极推进国际化发展，坚决落实创新战略，深度推动产融结合和资本运作，打造具有全球竞争力的世界一流生命科技企业。三、宜昌人福：医药麻醉市场领导者，有望受益于应用场景扩容宜昌人福是人福医药集团主要的利润来源，其中贡献最大的是麻醉镇痛类产品：宜昌人福聚焦麻醉镇痛领域，芬太尼系列、氢吗啡酮等产品为国家管制类药品，壁垒高、格局好，公司长期市占率保持领先地位。2024宜昌人福营收占比达到34%，净利润占比达152%，是工业收入和整体利润贡献主体。其中，麻醉镇痛类产品收入在宜昌人福整体收入中占比80%以上，贡献大部分收入。2017-2024年公司麻醉镇痛药物收入CAGR达18.2%，2024年宜昌人福核心麻醉类产品贡献收入约75亿元（yoy+11%）。1、麻醉镇痛药壁垒高，应用场景拓展推动行业需求提升麻醉镇痛是一种作用于中枢神经系统，能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物，根据作用机制可分为阿片类药物、非甾体抗炎药、非阿片类中枢镇痛药物、局部麻醉剂以及辅助药物。1.1、供给端：麻精药物严格管制，进入壁垒较高麻精药实行定点种植、生产和经营，受到国家的严格管控。精神药品与麻醉药品具有成瘾性，同时其原料药易制毒，因此精麻药品的生产、流通受到国家的严格管制。为防止精麻药物的滥用、防止其流入非法渠道，2005年国务院修订了《麻醉药品管理办法》和《精神药品管理办法》，形成了《麻醉药品和精神药品管理条例》，条例中将麻精药品分为管制麻醉药品、第一类精神药品和第二类精神药品，并对麻精药品的实验研究、生产、经营、使用、储存和运输等都有非常严格的规定。目前国内的管制药品只有三种，分别是麻精药品、毒性药品和放射性药品，因涉及危害和成瘾性，麻精药品管制最为严厉，由国家定点种植、生产和经营。1.2、需求端：应用场景持续扩容，市场需求广阔镇痛药物市场规模有望进一步扩大：疼痛按时间长短可分为急性疼痛和慢性疼痛，镇痛药物应用场景的多元化凸显麻醉镇痛药物市场的潜力之大，且随着社会医疗水平和民众健康意识的提升，镇痛药物需求有望进一步提升。根据Statista预测，2022年全球镇痛药物的收入为4528.87亿日元（合约294.38亿元），2022-2025年复合增长率达到3.30%。市场驱动力源自手术量增加、非手术镇痛需求增加以及新麻醉技术和药物的出现：2018年8月，国家卫健委发布《关于印发加强和完善麻醉医疗服务意见的通知》，要求拓展麻醉医疗服务领域，优化手术相关麻醉、加强手术室外麻醉与镇痛。麻醉镇痛药的应用场景愈加多元化，并逐步向非手术科室普及。我们认为，麻醉镇痛药物的市场需求将受到手术数量增加、非手术科室麻醉镇痛需求增加（无痛胃肠镜检查、癌症和重症监护的镇痛、无痛分娩等）、新麻醉技术和药物的推动。根据术后镇痛、肌肉骨骼痛、癌痛、无痛分娩、神经痛等适应症人群的扩大，可以验证麻醉镇痛药市场的成长确定性。◼术后镇痛：手术后疼痛是急性伤害性疼痛，如不能在初始状态下被充分控制，则可能发展为慢性疼痛。随着人口老龄化和人口基数的增长，各种疾病的发病率持续增长，住院病人手术人次增速基本维持在10%以上，术后对镇痛药的需求量持续提升。◼肌肉骨骼痛：包括腰痛、颈部疼痛、骨关节炎（OA）、类风湿性关节炎（RA）、痛风和其他肌肉骨骼疾病。据美国华盛顿大学健康指标和评估研究所统计，在全球范围内，2017年肌肉骨骼疾病的患病人数为13亿。同时，流行病例的数量随着年龄的增长而增加，男性和女性在50-54岁时达到峰值，随后随着年龄的增长呈下降趋势。◼癌痛：癌症三阶梯镇痛原则纳入诊疗规范，癌痛患者对麻醉镇痛药物需求增加。根据世卫组织国际癌症研究机构统计，2022年全球新发癌症病例1997万例，其中，中国新发癌症482万人，占全球24.1%，癌症新发人数远超其他国家。癌痛患者中，50%有癌性疼痛症状，70%的晚期癌症患者疼痛是主要症状，以至于对其睡眠、情绪、社会关系和日常生活活动产生不利影响。癌性疼痛治疗一般以治疗为主，治疗应依据WHO提出的三阶梯镇痛原则，卫健委发布了《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》，以保证医疗上正当使用止痛剂以解除癌症病人的疼痛，同时加强管理、防止滥用。◼无痛分娩：2018年11月20日，国家卫健委发布《关于开展分娩镇痛试点工作的通知》，提出2018-2020年在全国开展分娩镇痛试点，并逐步在全国推广分娩镇痛的诊疗。随着试点工作的开展，国内无痛分娩普及率得到了有效提升，2020年全国900多家试点医院普及率已达53%，平均每年提升10%，但相比发达国家无痛分娩80-90%的比例，仍有极大提升空间。◼神经痛：常见的神经症状之一，它是周围神经病变引起并放射至该神经支配范围内的疼痛、病变部位可在神经根、神经丛或神经干。2020年全球神经病理性疼痛患者约有4.2亿，常见的神经痛为三叉神经痛、坐骨神经痛、肋间神经痛等。其中三叉神经痛最为常见，其人群患病率为182人/10万，年发病率为3～5人/10万，并呈现出年轻化的趋势，人群患病率不断上升。多科室拓展，行业扩容加速。随着部分麻醉药品被取消“限手术麻醉”的备注，在ICU、妇科、骨科、肿瘤科等科室逐渐得到推广，疼痛治疗应用场景逐步打开，非手术镇痛需求逐步释放。癌性疼痛是非创伤性疼痛中对阿片类药物需求的主要应用场景。据WHO数据，初诊癌症患者的疼痛发生率为25%，晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%—80%，其中50%为中到重度疼痛，1/3为重度疼痛甚至剧痛。WHO预测我国2025年新发癌症数量将为511万例，2040年为668万例。2、宜昌人福：麻醉药市占率第一，核心品种优势明显，创新产品正在放量麻醉药品市占率第一，行业地位领先。2017年至今，宜昌人福在麻醉药市场的市占率维持第一的地位，根据摩熵医药的全国医院数据，2024年Q1-Q3宜昌人福在麻醉药市场的市占率达到28.86%，处于行业领先地位。2023年8家龙头公司占据麻醉药市场近70%的份额，市场集中度高。近8年龙头基本保持稳定，预计未来5年麻醉药领域还是以存量企业竞争为主。重点品种市占率高、竞争优势较强。公司镇痛类成熟品种的市场格局良好，根据摩熵医药全国医院数据，2024年公司的瑞芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮以及纳布啡的市场占有率分别是88.15%、96.89%、100%、63.62%，市场地位保持领先。我们认为，随着麻醉镇痛用药需求增加，公司作为行业龙头，有望分享疼痛管理扩容带来的广阔市场份额。麻醉镇痛产品具有领先地位：◼瑞芬太尼：瑞芬太尼是芬太尼系列的最大品类，芬太尼及其衍生物属于阿片类镇痛物质，适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和术中的镇痛，主要包括芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和阿芬太尼。根据中康数据，2024年中国芬太尼系列市场规模72.9亿元（yoy+13.5%），其中瑞芬太尼收入占比55%。公司的瑞芬太尼产品于2003年上市，全国医院销售额达到33.04亿元（2024）。受益于2017年医保目录取消“限手术麻醉”的限制和基药目录准入，瑞芬太尼在ICU科室放量迅速，公司作为瑞芬太尼市场龙头，产品收入实现稳定增长。◼舒芬太尼：舒芬太尼是芬太尼系列镇痛效果最强，持续时间最长的芬太尼品种，在手术科室有广泛应用。根据中康数据，2022年中国芬太尼系列市场中舒芬太尼收入占比37%，是芬太尼系列产品中第二大的品种。公司的舒芬太尼2005年上市，长时间深耕市场。未来舒芬太尼将随着院内手术增长进一步放量。◼阿芬太尼：阿芬太尼是短效、速效、强效的镇痛药物，镇痛强度是吗啡的15倍，具有起效快、代谢快、作用时间短、无痛敏反应、呼吸抑制发生率低等优势。2020年宜昌人福阿芬太尼国内首家获批上市，上市以来快速增长。◼氢吗啡酮：氢吗啡酮是长效吗啡半合成衍生物，强效作用于中枢μ阿片受体。在起效时间、镇痛强度、副作用、成瘾率以及安全性等方面全面优于吗啡。公司氢吗啡酮注射液于2012年获批上市，2017年进入国家医保乙类目录，为公司独家品种。同时公司同步开发了氢吗啡酮注射液（预灌封）和氢吗啡酮缓释片满足多个临床场景需求。◼纳布啡：纳布啡作为κ激动剂/μ拮抗剂，最大特点是呼吸抑制有封顶效应、血流动力学影响小、依赖性低，安全性较高，尤其适用于围手术期镇痛、孕产妇、小儿及需要减少阿片类药物副作用的临床场景。公司纳布啡注射液于2013年获批上市，为国内首仿产品；公司纳布啡2017年纳入医保后迅速放量，2023年销售额已突破10亿元（市场份额达53.20%）。麻醉镇静产品公司获批1类新药：◼瑞马唑仑：注射用苯磺酸瑞马唑仑是宜昌人福联合德国Paion共同开发的麻醉镇静1.1类新药。2020年7月瑞马唑仑关于结肠镜检查的镇静适应症在国内获批上市。2022年3月瑞马唑仑关于全身麻醉诱导和维持适应症获批，应用领域从腔镜科室拓展至手术科室。同时公司还申报ICU镇静的适应症，目前正处申报生产审评中，即将上市。瑞马唑仑拥有起效快、代谢快而完全、呼吸循环抑制较轻、存在特异性拮抗剂等临床优势。未来随着我国腔镜手术的逐步推广，瑞马唑仑有望快速放量。◼磷丙泊酚：公司自主研发的1类新型短效静脉全身麻醉药，是中国首款水溶性丙泊酚前体药物。与麻醉镇静主要产品丙泊酚相比，磷丙泊酚的优势包括：1）明显减轻静脉注射疼痛，增加患者舒适性和依从性；2）避免脂肪乳剂带来的高脂血症、输注综合征、输注过程中细菌感染等问题；3）血药浓度更平稳，呼吸和循环抑制更轻微，同时作用时间更长，减少诱导后麻醉药物的追加次数和剂量。2021年5月，公司的磷丙泊酚用于全身麻醉的诱导适应症获批，目前正处在推广阶段，有望逐步替代丙泊酚、实现快速增长。2024年全国医院销售额为642万元，过去3年CAGR为307%。同时“注射用磷丙泊酚二钠”新增的适应症“用于成人重症监护患者的镇静以及成人全身麻醉的诱导和维持”目前正处于I期临床试验阶段。四、创新研发管线丰富，近期临床进展明显加快招商局入主人福之后，我们预计将在麻药领域维持研发投入，巩固宜昌人福麻醉行业龙头地位，构建围手术期、ICU重症、癌痛治疗等解决方案，拓展精神神经领域及手术室场外产品；同时或将重点帮助人福梳理现有研发体系，明晰研发方向（自免、肿瘤、呼吸等领域，以及建设生物药、新分子实体和新技术平台），优化研发费用投入，提高研发效率。人福医药研发投入不断增加。在创新研发方面，人福医药在武汉、宜昌、圣路易斯等多地设立研发中心。2024年人福医药研发费用达到14.7亿元，过去十年CAGR达13.8%。人福医药在研管线推进顺利。人福医药在研管线丰富，多项1类新药正在临床阶段顺利推进。化学药品3类首仿药枸橼酸芬太尼口腔贴片已经申报注册上市，进入审评阶段，中药1类新药复方薏薢颗粒进入II期临床试验;中药1类玉蚕颗粒和化药1类注射用RFUS-250、HW071021片、HW211026软膏和化药2类司美格鲁肽注射液和化药3类双丙戊酸钠缓释片、布立西坦片、酒石酸匹莫范色林胶囊、盐酸卡利拉嗪胶囊以及枸橼酸舒芬太尼注射液、注射用磷丙泊酚二钠增加适应症等研发项目获批临床。同时公司有多项精麻领域的在研管线正在推进。1、创新药管线顺利推进，布局领域逐步创新拓展基于传统优势领域，向多领域创新药拓展的战略转型。人福医药围绕在具有传统优势的麻醉阵痛、中药/民族药、精神/神经和甾体激素等领域，深度布局创新靶点、创新制剂的研究。除现有研发领域之外，公司积极拓展有潜力的新领域，特别是在有临床需求、市场潜力大的自免、肿瘤、呼吸等领域，布局了更具有差异化的品种，以提高产品的竞争力。同时，公司加强生物药、新分子实体和新技术平台的研发能力建设，推动研发由仿创结合向以创新药为主的战略转型。目前进入临床阶段的产品共有31个，其中麻醉镇痛/ICU类11个，中药/民族药8个，精神/神经类1个；自免3个，呼吸3个，肿瘤3个，血管外科1个，其他1个。其中临床进展较快的1类新药共有17个，包括HWH486胶囊(BTK抑制剂)、HW201877胶囊(15-PGDH)抑制剂、pUDK-HGF等。1.1抗肿瘤药物管线：EP4、SOS-1抑制剂以及FGFR2b单抗等公司在抗肿瘤药物领域针对EP4、FGFR2b和SOS1等靶点积极进行拓展。HW060015为EP4抑制剂，用于晚期实体瘤患者，2024年12月进入I期临床阶段。EP4受体通过结合PGE2激活下游信号通路，调节炎症反应和免疫细胞的活性。在肿瘤微环境中，PGE2通过EP4受体可抑制自然杀伤（NK）细胞活性，削弱肿瘤免疫监视，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促瘤型（M2型）极化，并增强髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能。EP4拮抗剂可以阻断上述过程，恢复抗肿瘤免疫应答，并与免疫检查点抑制剂联合使用以增强疗效。除PARP抑制剂竞争较为激烈之外，公司其他抗肿瘤管线竞争格局相对较为良好，如在FGFR2b靶向领域，其anti-FGFR2b单抗HWS116于2025年4月获批临床，同靶点临床进度靠前的主要是再鼎医药贝玛妥珠单抗（III期临床）及正大天晴TQB2210（I期临床）；SOS1抑制剂HW071021于2025年3月开展I期临床，同靶点临床进度靠前的是泽璟制药的ZG2001（I/II期临床）与汇宇制药的HYP-6589（I/II期进度）等。1.2自免药物管线：BTK、15-PGDH抑制剂等BTK抑制剂HWH486胶囊差异化布局类风湿性关节炎适应症，拓展领域至自身免疫性疾病。HWH486胶囊为BTK抑制剂，目前正在II期临床阶段推进。国内已经获批的BTK抑制剂共5款，但均获批血液瘤适应症。人福医药HWH486胶囊推进类风湿性关节炎适应症，差异化布局自身免疫领域。国内首款进入临床阶段的15-PGDH抑制剂。HW201877是人福医药自主研究开发的1类新药，2025年6月启动I期临床，适应症为：炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)；据QualiketResearch预测2030年全球市场规模预计达290亿美元。该药物可通过特异性抑制靶酶活性，显著提升肠道组织中PGE2的水平。升高的PGE2通过作用于EP4受体激活cAMP-PKA信号通路，双重调控机制实现：一方面促进肠道干细胞增殖与上皮屏障修复，另一方面抑制促炎因子释放，在动物模型中展现出剂量依赖性的黏膜修复和抗炎效果。临床前数据显示，该化合物具有优异的药代特性和安全性。HW201877相关研究成果发表在《JournalofMedicinalChemistry》。前列腺素E2(PGE2)作为调控组织干细胞扩增和再生的关键脂质介质，是组织修复领域极具前景的治疗靶点。15-PGDH是催化PGE2分解代谢的主要酶。研究发现，通过抑制15-PGDH活性，可有效提升内源性PGE2水平；升高的PGE2进而作用于其G蛋白偶联受体（EP1-EP4），激活下游信号通路，从而促进组织的修复与再生。HW201877具备优异的体外活性、良好的临床前药代动力学特性以及较高的安全性。尤为重要的是，在炎症性肠病（IBD）和特发性肺纤维化（IPF）的啮齿类动物模型中，HW201877展现出显著的治疗效果。1.3呼吸药物管线：P2X3拮抗剂、ATX和PDE4B抑制剂以及AT2R激动剂P2X3拮抗剂HW091077有望填补常见病难治性慢性咳嗽（RCC）治疗空白。人福医药的1类新药HW091077为P2X3拮抗剂，以全新机制针对病因不明或现有治疗无效的RCC患者（约占慢性咳嗽患者的8.4%），通过创新靶点调节气道高敏反应，解决传统疗法疗效不佳、易复发的临床痛点。HW091077于2023年10月获批临床，目前处于I期临床阶段。P2X3受体能够识别并结合细胞外ATP，导致离子通道的开放，允许钙离子和钠离子进入细胞，引发一系列的细胞内信号传导，最终导致神经元的兴奋和疼痛信号的传递。目前已明确抑制P2X3靶点，可以起到减轻痛觉、抑制咳嗽、缓解神经性炎症等作用。目前市场上已有多家MNC布局P2X3拮抗剂，其中默沙东的gefapixant已完成三期临床，为该靶点临床最快，然而gefapixant由于疗效不显著未获得FDA批准上市。根据人福医药专利CN114315818A，显示其拥有和默沙东完全不同的分子结构，或可降低其对味觉丧失的影响。特发性肺纤维化存在较大临床未满足需求，在研药物HW-021199片推进至II期临床，进度领先。肺纤维化是一种病因不明、病程不可逆转的严重肺部疾病。特发性肺纤维化一旦确诊，平均生存期仅为3-5年。2022年中国确诊特发性肺纤维化的人数超过20万人。目前国内针对特发性肺纤维化获批上市的药物仅有吡非尼酮与尼达尼布，吡非尼酮和尼达尼布只能延缓肺功能下降，无法逆转疾病进程，因此未满足的需求强烈。国内针对特发性肺纤维化的创新管线中，人福医药的HW-021199片（Autotaxin抑制剂）临床进度居前，正在开展特发性肺纤维化II期临床。人福医药正在持续深耕特发性肺纤维化领域用药，目前还有AT2R（血管紧张素II-2型受体）激动剂HW241045片正在开展I期临床，HW252001（PDE4B（磷酸二酯酶4B）选择性抑制剂）于2025年12月获批临床并将加速启动相关临床研究。2、pUDK-HGF：下肢缺血市场广阔，临床需求未被满足潜力大重组质粒-肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF）是人福医药控股子公司光谷人福（截至2025H1，公司持股81.3%）自主研发的以表达质粒为载体、肝细胞生长因子为治疗基因的生物制品，可以有效促进血管生成，主要用于肢体动脉闭塞症、肢体静息痛和缺血性溃疡等严重血管疾病。下肢缺血市场空间广阔，目前尚无治愈手段。在外周动脉疾病（PAD）中，下肢缺血性疾病是临床中最为常见的一种。我国PAD人数在2021年达到5187万人，而未来随着人口老龄化，PAD患病人数预期将持续增加。现有的治疗手段效果较差，存在极大的未满足临床需求。pUDK-HGF促进血管再生，有效解决下肢缺血问题，II/III期临床数据优异，疗效显著，安全性好。重组质粒肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF）在患者缺血部位进行局部肌肉注射，通过质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有促进血管生长作用的肝细胞生长因子HGF蛋白，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，增加缺血部位的血流供应，能有效解决下肢缺血问题。pUDK-HGF三期是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心临床试验，纳入全国44家中心479例Rutherford4-5级的ASO或TAO患者，试验以静息痛完全消失比例作为主要疗效指标，pUDK-HGF在给药后第60天开始显示出治疗效果（～pUDK-HGF组15%：安慰剂组7%），且这一趋势随时间持续增强，直至治疗后的第180天，pUDK-HGF组疼痛完全消失的比例相较于安慰剂组呈现出显著性的提升（～40%：20%）；相较于安慰剂组，pUDK-HGF组患者的疼痛完全消失平均时间显著提前了25.99天；且pUDK-HGF不良事件和不良反应发生率未见明显增加，其中不良反应发生率均<1%，严重程度均为1~2级。目前公司已主动撤回pUDK-HGF的上市申请，后续将补充材料择机申请上市。截至目前，国内同类竞品仅有诺思兰德NL003，竞争格局良好。pUDK-HGF将在补充材料后择机申请上市，预计上市后将逐渐放量。五、其他子公司经营稳中向好，贡献持续现金流1、葛店人福：甾体激素一体化企业，原料药国际化稳步向前葛店人福是专业从事甾体激素类中间体、原料药、制剂等产品的研发、生产与销售的国家重点高新技术企业。主要产品为（复方）米非司酮片、米索前列醇片、左炔诺孕酮胶囊等药品，以及黄体酮、非那雄胺、醋酸环丙孕酮、布地奈德、奥卡西平等原料药及中间体。葛店人福的复方米非司酮片为全国独家品种，米非司酮系列制剂、黄体酮原料药等甾体激素类药物的市场占有率位居行业前列。葛店人福原料药国际化布局稳步推进，米非司酮、度他雄胺等产品在韩国、印度、巴西等国家成功注册。随着黄冈基地投入运营，以及原料制剂一体化，葛店人福销售额有望稳步提升，净利润稳定增长。2、新疆维药：民族特色中药企业，营业收入持续增长新疆维药是国内最大的维吾尔药研发生产企业，目前拥有20个获批的品种，其中有12个全国独家品种，4个国家中药保护品种；12个品种被列入国家医保目录，全部20个品种都列入新疆维吾尔自治区地方医保目录。主要产品包括复方木尼孜其颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒、石榴补血糖浆、养心达瓦依米西克蜜等。其中复方木尼孜其颗粒、祖卡木颗粒两个品种销售已经过亿。从销售额来看，新疆维药实现持续增长，近年来呈现加速趋势，利润同样呈现增长趋势。3、EpicPharma：人福国际化布局重要一环EpicPharma为公司2016年收购的美国仿制药公司，EpicPharma具备管制类药品生产资质（美国DEA认证），目前生产经营200多个品规的化学仿制药，主要产品包括熊去氧胆酸胶囊、氯化钾粉、阿奇霉素干混悬剂、盐酸羟考酮速释片等。2018年由于主要产品熊去氧胆酸胶囊降价，EpicPharma收入和利润大幅下滑。随后快速调整，目前营业收入基本稳定。六、盈利预测与投资建议公司核心主营业务持续增长，医药商业业务承压，同时受国际局势影响，仿制药出口略有下降；公司于2025年12月16日被实施其他风险警示，简称变更为“ST人福”，风险性质为“历史信息披露违规”，非持续经营能力重大缺陷，且已消除。当前处于价值底部，长期空间广阔，首次覆盖，给予“强烈推荐”投资评级。我们看好人福医药在招商局控股后，加强归核聚焦与管理优化，稳定并拓展麻醉药龙头地位，创新药管线持续兑现，业绩有望持续稳定增长。由于医药行业支付端结构性改革影响以及公司落实“归核聚焦”工作，持续优化业务结构，宜昌人福、葛店人福、新疆维药、EpicPharma、武汉人福、三峡制药等核心医药工业子公司核心主营业务持续增长，预计2025年收入分别为88.3/14.0/11.7/14.2/4.3/4.9亿元；各医药商业子公司湖北人福和北京医疗等积极应对行业变革带来的经营压力，预计2025年收入分别为73.7/17.7亿元。同时，公司由于通过精细化管理、薪酬体系优化、控制负债规模并降低融资成本等方式，预计2025-2027年公司归母净利润分别为20.78/23.94/27.65亿元，对应PE分别为14.8/12.8/11.1。我们认为公司当前处于价值底部，长期空间广阔，首次覆盖，给予“强烈推荐”投资评级。$ST人福(SH600079)$