Selpercatinib

编者按：宫颈癌是当今女性中发病率排名第四的癌症，同时这也是一种可预防的疾病。世界卫生组织（WHO）已经于2020年提出《加速消除宫颈癌全球战略》，而疫苗接种、筛查和治疗三个关键措施将在其中发挥关键作用。值得一提的是，人类对这些宫颈癌防控手段的探索集中爆发于近几十年间。作为医药创新的赋能者，药明康德在成立25年以来，见证了全球医药行业为宫颈癌病患带来突破性疗法的持续努力。在这个过程中，药明康德也凭借一体化、端到端的CRDMO平台，通过技术创新、高效协同和全流程服务，持续为合作伙伴的新药研发提供关键支持。 临床上对宫颈癌治疗的探索始于公元前4世纪。但长达两千余年的时间里，患者并没有从放血、烧红的铁棍灼烫、强腐蚀剂等治疗中获益，反而加深了痛苦。“西方医学之父”的希波克拉底曾对此写下这样一段话：“这种疾病的破坏性是如此巨大，与其治疗，不如不做干预。” 直到19世纪，子宫切除术的出现才将宫颈癌的治疗带入理性时代。20世纪初，随着放射性元素“镭”被发现，临床医生尝试将封装在细管中的镭置于宫颈癌病灶附近，利用其释放的射线杀灭癌细胞，为宫颈癌治疗带来了新的突破。1912年，瑞典的医学研究者报告了多例无法手术的宫颈癌患者在镭放射治疗后实现临床治愈。如今，使用放射性同位素的放疗（包括近距离放射治疗）仍是宫颈癌治疗的重要手段。 在整个20世纪，对于局部晚期的宫颈癌患者来说，放疗几乎是唯一的治疗选择。但想要实现长期生存，希望依旧渺茫。此时患者5年生存率只有40%~60%。宫颈癌领域正在等待下一个新突破的出现。 图片来源：123RF 元凶现形，人类提出消除宫颈癌计划 1951年初，后来被誉为“美国试管婴儿之父”的霍华德·琼斯（Howard Jones）还是一名兼职教员的妇产科医生。他接诊了一位31岁的持续阴道出血非裔女性患者，诊断结果正是宫颈癌。这位患者接受了当时最先进的镭放射治疗，然而，就在同年的10月，她就因癌细胞全身扩散而去世，结束了与疾病的短暂斗争。 这位患者的名字叫海里埃塔·拉克丝（Henrietta Lacks）。治疗期间，医生从她身上采集了组织样本。令人诧异的是，这些组织中的细胞在培养皿中展现出强大生命力，能不停分裂——成为第一株能够在实验室中“永生”的人源细胞。这些细胞，正是日后鼎鼎大名的海拉（HeLa）细胞。 海拉细胞迅速成为科学家手中重要的研究工具。从病毒学、癌症研究到药物研发，这些源自宫颈癌的细胞成为现代医学发展的无名基石。 时间来到20世纪80年代，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）在海拉细胞中发现了HPV18病毒。事实上，他早在1976年便已提出“HPV病毒感染是宫颈癌主要诱因”的假说，但当这一观点并未获得广泛认同。直到他先后发现的HPV16（在宫颈癌组织中发现）和HPV18（在海拉细胞中发现）被共同证实——仅这两种高危型病毒就导致了约75%的宫颈癌病例。凭借这一奠基性发现，豪森于2008年荣获诺贝尔生理学或医学奖。而在他获奖之时，凝聚了他和无数科研者心血的HPV疫苗已经投入使用，用于预防由HPV病毒引起的宫颈癌等多种疾病。 HPV疫苗的出现是癌症防控历史进程中的重大突破，直接推动了宫颈癌发病率的显著下降。WHO已经提出：力争在本世纪末将宫颈癌发病率降低97%。该组织在2020年11月17日启动了《加速消除宫颈癌全球战略》，并将每年的这天定为“全球消除宫颈癌行动日”，WHO指出这是人类历史上首次承诺消除一种癌症。该战略设定了2030年的阶段目标：参与行动的194个成员国的HPV疫苗接种覆盖率达90%、筛查覆盖率达70%，宫颈癌前病变和宫颈癌治疗可及性达90%。 图片来源：123RF 将女性中最常见的癌症之一，转变为人类首个有望消除的癌症，无疑是医学的巨大成就。在这个过程中，除了疫苗和筛查手段的普及，新药研发带来的治疗手段的进步也发挥关键作用。上世纪90年代开始，宫颈癌新药研发的历程已经悄然起步。 “饿死”肿瘤：抗血管生成疗法登场 即将进入千禧年之际，宫颈癌治疗迎来了新突破。一系列3期临床研究显示，相比仅使用放疗，放化疗联合可将局部晚期宫颈癌患者的生存率提升30%至50%。1999年，美国国立癌症研究所正式建议用放化疗治疗浸润性宫颈癌。如今，卡铂、奈达铂、托泊替康等多种化疗药物均已应用于宫颈癌治疗。 在此阶段，另一个将惠及宫颈癌患者的历史性突破也正在美国一家生物医药公司里悄悄酝酿。 1989年，刚加入基因泰克一年的Napoleone Ferrara博士利用业余时间分离纯化了一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质。几年后，他成功制备出了一种小鼠单克隆抗体，证明了其可以中和人体VEGF，并抑制多种人类肿瘤细胞株在小鼠体内的生长。这首次直接证明了肿瘤生长依赖于血管生成。这一发现最终催生了一款全新机制抗肿瘤药：Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。 2004年，Avastin首先获批用于肠癌治疗。由于其广谱抗肿瘤潜力，基因泰克迅速推进其在其他癌种中的临床研究。在一项针对复发或转移性宫颈癌患者的3期临床研究中，相比于化疗组的12.9个月，贝伐珠单抗与化疗联用将患者中位生存时间延长至16.8个月。2014年，FDA批准贝伐珠单抗用于复发或转移性的晚期宫颈癌治疗。这是治疗宫颈癌的第一个生物制品，为缺乏治疗手段的晚期宫颈癌患者带来了新的治疗手段。 免疫治疗与“不限癌种”疗法登场 2018年，免疫检查点抑制剂成功“破冰”宫颈癌治疗，成为该领域下一个重要里程碑进展。Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）获得FDA批准，用于二线治疗PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌。 而这只是宫颈癌免疫治疗时代的开始。 继Keytruda后，Libtayo（cemiplimab，西米普利单抗）、誉妥（赛帕利单抗）、恩舒幸（恩朗苏拜单抗）、善克钰（索卡佐利单抗）等抗PD-1/L1抗体相继在全球范围内获批，使宫颈癌治疗迈入免疫治疗时代。 免疫检查位点抑制剂不仅成为了抗击癌症的全新选择，其还给癌症新药研发带来了全新范式：基于生物标志物而非发病部位开发“不限癌种”疗法。 2017年，FDA批准了Keytruda用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）癌症。这意味着，无论癌症起源于哪个器官，只要具有这一分子特征，就能从这款药物中获益。宫颈癌患者也因此多了一个新的治疗选择。 此后，包括Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）、Jemperli（dostarlimab）、百泽安（替雷利珠单抗）、恩维施（恩沃利单抗）等在内的更多抗PD-1/PD-L1抗体均获批用于MSI-H/dMMR实体瘤治疗。 而这股“不限癌种”的浪潮也迅速席卷了针对其他生物标志物的抗癌药研发。例如，Mekinist（trametinib，曲美替尼）与Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）联用可治疗具有BRAF V600E突变的实体瘤；Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），适用于NTRK融合突变实体瘤；选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼），用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者。 新兴的抗体偶联药物也紧随其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）针对不限癌种的HER2阳性实体瘤的2期临床结果公布。该试验中，宫颈癌患者有85%过往接受过两线以上治疗，Enhertu使这类没有太多药物可用的患者人群中的一半患者获得客观缓解，中位生存时间达13.6个月。凭借该结果，Enhertu于2024年获FDA批准治疗HER2阳性晚期实体瘤，不限原发位置与组织类型。 尽管这些“不限癌种”疗法所针对的分子特征在宫颈癌中总体占比不高，但对于符合资格的患者亚群而言，这些新疗法的出现无疑是黑暗中的一道光，为她们带来了前所未有的生存希望。 多靶点、全新靶点百花齐放，更多突破在路上 业界并未满足于现状，更多新靶点、新疗法正在被持续探索用于宫颈癌治疗。 例如，研究人员发现大部分宫颈癌会过度表达组织因子（TF），它有助于肿瘤生长、转移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC药物Tivdak（tisotumab vedotin，维替索妥尤单抗）获得FDA加速批准治疗复发或转移性的宫颈癌。 宫颈癌的联合治疗策略也正不断深化。将不同靶点的药物联合使用，甚至是用一个药靶向多个靶点的尝试也越来越普遍。 2024年，齐倍安（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）在中国获批上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。该药由靶向PD-1的艾帕洛利单抗和靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗以固定比例组成，并对CTLA-4抗体成分进行了科学设计和改造，从而使其成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。在一项针对一线化疗失败的复发/转移性宫颈癌患者的2期临床研究中，齐倍安取得了33.8%的ORR，中位无进展生存时间达5.4个月。 同年，一项在美国妇科肿瘤学会年会上公布的研究表明，抗PD-1抗体艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）与多靶点酪氨酸激酶抑制剂艾比特（法米替尼）联用治疗复发或转移性宫颈癌患者，中位OS达20.6个月，较艾瑞卡单抗单药组延长近6个月，比化疗组多7个月。2025年，该联合治疗也在中国获批上市。 2022年，宫颈癌领域还迎来了首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药：同时靶点PD-1和CTLA-4的开坦尼（卡度尼利单抗）。针对复发或转移性宫颈癌患者二线治疗的临床研究显示，该药治疗的完全缓解率达13.1%，而活性对照组均为0，开坦尼治疗中位OS长于18个月，与活性对照组相比几乎翻倍。 2025年在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的COMPASSION-16临床试验更新数据显示，在复发或转移性宫颈癌的一线治疗中，开坦尼联合化疗较单纯化疗显著降低疾病进展风险38%，中位OS有望突破3年。且不同于传统PD-1抑制剂单药治疗通常需要患者PD-L1表达水平较高才能取得较好的疗效，开坦尼可使PD-L1表达阴性的患者也获得显著的生存获益。该研究意味着，免疫治疗或许将成为复发或转移性宫颈癌的一线治疗的新标准治疗方案。 CRDMO模式赋能更多新药研发 从放疗、化疗到靶向治疗、免疫治疗，宫颈癌的治疗史也是一部人类医学创新史。然而，百尺竿头，更进一步，开发疗效更优、安全性更高的治疗方案，是全球科研界持续探索的目标。如今，研究人员正探索将免疫疗法与ADC、双抗、治疗性疫苗等新机制结合，努力让更多晚期宫颈癌患者获得长期生存的希望。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了宫颈癌领域的一系列突破和新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款宫颈癌疫苗及疗法的研发进程、造福病患。 展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料： [1]WHO官网：没有人患宫颈癌的未来：全球首次承诺消除一种癌症. From https://www.who.int/zh/news/item/17-11-2020-a-cervical-cancer-free-future-first-ever-global-commitment-to-eliminate-a-cancer 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。