Irbesartan

点击蓝字 关注我们 投 医 问 药 Summary IgA肾病替代补体通路过度激活导致肾小球炎症和肾脏损伤的具体机制目前仍不清楚，针对这一通路开发靶向治疗药物能否有效改善患者肾功能预后仍有待揭示。现有标准治疗下，高达50%的IgA肾病患者在诊断后10至20年内进展为肾衰竭，亟需开发针对疾病根本机制的新型疗法。 2026年3月29日，英国莱斯特大学Jonathan Barratt、瑞士诺华公司Nicolas Guerard等研究人员在The New England Journal of Medicine发表题为"Iptacopan in IgA Nephropathy"（Iptacopan治疗IgA肾病）的研究论文。研究团队发现，在24个月治疗期内，Iptacopan组患者的年化总eGFR斜率为-3.10 ml/min/1.73m²/年，显著优于安慰剂组的-6.12 ml/min/1.73m²/年，两组差异为3.02 ml/min/1.73m²/年；Iptacopan组肾脏衰竭复合终点事件发生率为21.4%，显著低于安慰剂组的33.5%，风险比为0.57。该研究证实口服补体因子B抑制剂Iptacopan能显著延缓IgA肾病患者的肾功能下降速度。 欢迎关注公众号/设置星标并下载原文 NEJMoa2600743.pdf 01 ｜INTRODUCTION IgA肾病是一种进行性、异质性、免疫介导的肾脏疾病，是全球最常见的原发性肾小球肾炎。尽管目前采用标准治疗，高达50%的IgA肾病患者在诊断后10至20年内进展为肾衰竭。传统治疗侧重于生活方式干预、血压控制和抗蛋白尿药物以减少肾小球高滤过。然而，对IgA肾病病理生理特征的深入理解促进了针对潜在病理生物学机制的治疗方法的发展。更新的KDIGO指南建议同时解决导致肾单位丢失的两个假定根本驱动因素——IgA肾病特异性免疫因素和慢性肾脏病。 替代补体通路过度激活被认为是IgA肾病的关键特征，可导致肾小球炎症和肾脏损伤。约90%的IgA肾病患者存在肾小球C3沉积，其存在与疾病进展和更差的临床结局相关；肾小球外肾内补体激活可能促进肾小管间质炎症和纤维化。补体抑制在IgA肾病中可能具有超出抗炎作用的治疗益处。IgA肾病中的补体激活由替代通路激活驱动，较高的补体活性与较快的肾功能下降速度相关。 Iptacopan是一种口服、高效的补体抑制剂，靶向替代通路的补体因子B。因子B的抑制可阻断替代通路介导的C3裂解和放大环的激活，从而阻止下游膜攻击复合物的生成。Iptacopan已在C3肾小球病和阵发性睡眠性血红蛋白尿症中显示出改善临床结局的作用，这些疾病的特征均为替代通路调节失调。 2期试验结果和本3期试验的9个月期中分析结果表明，Iptacopan对进展风险高的IgA肾病患者有效。本试验的期中分析显示，与安慰剂相比，Iptacopan治疗使24小时尿蛋白-肌酐比值显著降低38.3%，且具有可接受的安全性特征。基于这些结果，美国食品药品监督管理局加速批准Iptacopan用于治疗原发性IgA肾病。本报告呈现了本3期试验APPLAUSE-IgAN的最终24个月结果。 02 ｜RESULTS 研究人员纳入了477例IgA肾病患者，其中Iptacopan组238例、安慰剂组239例。两组患者基线特征均衡：平均年龄约39岁，男性占50-56%，亚洲患者占51-53%，中位肾活检后时间约0.7-1.1年。基线24小时尿蛋白-肌酐比值中位数为1.7-1.8，平均eGFR为63.4-65.6 ml/min/1.73m²，所有患者均接受ACE抑制剂或ARB治疗，约17-21%同时使用SGLT2抑制剂。该表证实研究人群具有代表性，符合高风险IgA肾病特征。 表1. 患者基线人口统计学和临床特征 研究人员通过24个月随机双盲治疗，获得了关键疗效数据。主要终点方面，Iptacopan组年化总eGFR斜率为-3.10 ml/min/1.73m²/年，显著优于安慰剂组的-6.12 ml/min/1.73m²/年，两组差异为3.02 ml/min/1.73m²/年（95% CI, 2.02-4.01），P<0.001。次要终点方面，9个月时Iptacopan组43.9%患者达到24小时尿蛋白-肌酐比值<1，显著高于安慰剂组的17.5%；24个月时肾脏衰竭复合终点事件发生率Iptacopan组为21.4%，安慰剂组为33.5%，风险比0.57（95% CI, 0.40-0.81），P=0.003。该表证实Iptacopan在保护肾功能和降低肾脏衰竭风险方面具有显著疗效。 表2. 疗效结局总结 研究人员通过纵向混合效应模型分析，绘制了24个月eGFR变化曲线。图A显示主要分析结果：Iptacopan组（蓝线）eGFR下降斜率为-3.10 ml/min/1.73m²/年（95% CI, -3.80至-2.40），安慰剂组（灰线）为-6.12 ml/min/1.73m²/年（95% CI, -6.83至-5.41），两组曲线从第3个月开始分离并持续扩大差距。图B显示补充分析结果：至24个月时，Iptacopan组平均eGFR较基线下降5.62 ml/min/1.73m²，安慰剂组下降10.64 ml/min/1.73m²，两组差异为5.02 ml/min/1.73m²（95% CI, 2.80-7.25）。该图直观展示了Iptacopan显著延缓肾功能下降的保护效应。 图1. 24个月治疗期间年化总eGFR斜率及eGFR变化 研究人员通过分层分析，评估了Iptacopan在不同亚组中的疗效一致性。结果显示，各预设亚组中Iptacopan均显示出优于安慰剂的eGFR斜率差异：年龄<45岁组差异为2.69 ml/min/1.73m²/年，≥45岁组为3.71；男性组2.89，女性组3.33；亚洲患者组3.21，其他地区2.32；基线eGFR 30-<45组3.49，≥45组2.26；基线蛋白尿<2组3.10，≥2组2.55；基线使用SGLT2抑制剂组3.97，未使用组2.71。该图证实Iptacopan疗效广泛适用于不同特征患者，且与SGLT2抑制剂联用可能产生更大获益。 图2. 24个月治疗期间年化总eGFR斜率的预设亚组分析 研究人员通过24个月安全性监测，获得了不良事件数据。Iptacopan组87.0%患者出现不良事件，安慰剂组为89.1%，两组发生率相近。最常见不良事件包括新冠感染（21.0% vs 19.7%）、上呼吸道感染（16.0% vs 15.9%）、鼻咽炎（10.1% vs 12.1%）。严重不良事件发生率Iptacopan组为12.2%，安慰剂组为11.7%。值得注意的是，Iptacopan组严重感染发生率为6.7%，高于安慰剂组的2.1%，其中肺炎4例；确认肺炎链球菌感染2例，经抗生素治疗后完全恢复。该表证实Iptacopan总体安全性良好，但需关注感染风险。 表3. 不良事件 03 ｜DISCUSSION 本研究通过24个月随机对照试验证实，口服补体因子B抑制剂Iptacopan能显著延缓高风险IgA肾病患者的肾功能下降速度，年化eGFR斜率改善约50%，且显著降低肾脏衰竭复合终点事件风险。该疗效在不同年龄、性别、种族、基线肾功能和蛋白尿水平的患者中保持一致，提示Iptacopan具有广泛的适用性；值得注意的是，基线使用SGLT2抑制剂的患者显示出更大的治疗获益，提示联合治疗可能提供额外优势。安全性方面，Iptacopan总体耐受性良好，但需警惕补体抑制相关的感染风险，尤其是肺炎链球菌感染，研究中2例确诊感染均经抗生素治愈。本研究的局限性包括未纳入低风险患者、缺乏超过2年的长期安全性数据、以及治疗序列整合策略尚待明确。该研究为IgA肾病的靶向治疗提供了重要循证依据，标志着补体抑制从C3肾小球病和阵发性睡眠性血红蛋白尿症扩展至IgA肾病这一常见肾小球疾病，有望改变该病的治疗格局并改善患者长期预后。 References [1] Barratt J, Eren N, Kashihara N, et al. 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Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:7926-7931. 往期回顾 【联合举办-清华大学生命科学学院行业大咖论坛】 ► 清华大学生命科学学院 “行业大咖讲坛”第一期 晶泰科技 赖力鹏 ► 清华大学生命科学学院 “行业大咖开讲”第二期 迈威生物 范梦奇 【投医问药分享会】 ► 投医问药分享会第一期-脑转移肿瘤：基础科研、临床诊疗和成果转化（复旦大学 迟喻丹；北医三院 杨辰龙） ► 投医问药分享会第二期-细胞治疗（北京大学 席建忠；北京科技研究院/海豚博士 徐庞连；极客基因 来威锋；清辉联诺 马伟伟 ） ► 投医问药分享会第三期-AI+医药（晶泰科技 赖力鹏；科迈生物 黄小鲁；剂泰科技 赖才达；数坤科技 廖方舟；） 【一文读懂系列】 ► Suzetrigine（镇痛/Nav1.8/VX-548） ► Efruxifermin（MASH/FGF21/Thrb）  ► Penmenvy（/脑膜炎疫苗/MenABCWY） ► 全球首个iPS细胞疗法/日本干细胞监管政策 【全球靶点在研管线一览】 ► CD3×BCMA×CD19► 双靶小核酸 ► GLP-1R×GIPR×GCGR ► TL1A单抗、双抗/多抗► miR-124 ► Kv7► ACVR2A/B ► amylin/AMYR► FGF21► Thr-β►VAP-1/SSAO►NTSR1 ► factor XI siRNA► GLP-1小分子激动剂►TRPC6►INHEBE ► TfR & CD98hc 单靶/双靶透脑递送管线►GPNMB-RYK 【新靶点】 ► 癌症新靶点:eSrc；GSH/GGT；GPX1；OSBPL8；Gstm2/3；mSWI/SNF；ACOD1；ADRB2-CXCL16；GPX4；U2AF1；CD161；NNMT；RAS-PI3Kα； ► 代谢新靶点:CLCC1；RANK；SLC25A45；Or5v1/Olfr110； ► 皮肤新靶点:OXGR1；SLIT2-ROBO2-EID1-EP300； ► 自免新靶点:TRPV3–IL-6/CCL20–GC；HLA-DR15；MLKL； ► 心脏/血液新靶点:αIIbβ3；p38； ► CGT新靶点:OR7A10；KLHL6； ► 抗衰老新靶点:cGAS-STING；Nr3c2；HIS-71、DOT-1.3； ► 纤维化新靶点:ROCK2；GLIS3； ► 再生医学新靶点:FGF9； ► 神经精神类新靶点:TREM2；SCAN；CRL5^SOCS4；SLC45A1；SLC45A4； ► 避孕新靶点:STK3； 投医问药 投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。 欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。 声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。 点赞 收藏 分享

蛋白尿，就像是肾脏健康“警报器”。对于慢性肾病患者来说，持续的蛋白尿不仅表明肾脏受损，还会进一步加重肾脏的伤害。就像屋顶漏水一样，不及时修补，漏洞会越来越大。 所幸的是，现代医学为我们提供了多种降低尿蛋白的药物选择。让我们一起来了解这些“修补工具”，帮助我们更好地保护肾脏。 1 RAAS系统抑制剂 这类药物就像是给受损的过滤网安装了一个调节器，能有效减少蛋白质的漏出。主要包括以下三种。 ACEI类药物（血管紧张素转化酶抑制剂） 常用的有依那普利、贝那普利、雷米普利、卡托普利，此外还有福辛普利、赖诺普利和培哚普利。 ARB类药物（血管紧张素受体拮抗剂） 常用的有缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦，还有坎地沙坦、奥美沙坦可供选择。 醛固酮受体拮抗剂 有传统的螺内酯、依普利酮可用，新型选择性药物非奈利酮也可选择。 对此，医生常常会首选ACEI或ARB类药物。需要特别注意的是： ①这两类药物通常不建议同时使用 ②服用期间需要定期检查血钾和肾功能 ③如果出现持续咳嗽，要及时告诉医生 ④血压过低时要注意调整剂量 2 SGLT-2抑制剂 这类相对较新的降糖药物包括： 目前可选择的主要是达格列净、恩格列净和卡格列净，艾托格列净和恒格列净也在国内上市。 它们就像在肾脏装了一个“糖分过滤器”，不仅能降低血糖，还能减少蛋白尿，保护肾功能。 需要注意的是： ①当肾功能降至较低水平时（eGFR<30ml/min/1.73m²），部分药物可能需要调整剂量或停用 ②使用初期要注意补充水分 ③如有泌尿系统感染症状要及时就医 3 GLP-1受体激动剂 这类药物常用的是利拉鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽和艾塞那肽。 它们不仅能降低血糖，还能减轻体重，同时具有保护肾脏的作用。它们就像是身体的“多功能管家”，通过多种途径来帮助我们。 这类药物主要应用于糖尿病肾病患者，在控制血糖的同时，发挥肾脏保护作用，可以起到一定的降低尿蛋白作用： ①可能会有一些胃肠道反应，如恶心等，但多数是暂时的； ②要按医嘱逐步增加剂量； ③对于非糖尿病患者，目前还在研究中。 4 内皮素受体拮抗剂 主要包括：阿曲生坦和司帕沙坦（同时具有ARB作用），某些药物还在临床研究阶段。 这是一类较新的降尿蛋白药物，特别适用于一些难治性蛋白尿患者。它们就像是给肾脏的血管系统加装了一个“减压阀”。 ①使用时要注意监测是否出现水肿； ②需要定期复查各项指标。 5 免疫抑制剂和生物制剂 免疫抑制剂主要是环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯和来氟米特等。 生物制剂主要是利妥昔单抗和贝利尤单抗等。 对于一些特殊类型的肾病，比如狼疮肾炎、膜性肾病等，可能需要使用这类药物。它们就像是“特种部队”，专门用来控制免疫系统的过度反应。 此外还有应用于IgA肾病的免疫调节剂羟氯喹和耐赋康。对于IgA肾病患者，耐赋康是首个对因治疗的药物，目前归类为免疫调节剂。 重要提示： ①必须在专科医生指导下使用； ②需要定期检查血常规等指标； ③注意预防感染； ④某些药物可能需要长期坚持使用。 6 中药制剂 经过现代医学验证的常用中药制剂包括：雷公藤多苷片、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、益肾化浊颗粒和复方血栓通胶囊。 但要特别注意： ①必须在医生指导下使用 ②某些中药可能有肾毒性，不能随意服用 ③要选择正规厂家生产的制剂 ④需要注意与西药的相互作用 降尿蛋白的门道很多，你都知道吗？ 目前各大指南都将沙坦类和普利类药物作为降低尿蛋白的首选药物。并且在标准支持治疗中可以用到最大剂量。 可能大家没想到的是醛固酮受体拮抗剂竟然和它俩是同一类药物，但在降低尿蛋白的时候，需要注意的事项特别多，在没有专科医生知晓的情况下，肾友们不要自行服用。 列净类药物和各种鲁肽、那肽都是在治疗糖尿病肾病期间，发现它们对肾脏也有单独的保护作用。 目前，列净类药物已经是IgA肾病等慢性肾病的支持治疗药物，大有成为标准治疗的趋势。几种鲁肽、那肽还在研究当中，目前还主要在糖尿病肾病中适用。 免疫抑制剂和生物制剂，以及免疫调节剂是近年来慢性肾病保护肾功能、延长肾衰的研究重点。相信未来还会有新的药物问世。 而传统的中药，汇聚了中华民族五千年的智慧，其作用不容忽视，就是切记一定要在专业医生的指导下使用，还要注意用法用量，避免相关的肾毒性作用。 结语：选对药物，科学用药 降低尿蛋白是一个需要长期坚持的过程，就像是一场马拉松。选择合适的药物组合很重要，但更重要的是要遵医嘱坚持治疗。每个患者的情况都是独特的，医生会根据您的具体情况来选择最适合的治疗方案。 很多国内名医都在好肾医平台线上出诊，今日为您推荐中国医学科学院北京协和医院主任医师李航教授，李航教授擅长治疗难治性肾病综合征、IgA肾病、狼疮性肾炎等肾脏疾病，有非常丰富的临床经验。 如需线上问诊，扫码添加好肾医大宝微信，可领取名医大额问诊券，数量有限，领完即止！👇 好肾医审稿专家 好肾医专职医生 周爽主任医师 参考文献 [1]Chen TK, Hoenig MP, Nitsch D, Grams ME. Advances in the management of chronic kidney disease. BMJ. 2023;383:e074216. doi:10.1136/bmj-2022-074216 [2]中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识（2024）. 中华内分泌代谢杂志, 2024,40(6):453-461. [3]上海市肾内科临床质量控制中心专家组. 慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南（2022年版）. 中华肾脏病杂志, 2022,38(5):453-464.