Chidamide

深圳智造 创“芯”未来 编者按： 为落实市委市政府关于支持企业高质量发展的部署要求，推动落实促进民营经济发展的政策措施，助力我市民营企业产品推广和应用场景对接，深圳市工商联（总商会）微信公众号开设《深圳智造 创“芯”未来》专栏，推出我市民营企业优质产品信息、创新技术成果、应用场景需求等内容，助力企业产品及服务推广。本期介绍深圳微芯药业有限责任公司（下称“微芯药业”）。 微芯药业成立于2017年，前身为微芯生物坪山生产基地，曾作为深圳国家生物产业基地生物医药企业加速器先导工程，实现中国首个原创抗肿瘤药西达本胺的规模化生产。作为微芯生物全资子公司，微芯药业秉持“质量源于设计”的坚定理念，建立起覆盖原料药至制剂的全链条质量管理体系，持续保障西达本胺的稳定供应。夯实生产基础的同时，微芯药业建成中试车间并组建研发部门，全面承接集团创新药的中试放大与临床试验用药生产。 如今，微芯药业正式向“研产一体化平台”迈进，原创小分子药物CS231295已顺利推进至临床试验阶段，完成中国首例患者入组的同时，于2025年7月获得美国FDA批准在美国开展临床试验，实现中美同步临床开发。 共建产业基石，填补临床空白 微芯药业的发展脉络，始于对中国原创新药产业化空白的填补。2009年，为推进西达本胺的产业化，深圳市政府与坪山区政府携手为西达本胺量身打造了生物医药企业加速器先导工程，代建生产基地。2012年，基地正式交付，涵盖原料药车间、口服固体制剂车间、质量控制中心、公用工程等现代化设施，并陆续取得药品生产许可证与药品GMP证书，为后续量产奠定了坚实基础。2014年12月，西达本胺获颁新药证书与注册批件，成为中国首个具有完全自主知识产权的抗肿瘤原创化学新药，成功填补了复发或难治性外周T细胞淋巴瘤治疗药物的空白。2015年2月，首批西达本胺在坪山新区坑梓街道的微芯药业生产基地发出，完成了从科学概念到治病良药的关键转化。 随着产业化进程的深入，西达本胺生产基地于2017年正式组建为深圳微芯药业有限责任公司，成为西达本胺的受托生产企业。这一转变，是微芯药业从服务于单一产品的“内部生产基地”，升级为MAH制度下支撑微芯生物创新研发的专业化生产平台。十余年来，西达本胺的治疗边界拓宽至乳腺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤，一批批西达本胺片从这里发往全国，为数以万计的患者带来生命希望。目前，西达本胺生产线扩建工作正稳步推进，预计新增产能将达原规模的三倍，为产品商业化规模的持续扩大提供坚实保障。在这一发展过程中，深圳微芯药业获得了深圳市工业和信息化局的企业技术改造扶持项目、坪山区工业和信息化局的经济发展专项资助，以及坪山区科技创新专项等多项政策支持。 布局研发管线，开启中美双报新篇 微芯药业于2022年开始着力构建面向未来的自主研发体系，开启从“生产承接”向“自主研发”的转变。作为中国原创新药的拓荒者，母公司微芯生物在中国原创新药领域深耕二十余年，构建了从靶点发现到临床验证、商业化的完整创新链，为微芯药业提供了源头创新的项目储备、成熟的技术转移流程与国际化申报经验。依托这一高起点平台，微芯药业建成中试车间，为创新药的工艺放大与临床试验用药生产提供了核心载体；2024年，正式组建研发部，负责研发项目工作开展和承接微芯生物创新药技术转移等。 一系列能力建设随即转化为关键成果。2024年12月，微芯生物与微芯药业共同申报的原创小分子药物CS231295的临床试验申请正式获得批准。2025年5月，CS231295在中国完成首例患者入组；7月获得美国FDA批准在美国开展临床试验，成功实现了中美双报与同步临床开发。作为全球首创的透脑Aurora B选择性抑制剂，CS231295凭借其独特的作用机制与化学结构，展现出与化疗、靶向及免疫疗法等多种药物协同治疗的潜力。临床前研究数据显示，该分子具有显著的药效学活性、理想的药代动力学特征和良好的安全性，有望为肿瘤脑转移的全球难题提供全新解题思路。目前，全球范围内尚无同类设计药物进入临床试验阶段。深圳微芯药业总经理刘馨表示：“我们将全力推进CS231295的临床研究进程，并持续强化自身的研产闭环，持续为深圳生物医药产业发展贡献微芯力量，为守护人类健康贡献坪山智慧与中国方案”。 企业产品介绍 西达本胺 西达本胺（Chidamide；商品名：爱谱沙®/Epidaza®）是公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤及晚期激素阳性乳腺癌的口服治疗药物，属于表观遗传调控剂类药物。 西达本胺作用于表观遗传相关靶点—组蛋白去乙酰化酶（第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型）。组蛋白去乙酰化酶是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变）。 具体而言，西达本胺的一般性作用机理主要包括：①直接抑制肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；②诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用；③抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药/促转移活性。 西达本胺（爱谱沙®）抗肿瘤分子作用机制 ● 2014年12月，中国获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，填补了我国该治疗领域空白。 ● 2017年7月，被纳入国家医保，惠及更多患者。 ● 2019年11月，中国获批联合芳香化酶抑制剂用于治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。首次确证HDAC抑制剂联合其他靶向药物可有效改善肿瘤耐药，成为全球首个以实体肿瘤为适应症获批的表观遗传调控机制类药物。 ● 2021年6月，日本获批单药用于治疗复发性或难治性（R/R）成人T细胞白血病（ATL）患者。 ● 2021年12月，西达本胺在日本获批第2个适应症——单药用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤患者。 ● 2023年3月，中国台湾获批用于治疗荷尔蒙受体阳性且第二型人类表皮生长因子接受体（HER2）阴性，且经内分泌治疗后复发或恶化之停经后局部晚期或转移性乳腺癌患者（联合依西美坦）。 ● 2024年4月，中国获批联合R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）用于治疗MYC和BCL2表达阳性的既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。 ● 2024年12月，西达本胺弥漫大B细胞淋巴瘤适应症首次纳入国家医保目录，成为医保内一线治疗DLBCL唯一口服创新药。 全球范围其他适应症探索情况： ● 西达本胺联合CHOP用于初治、具有滤泡辅助T细胞表型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-TFH）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床试验正在进行中。 ● 西达本胺联合信迪利单抗和贝伐珠单抗治疗≥2线标准治疗失败的晚期微卫星稳定或错配修复完整(MSS/pMMR)型结直肠癌患者的III期临床试验正在进行中，计划共入组430例，截止2025年6月30日完成331例入组。 ● 公司国际合作伙伴HUYABIO（沪亚生物国际）在全球17个国家开展的西达本胺联合纳武利尤单抗一线治疗晚期黑色素瘤的随机、双盲、阳性对照III期临床试验完成入组。 ● NW001（西达本胺为基础的表观免疫ADC候选药物）的临床前研究正在进行中。 目前，西达本胺正在中国及国际范围推进联合不同肿瘤免疫疗法的多项临床试验研究。 CS231295 CS231295是公司独家发现的、具有全球专利保护的透脑Aurora B选择性抑制剂。Aurora B特异性过表达于多种肿瘤，且与肿瘤预后相关，抑制Aurora B可能产生靶向杀伤肿瘤作用。对于RB1缺失及其他潜在基因缺失的肿瘤，CS231295可产生合成致死效应，并带来针对性的药效。同时，CS231295具有显著的抗肿瘤血管生成作用，能实现广谱的抗肿瘤活性。此外，CS231295具有良好的血脑屏障透过性，对脑部原发和转移性肿瘤也存在明显的治疗优势，在恶性脑瘤及肿瘤脑转移的治疗上具备良好的应用潜力。CS231295凭借独特的机制与化学结构，具有与化疗、靶向及肿瘤免疫等多种药物协同的治疗效应。在临床前研究中，CS231295已展现出显著的药效学活性、理想的药代动力学特征以及良好的安全性。 ● 2025年5月21日，CS231295中国临床试验达成首例患者入组。 ● 2025年7月31日，CS231295临床试验已获美国FDA批准。 目前，全球尚无同类设计的药物进入临床试验阶段。 深圳市工商联（总商会）微信公众号《深圳智造 创“芯”未来》专栏持续向深圳广大企业征集高科技产品宣传视频和文字介绍，将广泛动员宣传资源和力量，全面生动深入地反映深圳企业创新活力和研发实力，欢迎踊跃投稿！ 联系人：廖小姐 邮箱：342738376@qq.com 此为宣传推介企业产品报名表 诚挚邀请企业扫码填表，备注联系电话 并发送至邮箱342738376@qq.com

在抗肿瘤药物研发的浩瀚星海中，临床试验就像是通往新药上市的必经之路。然而，并非所有的星球都能顺利穿越传统的“随机对照试验（RCT）”迷宫。对于某些罕见癌症、晚期癌症或急需新药的场景，单臂临床试验（Single Arm Trial，SAT）成为了一条快速通道。 一、什么是单臂临床试验？ 简单来说，SAT就是不设平行对照组的研究。所有参与试验的患者都接受试验药物治疗，研究者通过观察肿瘤的缩小比例、缓解持续时间等指标，与历史数据（外部对照）或医学共识进行比较，评估药物的疗效和安全性。 ？ 为什么叫“单臂” 想象一场赛跑。如果传统的RCT是两队（实验组vs对照组）赛跑，谁跑得快谁赢，而SAT则是选手直接跑向终点线，终点线就是“药物获批”。评委（监管机构）不再看谁跑得快，而是看选手（药物）是否跑到了终点（证明有效）。 二、为什么抗肿瘤药物需要这条"快车道"？ SAT并非适用于所有药物，而是为了解决特定的临床难题而存在。恶性肿瘤，特别是晚期癌症患者，面临着残酷的现实：生存期短、缺乏有效治疗手段、病情进展迅速。如果都按照传统RCT模式研发新药，患者需要等待数年甚至更长时间。 ⚠ SAT的三大核心价值在于： - 伦理优势：为无药可治的患者提供早期治疗机会，避免将重症患者随机分配至安慰剂组。 - 效率革命：样本量小、周期短，可将新药上市时间缩短1-2年，降低研发成本30%-50%。 - 可行性保障：在罕见肿瘤或特殊人群中，患者数量极少，难以开展大规模RCT。 三、全球监管机构政策 1）中国：从"附条件批准"到探索"常规批准" - 2020年12月：中国药品审评中心（CDE）发布《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》、《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，保障抗肿瘤创新药以充分科学依据开展关键单臂试验，帮助申请人提高研发效率并更高效地沟通。 - 2023年3月/2025年12月：CDE发布正式《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用条件与技术指导原则》（下文简称《指导原则》），明确SAT支持"附条件批准"的技术要求。明确规定在特定条件下，单臂试验结果可支持药物有条件批准上市，但企业必须承诺进行上市后研究，且对于安全性评估，必须有足够长时间的随访数据。 《指导原则》2023年3月-目录 《指导原则》2025年12月-目录 - 截至2021年5月10日，共有19个药物的26个适应证获得批准附条件上市[PMID:35754235]。 2）美国FDA：加速批准的重要工具 - FDA设有"加速批准"（Accelerated Approval，AA）机制，允许基于替代终点（如肿瘤缩小比例）批准用于严重疾病的新药，条件是制药公司必须在药物上市后进行确证性试验。 - FDA在2023年指南草案《Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics》中明确："当RCT可行性存在重大顾虑时，SAT可适用于加速批准"。 - 根据FDA药品评价和研究中心在JAMA Oncology发表的文章[PMID:36580315]，2002-2021年间，FDA基于SAT批准了176项新的恶性血液学和肿瘤学适应症。在基于SAT批准的176项适应症中，116项（66%）为加速批准（AA），60项（34%）为传统批准。但是在116项AA中，截至2021年12月31日，只有45项（38%）满足上市后验证临床获益的要求, 61项（52%）正在等待获益验证，10项（9%）已退出市场。在基于SAT且正在等待获益验证的61项加速批准中，56项（92%）发生在过去5年内，且截至2021年12月，这些药物仍有正在进行的验证性试验。 ⚠ 需注意：这也正是FDA加速审评政策近年来被诟病的原因：对确证性临床试验约束力低，药物撤市机制不完善。 FDA对6项加速批准适应证的复审结果 3）欧洲EMA：谨慎而灵活 EMA 2023年反思文件指出，SAT可作为关键研究的前提是：有可测量的明确终点、充分的探索性研究数据、详细统计计划，并尽可能开展多项研究支持结果可重复性（https://www.fdamap.com/blog/ema-describes-considerations-for-single-arm-studies-for-oncology-drugs/）。 四、中国监管机构的“黄金法则” SAT支持药物上市不是没有门槛的“免审”。根据CDE 2025年12月发布的《指导原则》，SAT作为关键性研究支持上市申请必须同时满足以下条件： 1）适应症为难以开展RCT的肿瘤 - 发病率/患病率极低的罕见突变癌种，，包括常见肿瘤中低频基因突变，其目标适应症人群极少，入组困难，难以开展RCT。 - 开发“泛肿瘤”适应症时，由于不同（组织来源）癌种的标准治疗/研究者选择的治疗往往存在着巨大的差异，致使对照组的结果异质性难以解释，这也将导致难以开展RCT。 2）外部对照数据清晰 - 需要有可靠的外部对照数据作为参照基准。历史对照应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点；其数据可以来自单个RCT、系统回顾、meta分析或真实世界研究的结果，但要求分析历史数据的可靠性。 3）药物作用机制清晰 - 必须清晰阐明药物如何杀伤肿瘤细胞。比如PD-1抑制剂通过激活免疫系统、ADC药物通过靶向递送毒素等机制明确的药物更易获批。 4）试验药物的有效性突出 - 在充分的作用机制研究基础上，试验药物的有效性突出且安全性可控是以SAT作为关键研究的重要前提。 ⚠重要提示：CDE明确指出，以上四条是必要条件但非充分条件，最终决策需综合获益风险比、临床价值等多重因素。 五、如何确保"独舞"也科学？——关键设计要素 1）终点指标选择 - 主要终点：通常采用ORR，由独立评审委员会（IRC）盲法评估，避免主观偏倚。 - 次要终点：包括DoR、PFS等，构建完整的获益证据链。 《指导原则》2023年3月-有效性评价 2）统计方法保障 - Simon's两阶段设计：先小规模测试，若未达预设疗效阈值则提前终止，避免无效暴露。 - 贝叶斯方法：结合先验知识动态调整分析，特别适合小样本研究。 - 样本量计算：需精确计算确保统计学效力，通常几十至上百例即可。 样本量计算方法[PMID:40697795] 3）外部对照数据质量 监管机构会严格审查历史数据的来源、时间、人群特征是否可比，必要时要求使用真实世界数据（RWD）构建外部对照臂[PMID: 39949314]。 六、SAT的局限性 SAT无平行对照的特性，导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性（包括但不限于）： 1）人群差异 - SAT与历史对照数据中患者人群可能存在差异。尤其是随着对疾病认知深入、诊断方法和诊断工具精准度的提升，即使采用相同诊断标准的患者，在疾病状态（包括肿瘤负荷、转移情况、分期、疾病严重程度等）方面也可能存在不同。 - SAT与外部对照数据中，患者人群的入排标准可能不同；同时也无法对影响预后的因素进行分层均衡。 2）评估者/评估方法的差异 - 在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化。，例如，淋巴瘤治疗的有效性评估方法就经历了IWG 1999，Cheson 2007和Lugano 2014等多个评估标准的更迭。 - 即使采用同样的方法，也可能存在该方法的具体操作细则方面的差异，或者在相同的方法和操作细则之下，由于不同评估者的主观差异而导致结果不可比。 3）缓解率与生存获益之间相关性的不确定 - 在部分瘤种中，缓解率的升高并不一定与生存获益直接相关或者密切相关；晚期肿瘤患者用药安全性也是影响生存获益的重要因。 - 在恶性肿瘤性疾病中，OS是有效性与安全性叠加的结果。SAT以ORR为主要终点，往往只能反映药物的药效学作用，难以反映最终的获益风险特征。 4）临床试验中的其他因素的干扰 - 患者参与临床试验时通常受到更多的关注和医疗护理。在非盲态、无平行对照的情况下，这些因素都可能影响SAT结果的可靠性。 七、成功案例与争议 ✅ 成功案例：中国自主研发的西达本胺（Chidamide）是首个基于SAT获批上市的抗肿瘤药物，用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤，为无药可治的患者带来新希望。 🚫争议警示：皮肤癌疗法RP1与PD-1抑制剂联用的SAT因"析因分析不足"被FDA拒绝，提醒申请人即使疗效突出，也需证明是"新药"而非"搭档"的功劳。 八、总结与展望 SAT不是"降低标准"，而是在特殊场景下的"科学妥协"与"伦理进步"。它让危重患者不必漫长等待，也让创新药物加速可及。 ⚠ 但需注意： - SAT获批通常是附条件批准，上市后仍需完成确证性RCT。 - 2025年监管趋势趋严：中美欧同步强化OS数据收集和RCT偏好，SAT适用门槛提高。 - 未来方向：结合真实世界数据、生物标志物精准筛选人群，提升SAT证据强度。 正如CDE《指导原则》所强调的：单臂试验的设计与实施，必须始终遵循科学审慎的态度，在患者获益与证据质量间寻求最佳平衡。 > 以上内容基于近期文献与公开数据库的检索结果，供科普参考。如需在临床实际操作中使用，请结合当地实验室的标准操作流程与专业病理报告。本文代表个人观点，内容仅供参考，如有表述不当之处，还请指正。若涉及隐私或侵权请联系删除。