Mycophenolate Sodium

精彩内容罕见病“用药短缺”备受关注。近年来国家频频出台利好政策，以推动罕见病新药研发及市场准入。据不完全统计，2024年以来，至少有5款罕见病新药登场亮相，涵盖血液、皮肤、消化系统等治疗领域；9款新品有望于年内获批，涉及华东、诺华等知名药企。临床用药需求的激增，催生超说明书用药的规范化和普遍化，42个罕见血液病治疗药“解锁”新用法，人免疫球蛋白注射剂、利妥昔单抗注射剂等多款2022年在中国三大终端六大市场（统计范围见文末）销售额超30亿元的重磅品种在列。激励政策层出不穷，千亿罕见病药市场再起波澜“无药可用”是大多数罕见病患者的常态。据统计，目前全球共发现7000多种罕见病，有药可治的比例不足10%。我国有2000多万罕见病患者，每年新增患者超20万。确诊难、治疗方法少、可用药品少等难题交织，让罕见病群体身陷困境。近年来，随着罕见病药进保提速，罕见病目录相继发布，驱动罕见病新药研发及市场准入的利好政策陆续出台，叠加罕见病领域未被满足的需求大、市场竞争小等特点，越来越多企业加码布局罕见病药物的研发。一些“无药可治”的罕见病患者，或能在与时间的生死赛跑中等来“救命良药”。近年来国家发布的部分鼓励罕见病药研发和生产的相关政策来源：国家卫健委、国家药监局等，米内网整理《2023年度药品审评报告》显示，2023年国家药监局共批准45个罕见病药（不含化药4类罕见病药），获批产品涵盖血液、神经、代谢、免疫、罕见肿瘤等多个治疗领域，填补了我国多个罕见病的临床用药空白。如2023年4月获批上市的硫酸氢司美替尼胶囊，成为首个获批的Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关丛状神经纤维瘤（PN）治疗药；同年6月获批上市的卡谷氨酸分散片，用于N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（NAGSD）、丙酸血症（PA）等引起的高氨血症，是我国首个获批用于该类疾病的治疗药物。从审评审批路径上看，共有15个品种通过优先审评审批程序得以加快上市，其中纳鲁索拜单抗注射液为石药集团的1类创新药，是全球首个IgG4 RANKL抑制剂，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。与原有治疗药（地舒单抗）开展头对头研究显示，纳鲁索拜单抗具有显著临床优势，米内网数据显示，2022年在中国三大终端六大市场地舒单抗合计销售额超过8亿元，同比增长110.94%。2023年通过优先审评审批程序获批的罕见病药来源：国家药监局官网，米内网整理伴随临床用药需求的推动，以及激励创新研发政策的出台，罕见病药物市场持续升温。有业内专业机构指出，中国罕见病药市场于2016年及2020年分别占全球罕见病市场的0.4%及1%，预计2030年将激增至259亿美元，约合1872亿元（按实时汇率换算），市场潜力十足。9款罕见病新药上市可期，华东、诺华......蓄势待发据不完全统计，今年以来已有5款罕见病新药获批上市，包括C5抑制剂可伐利单抗注射液、铜吸收抑制剂醋酸锌片、GLP-2类似物替度格鲁肽、重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物注射用舒索凝血素α和IL-36R抑制剂佩索利单抗注射液。这些产品的到来，将为阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肝豆状核变性、短肠综合征、获得性血友病A、泛发性脓疱型银屑病等罕见病患者带来了新的治疗选择。展望2024年，还有哪些备受关注的罕见病新药在国内登场亮相，惠及更多患者？笔者结合公开资料及CDE优先审评公示信息，筛选出9款有望于今年获批上市的罕见病新药，以供大家参考。2024年有望获批的罕见病新药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库注射用利纳西普由华东医药与Kiniksa Pharmaceuticals合作研发，是一款IL-1免疫抑制剂。米内网数据显示，2022年中国三大终端六大市场免疫抑制剂市场规模超过280亿元，2023年上半年突破155亿元，全年销售额有望再创新高。近年来中国三大终端六大市场免疫抑制剂销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库CDE官网显示，2023年1月和12月，该药相继被CDE纳入优先审评，分别针对成人和12岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）。目前，国内暂无用于冷吡啉相关周期性综合征，以及复发性心包炎的有效治疗药物。2018年11月，注射用利纳西普被纳入CDE发布的《临床急需境外新药名单（第一批）》；2023年9月，CAPS及复发性心包炎均被收录于国家卫健委发布的《第二批罕见病目录》。盐酸伊普可泮胶囊是诺华研发的一款靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂。2023年6月，该药的上市申请被CDE纳入优先审评，用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。靶向抑制补体C5是PNH的标准疗法，米内网数据显示，目前全球仅有2款针对PNH治疗的C5抑制剂获批上市，其中阿斯利康的依库珠单抗已在国内获批。现有的C5抑制剂以输注的方式给药，且可能无法控制PNH症状，部分患者在接受抗C5治疗后仍有残存贫血和依赖输血。而盐酸伊普可泮胶囊是一种B因子抑制剂，B因子驱动了PNH中补体介导的溶血。该药通过作用免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可全面控制血管内外的红细胞破坏（血管内和血管外溶血）。该药已于2023年12月获FDA批准，作为口服单药疗法治疗成人PNH。盐酸伊普可泮胶囊项目进度来源：米内网项目进度数据库注射用Vonicog alfa是武田研发的一款重组血管性血友病因子。2023年1月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，适应症为成人血管性血友病（VWD）患者，包括按需治疗和出血事件的控制，以及围手术期出血管理。血管性血友病为常见的遗传性出血性疾病之一，是因血管性血友病因子（VWF）基因突变引起血浆中的血管性血友病因子数量减少或质量异常所引起的疾病。注射用Vonicog alfa包含完整的VWF多聚体，含有超大多聚体（ULMs），半衰期长，可有效实现血管性血友病的替代治疗，并为患者提供个性化的出血控制方法。据悉，该药是全球首个且唯一一个重组血管性血友病因子产品，目前已在美国、欧盟、加拿大、瑞士、澳大利亚和日本等地获得上市许可，用于18岁及以上血管性血友病患者的按需治疗和出血事件控制，以及围手术期出血管理。注射用Vonicog alfa全球获批及申报上市情况来源：米内网全球药物研发数据库42个品种“解锁”新用法，多款超30亿重磅产品在列除了加快罕见病药上市步伐，针对罕见病用药可及性低等问题，广东省药学会于近日发布了《血液系统罕见病超药品说明书用药专家共识（2024版）》（下文简称《共识》），有望进一步提高部分罕见血液病获得治疗的可能性。来源：广东省药学会官网据梳理，《共识》由广东省药学会罕见病专家委员会组织编写，从12种血液系统罕见病共42种治疗药物遴选出62条用药方案凝结而成。从超说明书内容上看，新增针对血友病及其相关疾病治疗的用药信息最多，合计11条；用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（8条）、原发性轻链型淀粉样变（8条）、Castleman综合症（7条）、Erdheim-Chester病（7条）、湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（7条）等位居其后。具体产品情况方面，超说明书适应症达3项及以上的品种有5个，分别为泼尼松片剂、环磷酰胺注射剂/片剂、环孢素注射剂/胶囊剂/溶液剂、沙利度胺片剂以及硼替佐米注射剂。从治疗亚类上看，抗肿瘤药为主力，占据14个席位；免疫抑制剂、止血药分别占9个和8个，免疫刺激剂和全身用皮质激素类则各占2个。罕见病药超说明书用药专家共识（血液系统-2024版）来源：广东省药学会官网，米内网整理环孢素是由11个氨基酸残基组成的环状多肽药物，主要用于器官移植后的免疫抑制、银屑病、肾病综合征等。在中国公立医疗机构终端，该品种2022年销售额超过20亿元，2023年上半年同比增长7.01%，中美华东制药、诺华、兴齐眼药市占比均达两位数。在本版《共识》中，环孢素新增了3项超说明书适应症，包括获得性血友病免疫抑制治疗、Castleman综合症及朗格汉斯细胞组织细胞增生症，将为罕见血液病患者提供了新的用药选择。2023年上半年中国公立医疗机构终端环孢素品牌格局来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局硼替佐米是双肽基硼酸盐类似物，是全球首款人工合成的新型蛋白酶体竞争性抑制剂，主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。受国采影响，该品种在中国公立医疗机构终端销售额逐年下滑，从2020年的超17亿元跌至2022年的约6亿元。在本版《共识》中，硼替佐米被允许超说明书用于血液疾病治疗领域，涉及Castleman综合症、POEMS综合征、原发性轻链型淀粉样变等，有望拉动其销售市场的复苏。42个纳入本版《共识》的品种中，还包括人免疫球蛋白注射剂、利妥昔单抗注射剂、重组血小板生成素注射剂、吗替麦考酚酯注射剂/片剂/胶囊剂等2022年在中国三大终端六大市场销售规模超30亿元的重磅药，产品潜力有望进一步释放。来源：米内网数据库、国家药监局等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至3月29日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

引言急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的危及生命的综合征，目前尚无有效的药物治疗。败血症相关性ARDS是ARDS的主要类型，其致死率高于其他类型。细胞外囊泡(EVs)被认为是炎症性疾病发展中的新型介质。之前的研究表明，内皮细胞来源的EVs (EC-EVs)在ALI/ARDS的发展中起着至关重要的作用，但其机制仍不清楚。2024年3月15日，东南大学邱海波及巢杰共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles在线发表题为“Endothelial cell-derived extracellular vesicles expressing surface VCAM1 promote sepsis-related acute lung injury by targeting and reprogramming monocytes”的研究论文，该研究发现循环EC-EVs的数量在败血症中增加，通过靶向单核细胞并将其重编程为促炎巨噬细胞，加剧了肺损伤。生物信息学分析和进一步的机制研究表明，败血症期间在EC-EVs上过表达的血管细胞粘附分子1 (VCAM1)通过与单核细胞表面而非组织巨噬细胞表面的整合素亚单位α 4 (ITGA4)相互作用激活NF-κB通路，从而调节单核细胞分化。这种作用可以通过降低EC-EVs中的VCAM1水平或阻断单核细胞上的ITGA4来减弱。此外，在败血症相关性ARDS患者中，VCAM1+ EC-EVs的数量显著增加。这些发现不仅揭示了先前未确定的败血症相关ALI/ARDS机制，而且为其精确治疗提供了潜在的新靶点和策略。急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的呼吸危重综合征，由直接肺损伤(如肺炎、误吸)或非肺损伤(如败血症、创伤)引起，死亡率为35%至46% 。败血症相关性ARDS是ARDS的主要类型，其致死率高于其他类型。ARDS的本质是一种压倒性的、不受控制的炎症反应，其特征是炎症细胞大量浸润、细胞因子风暴形成、肺毛细血管通透性增加和肺水肿。尽管自1967年首次报道以来，在了解ARDS的发病机制方面取得了进展，但目前ARDS的治疗主要依赖于机械通气的支持性治疗，缺乏特异性和有效的药物治疗。这些治疗不能从根本上阻断疾病进展并改善患者的预后。因此，迫切需要探索新的靶点来抑制炎症级联反应的扩增。单核-巨噬细胞系统在ALI/ARDS的发生和发展中起着核心作用促炎型(M1型)和抗炎型(M2型)巨噬细胞失衡是ARDS发生的主要原因之一，其中M1巨噬细胞作为促炎表型，可促进ARDS的发生。巨噬细胞根据来源可分为组织常驻巨噬细胞(TR-Mφs)和单核细胞源性巨噬细胞(Mo-Mφs)。当感染发生时，经典Ly6Chigh单核细胞迁移到肺部并分化为Mo-Mφs以取代TR-Mφs。之前的大多数研究都将两者结合起来分析，认为它们在疾病中发挥着相同的功能。然而，最近越来越多的研究证明了两者之间意想不到的功能异质性。在SARS-CoV-2感染引起的ARDS中，Mo-Mφs驱动炎症反应，并且比TR-Mφs经历更显著的重编程，其中细胞表型因转录组变化而改变。在铜绿假单胞菌诱导的ALI小鼠模型中，Mo-Mφs与肺中其他细胞群(包括TR-Mφs)相比，M1巨噬细胞标志物(CD86、MHCII和iNOS)的表达更高。动物实验表明，外周血单核细胞的消耗可以降低ALI 。这些发现强烈提示Mo-Mφs在ARDS中起关键作用。在肺性ARDS中，单核细胞的募集和分化主要由肺泡细胞释放的趋化因子介导，这些趋化因子被病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)激活。然而，在非肺脓毒症相关的ARDS中，单核细胞在肺泡缺乏PAMPs和DAMPs的情况下从外周循环迁移到肺并分化为巨噬细胞的机制仍未得到充分研究。最近，新出现的证据表明，细胞外囊泡(EVs)参与调节免疫细胞功能和介导各种炎症性疾病的发展。EVs是脂质双层封闭囊泡，在正常和病理条件下几乎所有细胞类型都能释放，具有长距离细胞间通讯功能，稳定性好，作用持续时间长。有报道称，EVs介导肝脏疾病中单核细胞的募集和分化并在ARDS的发展中发挥作用。研究表明，与健康受试者相比，ARDS患者循环中内皮细胞源性细胞外囊泡(EC-EVs)的数量显著增加。早期对体外灌注人肺模型的研究发现，大肠杆菌诱导的体外人ALI模型的灌注液中的EVs主要来源于内皮细胞；将这些EVs注射到naïve人体肺部导致ALI，阻断EVs摄取后ALI降低。EC-EVs在败血症相关ALI/ARDS中的作用示意图（Credit: Journal of Extracellular Vesicles）该研究发现肺外败血症期间循环EC-EVs数量显著增加。值得注意的是，这些EC-EVs被单核细胞优先摄取，并在肺中被重编程为促炎巨噬细胞，导致细胞因子风暴和更多炎症细胞的浸润，从而加剧肺损伤。然而，这些EVs对肺TR-Mφs没有影响。生物信息学分析和进一步的机制研究表明，败血症期间在EC-EVs上过表达的VCAM1通过与单核细胞表面的ITGA4而不是TR-Mφs相互作用激活NF-κB通路，从而重新编程单核细胞(图10)。此外，在临床水平上，作者证实了VCAM1+ EC-EV在脓毒症相关ARDS患者中显著升高，这可能作为脓毒症患者ARDS发展的潜在生物标志物和靶点。这些发现不仅揭示了先前未确定的败血症相关ALI/ARDS机制，而且为其精确治疗提供了潜在的新靶点和策略。原文链接https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12423责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述