Mitoxantrone Hydrochloride liposomal

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华神经科杂志, 2025, 58(11): 1131-1136. 作者：刘峥 董会卿 摘要 《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）》以循证医学为基础，紧密结合国内外最新研究进展，对2021版指南进行全面更新。首先，在临床表现及诊断依据方面，指出基于活细胞检测抗体的敏感度更高、磁共振成像及光学相干断层扫描可以提供更多有意义的评估参数。其次，在临床表现、鉴别诊断及警示征方面的内容更为丰富、直观。最后，将序贯治疗明确划分为适应证内疗法与超适应证经验性疗法，同时引入针对补体C5的长效单克隆抗体瑞利珠单抗这一新型治疗药物；围绕药物治疗全程管理展开详细阐述，涵盖启动治疗时机、治疗顺序规划、免疫疗法切换策略、治疗监测要点以及抗体阴性视神经脊髓炎谱系疾病的治疗方案；并针对育龄期女性群体，探讨了计划生育时机与妊娠期药物选择等关键议题，为临床诊疗提供更科学、规范且贴合实际需求的指导。 视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一类严重损伤中枢神经系统的自身免疫性疾病，以急性视神经炎与脊髓炎为核心临床表现，呈现高复发性与高致残性特征，严重影响患者的生活质量。自《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021 版）》［1］发布后，该领域研究蓬勃发展，新型诊疗技术与药物不断涌现，为 NMOSD患者带来更多的治疗希望。近年来，国内外研究成果持续突破，新型诊断技术与治疗理念不断革新。在此背景下，《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）》［2］基于循证医学原则，系统更新诊断标准、治疗方案及全程管理策略，显著提升了指南在临床实践中的适用性与指导价值。我们将围绕NMOSD的临床表现与诊断依据、鉴别诊断及警示征、序贯治疗和全程管理（含治疗的监测和药物更换、育龄患者计划生育和妊娠的治疗）等相关内容，对比分析新旧指南的差异，结合最新的国内外研究，探讨NMOSD诊疗未来的发展趋势与方向。 一、临床表现与诊断依据 （一）临床表现 2025版指南对NMOSD六大临床核心症候及MRI影像学特征进行了列表总结，同时对视神经炎、急性脊髓炎及极后区综合征进行了更为详尽的描述和定义。除常见症状外，也不能忽视一些少见症状，如下丘脑损害出现脑耗盐综合征、可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）等。应注意的是，NMOSD的发作严重程度轻重不一，从轻微症状到极其严重的情况都有可能出现［3］。几乎所有水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）-IgG阳性的NMOSD患者，病情都会复发，且部分患者可呈现聚集性发作。AQP4-IgG阳性患者存在终身复发风险，这是制订序贯治疗策略的基石。AQP4-IgG阴性的患者，病程可能呈单相性。诊断单相性NMOSD需谨慎，大型欧洲队列研究结果显示，首次与第2次发作时间间隔差异极大，短至1个月，长者超过10年，中位数为9个月［4］。这也是当前对于AQP4-IgG阴性的NMOSD首次发病是否进行序贯治疗的循证医学证据。（二）MRI及光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT） 在NMOSD的诊断与鉴别诊断中，MRI意义重大。2025版指南对此进行了详尽全面的总结，如短节段脊髓病变、强化模式等。约14%的AQP4-IgG阳性患者会出现短节段脊髓受累，多在病变进展或消退期的脊髓像发现，因表现不典型，给诊断带来一定困难［5］。约50%的脊髓病灶中，伴有亮斑样T2高信号区域，信号强度与周边脑脊液相近，提示为AQP4-IgG阳性的NMOSD［6］。脑室周围室管膜区域常因高表达AQP4而受累，有报道称，MRI呈现广泛白质异常的患者可出现脑病，有时类似急性播散性脑脊髓炎或PRES［7］。钆增强扫描一般无特异性，但脑室周围室管膜下偶见铅笔样薄层强化，有助于从影像学上鉴别多发性硬化（multiple sclerosis，MS）与抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG）相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）［8］。值得注意的是，T2像病灶完全消失、无症状的T2像病灶累积及钆增强扫描持续超过6个月的情况极为罕见。此外，上颈髓平均面积与NMOSD患者脊髓炎的发作频次和（或）残疾程度相关［9, 10］。弥散张量成像显示，NMOSD患者看似正常的白质区域也存在微观结构轻度受损，借此可区分NMOSD与病理变化更广泛的MS患者［11］。 AQP4-IgG阳性NMOSD与MOGAD-视神经炎患者急性期后的视盘周围视网膜神经纤维层及神经节细胞-内丛状层变薄程度无差异［12］，两者的微血管结构及视网膜结构未发现显著差异［13］。另有研究结果显示，MOGAD-视神经炎和AQP4-视神经炎患眼的视网膜神经轴突损伤程度相当，与AQP4-视神经炎患眼不同的是，MOGAD-视神经炎患眼的微血管密度显著降低，且其微血管密度与MOGAD-视神经炎患者视力下降的程度呈正相关［14］。以往认为，MOGAD视神经炎患者常见隐匿性视神经萎缩现象，即患者无视功能恶化主诉，甚至视野也维持正常，然而OCT或OCT血管造影却检测出视神经纤维层变薄［15, 16, 17］。近年来发现NMOSD-视神经炎患者也存在此种现象［18］，临床工作及随访中需要引起注意。（三）抗体检测及生物标志物 2025版指南指出，基于活细胞的检测方法（cell-based assay，CBA）对AQP4抗体检测的敏感度高于固定细胞法，两种检测方法均可用于临床实践，但基于组织底物的实验、直接和间接酶联免疫吸附试验、免疫荧光共沉淀、免疫印迹和放射免疫共沉淀等方法，敏感度和（或）特异度不如CBA，不再推荐用于临床常规检测。 尽管AQP4-IgG和MOG-IgG在提升NMOSD的诊断准确性方面发挥了显著作用，但仍存在部分患者呈现双抗体阴性的情况。这一现象表明，探寻新的生物标志物十分必要，有助于提高NMOSD的诊断精准度［19］。AQP4-IgG阴性患者可能有其他潜在生物标志物，如抗argonaute-IgG（AGO-IgG）、MOG-IgA等，两者潜在的病理生理机制可能不同［20, 21］，为探索AQP4-IgG阴性NMOSD的发病机制提供了线索。在评估疾病严重程度和判断预后方面，有研究结果显示，胶质纤维酸性蛋白和神经丝轻链蛋白或许是极具潜力的候选标志物［22, 23, 24, 25］。 在NMOSD急性复发患者中，AQP4-IgG滴度显著升高，经免疫抑制剂治疗后，抗体滴度无变化或升高的患者复发风险更高［26, 27］。这一现象表明，在AQP4-IgG阳性NMOSD患者的病情评估和转归预测中，AQP4-IgG滴度可以发挥重要作用。二、诊断、鉴别诊断及警示征 对于NMOSD的临床诊断，本版指南仍沿用2015年国际NMO诊断小组（IPND）提出的修订诊断标准［28］。对NMOSD与脱髓鞘疾病（MOGAD、MS）及其他疾病（非感染性炎症性疾病、感染性疾病、血管性疾病、中枢神经系统肿瘤性疾病、遗传和代谢性疾病等）的鉴别，分别以2个表格的形式呈现，一目了然。前3个症候相对特异，临床工作中要着重注意后3个症候的鉴别。以间脑病变为例，除本病外，要结合患者的具体临床信息，鉴别淋巴瘤、Wernicke脑病及系统性疾病等。同样，脑干病变要注意与其他脱髓鞘疾病（如MOGAD、MS）、系统性疾病（如白塞病）、感染性疾病（如李斯特菌、EB病毒、结核分枝杆菌感染）、占位性疾病（如淋巴瘤、胶质瘤）等鉴别。新版指南在不支持NMOSD诊断的警示征或红旗征（red flags）中，分别增加了临床及实验室特征［AQP4-IgG仅在脑脊液中阳性，在血清中不呈阳性；AQP4-IgM和（或）AQP4-IgA阳性，AQP4-IgG阴性；AQP4-IgG和MOG-IgG双阳性］、神经影像学表现（脑部血管周围线状放射状钆增强病变）相关的条目。在临床工作中若遇到上述情况，应引起警惕，结合患者的临床表现、影像学特征综合鉴别。 三、NMOSD的治疗和长程管理 （一）序贯治疗 由于AQP4-IgG阳性NMOSD患者在首次发作后第1年的复发风险较高（70%），并且残疾程度与急性发作密切相关，因此所有新确诊的患者都应接受预防复发的长期治疗［29］。2025版指南将序贯治疗药物以列表形式呈现，涵盖使用方法、常见不良反应、感染风险、其他重要风险、血液检测等，内容全面翔实，可参考性强。文字部分按适应证内的疗法、超适应证的经验性疗法两大类分别阐释相关药物及注意事项。对于适应证治疗，除伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗、依库珠单抗外，将针对补体C5的长效单克隆抗体瑞利珠单抗纳入指南，为临床提供更多的治疗方案。此外，不能忽视非适应证药物的疗效。在药物不可及或其他因素的影响下，并非所有患者都能接受上述生物制剂的治疗，传统的免疫抑制剂仍可在一定程度上抑制疾病复发。同样，利妥昔单抗的临床效果不容忽视，其在日本已获批临床应用，在上述新型单抗类生物制剂获批前、尚无明确适应证用药的阶段，该药在预防疾病复发、改善临床预后方面，发挥了至关重要的作用。施福东教授牵头的TANGO试验是一项开放标签、多中心、随机的Ⅱ期临床试验，与硫唑嘌呤相比，托珠单抗显著降低了高复发性NMOSD患者的复发风险［30］。此外，靶向浆细胞的蛋白酶体抑制剂硼替佐米在治疗难治性复发性NMOSD中也体现了良好的效果［31］，其正在开展的靶向CD38的达雷妥尤单抗亦已注册临床研究（NCT05403138）。目前正在开展或即将完成临床研究的药物还有贝利尤单抗（NCT05154734）、米托蒽醌脂质体（NCT05551598）、泽布替尼（NCT05356858）等，期待优良的临床结局。 新版指南指出，在聚焦药物卓越疗效的同时，也不可忽视其潜在的不良反应。以伊奈利珠单抗为例，当应用于卧床的尿潴留患者时，尿路感染风险会显著增加；而依库珠单抗的使用，必须高度重视脑膜炎双球菌疫苗的接种以及感染的防控工作。上述药物存在激活潜伏乙型病毒性肝炎、结核的风险，对于相关疾病的筛查同样重要。因此，临床医生在制订治疗策略时，需秉持审慎态度，在充分发挥药物治疗优势的基础上，全方位权衡利弊。在用药过程中，密切关注患者可能出现的不良反应，从而制订更科学、合理且安全的治疗方案。（二）治疗的监测和药物更换 为确保治疗安全有效，需评估疾病活动性（临床与影像）、管理感染风险（重点筛查监测乙型肝炎病毒及结核分枝杆菌感染）、规划疫苗接种、监测药物不良反应。患者治疗前应完成疫苗接种，尤其是灭活疫苗。依库珠单抗、瑞利珠单抗治疗前至少2周，需完成脑膜炎双球菌疫苗接种［32］。使用利妥昔单抗、伊奈利珠单抗的患者，接种疫苗（如流感疫苗或人乳头瘤病毒疫苗等）应在治疗前至少4周、结束后4周各进行1次［33］。用药期间要定期检测血常规、肝功能等。长期用糖皮质激素者，需监测心脑血管、骨密度及眼科情况，评估并发症。充分治疗后复发或不耐受不良反应的患者，可换不同机制药物，依库珠单抗停药2~3个月、伊奈利珠单抗或利妥昔单抗停药至少6个月后换药，萨特利珠单抗暂无相关数据，换药时可桥接低剂量激素3~6个月［34］。（三）育龄患者计划生育和妊娠的治疗 新版指南针对育龄期患者妊娠期治疗的内容更为详细，指出育龄女性NMOSD患者应在疾病的稳定阶段计划怀孕，应避免使用霉酚酸酯、甲氨蝶呤等致畸药，低剂量硫唑嘌呤可在妊娠期间继续使用；若妊娠期间暴露于B细胞删除药物，应进行新生儿淋巴细胞和B细胞计数检测（脐带血）；孕期继续使用单克隆抗体，需与儿科医生讨论减毒活疫苗的接种计划。国外亦有报道孕期可权衡利弊应用硫唑嘌呤，或孕前换用利妥昔单抗治疗［35］。日本有妊娠期用萨特利珠单抗正常分娩且母婴健康无复发的个案报道［36, 37］。若孕期出现复发，可采用激素、丙种球蛋白等进行治疗。 四、展望和临床试验 从新版指南可知，NMOSD的诊断与治疗已获显著进展，生物治疗药物的应用极大改善了患者预后。随着对NMOSD病理机制研究的深入，针对新靶点的临床试验不断涌现，包括靶向浆细胞CD38的达雷妥尤单抗、蛋白酶体抑制剂、针对B细胞刺激因子的贝利尤单抗、JAK抑制剂巴瑞替尼、BTK抑制剂泽布替尼、蒽环类抗肿瘤药米托蒽醌脂质体及自体造血干细胞移植、脐带间充质干细胞疗法等，相关Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在开展［38］。鉴于长效浆细胞在疾病病理中的关键作用，未来有望通过精准靶向长寿命浆细胞，或调节免疫记忆通路，来阻断潜在的持续免疫攻击，从而达到控制疾病的目的。靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞疗法治疗复发或难治性AQP4-IgG阳性的NMOSD也已显示其潜在疗效，且安全可控［39］，是当前研究的热点。目前临床的治疗策略正从单纯B细胞清除转向多靶点干预。未来研究将持续探索创新疗法，优化现有策略，关注特殊人群管理，力求更有效地控制疾病。 参考文献略

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、改良型新药临床开发路径考量要点 2、2024年第五期药审云课堂精华笔记-改良型新药临床关注点 3、改良型新药临床技术指导原则汇总分析(一) 4、改良型新药临床技术指导原则汇总分析(二) 5、杂谈 | 我国化学药改良型新药临床试验最新进展研究 一、改良型新药临床开发路径考量要点 （原创 普瑞盛医药   普瑞盛GCPClinPlus) 改良型新药开发,是在已知活性成分API的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化；同时被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确；具有明显临床优势的药品。 改良型新药开发于国内申报为化药2类，但实际上，国内许多化学1类新药，本质上即为改良型新药,但凭借“全新”的化学结构，大都按照1类新药来注册申报。这样的好处是,可以拥有更具创新的品牌影响。但弊端是不能按照更为合理的注册申报程序来走，过程中难免投入巨大,存在一定的资源浪费。国家药监部门为了更好地鼓励申办方在改良型新药方面有所突破，2020年6月CDE发布了“关于公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”，半年后即2020年12月30日，正式发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》。而此时，继续发布“关于公开征求《<化学药品改良型新药临床试验技术指导原则>问与答（征求意见稿）》意见的通知”，足见CDE对于改良型新药的重视。 改良型新药的分类 （一）剂型改良药物 与基于结构改良改变药物体内处置特征的新药不同，剂型改良药物对化合物本身没有做任何改变，与剂型改良相关的赋形剂等物质也都是没有药理学活性的。因此，理论上这类药物产生临床治疗和毒性作用的物质基础并没有变化，变化的只是这些“物质基础”在体内不同组织器官内的动态变化特征。 鉴于此，在不改变临床适应症的情况下，剂型改良药物的临床研发一般包括三步， 首先通过药代动力学研究从几种备选制剂中选择出药代特征最符合期望的一种，考量的因素可包括相对生物利用度、血浆浓度达峰时间、浓度波动系数、表观半衰期等，一般主要根据制剂改良后新药品的目标产品特征( TPP) 来决定符合期望的药代特征。第二步，以筛选出来的新产品和原产品之间的药代动力学比较研究为基础，根据剂型改良产品与原研产品在药代动力学特征上的异同( 除血浆峰浓度［Cmax ］、血浆浓度－时间曲线下面剂［AUC］等药代参数外，还要考察剂量－ 暴露关系、进食对药代动力学影响、甚至药物－ 药物相互作用等) ，确定进一步需要通过临床研究补充的疗效和/或安全性证据，两个产品的药代特征越相近，可桥接的临床数据越多，需要补做的临床试验也越少。第三步是临床疗效和/或安全性研究，其设计和实施主要取决于药代比对研究的结果。由上文中介绍的剂型改良类别可知，经过剂型改良的新产品，其药代动力学特征①有可能与原研药相同，如分散片相对于普通速释片; ②也可能AUC 与原产品相近，但C max 相对偏低; 或者③Cmax 和AUC 都超出了原产品的生物等效可接受范围( 80. 00%，125. 00%) ，且高于上限; 或者④即使药代参数都达到了等效性接受范围，疗效和毒性却仍然不等效。此外，如果剂型改良同时伴随适应症的变化，则药代动力学或临床药理学研究的结果主要是为进一步的临床研究设计提供依据。这种情况下，临床研发的关键是验证改良剂型的新产品对拟定新适应症的疗效和安全性。 剂型改良是延长新药市场生命周期的常用策略。就临床研发而言，剂型改良的核心原则是确认新剂型与原剂型的暴露特征差异，并以药代的差异为基础，确认进一步临床研究中的给药方案和其他关键设计要素。 （二）新处方工艺 新处方工艺改良型新药在临床注册开发中意义重大。这类药物通过改变处方组成或生产工艺，致力于提高药物质量、稳定性或降低生产成本，为患者带来更优治疗选择。 在临床注册开发过程中，新处方工艺改良型新药需要进行一系列严格的临床试验。首先要进行全面的质量研究，对药物的纯度、杂质含量、晶型等进行严格分析，确保符合高质量标准，同时考察新处方工艺对药物稳定性的影响，确定有效期和储存条件。药代动力学研究也不可或缺，通过了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，明确新处方工艺对药物 PK 特征的影响，以优化给药方案，在保障治疗效果的同时避免毒性反应。若新处方中使用新辅料或出现新杂质，必须进行安全性研究，可通过动物实验和人体临床试验相结合的方式，评估潜在毒性及不良反应，确保药物安全。此外，有效性研究是核心内容，采用随机对照临床试验等方式，比较新处方工艺药物与原处方工艺药物在治疗效果上的差异，如对于抗肿瘤药物，可观察肿瘤缩小程度、患者生存期等指标来评估新处方工艺的疗效。总之，通过这些临床试验，能确保新处方工艺改良型新药的安全性、有效性和质量可控性，为其成功上市奠定坚实基础。 （三）新给药途径 新给药途径旨在为患者提供更便捷、高效的给药方式，从而提高患者的依从性。首先，需要对新给药途径下药物的药代动力学进行深入研究。不同的给药途径会直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。通过细致的药代动力学研究，能够确定新给药途径是否改变了药物的 PK 特征，为后续的临床研究和给药方案的制定提供关键依据。 安全性研究同样至关重要。新的给药途径可能会对患者的局部和全身产生不同的不良反应。例如，局部给药途径的改良可能引发局部刺激、过敏等反应，而新的全身给药途径则可能带来新的系统毒性风险。因此，必须通过严格的安全性研究，包括动物实验和人体临床试验，密切监测不良事件的发生率和严重程度，确保新给药途径的安全性。 在有效性方面，需要进行针对性的疗效研究。根据新给药途径的特点和改良目标，评估其是否能提供更持续的药物释放、更精准的药物靶向作用或更好的治疗效果。例如，透皮贴剂等新给药途径可能会提供更稳定的血药浓度，从而提高疗效。通过精心设计的疗效研究，可以验证新给药途径在治疗效果上的优势，为其上市提供有力的证据支持。 总之，新给药途径改良型新药在临床注册开发过程中，需要综合考虑药代动力学、安全性和有效性等多个方面，通过严谨的临床试验和科学的评估，确保药物的安全性、有效性和质量可控性，为患者带来更优质的治疗选择。 （四）新复方制剂 新复方制剂是将两种或两种以上的药物组合在一个制剂中，以提高疗效、降低不良反应或满足特定的临床需求。 在开发新的复方制剂时，如已有充分数据/临床经验证明两者联用合理/具备临床优势，并且给药剂量、适应症、患者等均与改良前的单药一致，同时与单药联用时BA/BE等效，则基本可桥接已上市单药的安全/有效性信息。否则需完成相应的剂量研究、安全性、有效性等研究内容。[1] 综合国内外法规、指导原则、文献，整理新复方制剂开发的临床研究策略如下图所示[2][3]： 如上图，在单方已有完整安全性/有效性数据，在临床中积累了丰富的联用经验，且剂量/适应症/患者等均与单药使用相同时，可考虑通过BA/BE试验桥接已有数据，可能不再需要开展复方制剂的确证性临床试验[4]。一般在新复方的开发中应进行充分的PK研究、药物相互作用（DDI研究），剂量-暴露-效应评估等研究，对给药剂量、给药间隔、组方配比等进行制定，以优选的组方、剂量和方案完成确证性临床试验[3][5]。 在进行临床试验时，首先进行药代动力学相互作用研究。这是因为复方制剂中各药物之间可能会发生 PK 相互作用，只有通过研究确定其对药物体内行为的影响，才能更好地理解药物的作用机制。 安全性和耐受性研究同样重要。需要观察新复方制剂在患者中的安全性和耐受性，特别要关注复方中各药物之间可能的相互作用导致的不良反应。毕竟复方制剂可能会对患者的安全性和耐受性产生不同影响。 进行疗效研究也是关键。例如对于抗肿瘤的新复方制剂，可评估其是否能提高肿瘤的缓解率或延长患者的生存期。这是因为新复方制剂的改良目标可能是提高疗效，所以需要进行疗效研究来验证。 对于改良型新药的研发，不同类型的改良需要有针对性地进行临床试验设计，以确保药物的安全性、有效性和质量可控性，为患者提供更好的治疗选择。 是否进行验证性临床试验的判别 （一）需要进行验证性临床试验的情况 在改良型新药中，有一些情况需要进行安全性/有效性确证性临床研究。比如改变药物组织分布的改良，一般参照创新药的临床策略，像盐酸米托蒽醌脂质体注射液、注射用紫杉醇胶束等。此外，对给药途径、剂型或处方工艺等进行改良，使生物利用度发生改变时，通常需要基于剂量、给药方式等探索，使活性成分暴露与被改良药相当后，桥接其安全性和有效性数据。例如，CDE 审评报告中公布的注射用利培酮微球(II)、兰索拉唑碳酸氢钠胶囊、普瑞巴林缓释片、盐酸米托蒽醌脂质体注射液、注射用紫杉醇聚合物胶束等产品，都进行了相关的 PK 研究、剂量对比研究、PD 研究等，并根据研究结果评估是否开展确证性临床试验。 （二）需要与阳性对照药的BE等效性的情况 对于不改变 PK 特征的改良，大多可通过与被改良药的 BE 等效来豁免确证性临床研究，包括颗粒剂、口崩片、口溶膜等剂型间的转换，也包括某些给药途径改变等情形。例如奥氮平口崩片被改良为口溶膜，依达拉奉注射液改良为舌下片等。但需要注意的是，当改良后的产品中采用了新辅料、出现了新杂质等情形时，则还需通过临床试验证明产品安全性。 总之，改良型新药的临床试验策略取决于其 PK 特征是否发生改变。对于 PK 特征未发生改变的改良，通常可通过 BE 等效来豁免确证性临床研究，但需注意新辅料或新杂质等情况；对于 PK 特征发生改变的改良，通常需要进行更深入的研究，包括 PK 研究、剂量探索、PD 研究等，并根据研究结果评估是否进行确证性临床试验。 参考文献： [1] Freije I, Lamouche S, Tanguay M. Review of drugs approved via the 505(b)(2) pathway: Uncovering drug development trends and regulatory requirements. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2020;54(1): 128-138. [2]CDE.化药复方药物临床试验技术指导原则.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/5c6a7a70f5c5b32319ee4143ce61211 [3] CDE.化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则(试行). https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/25f498093f32286f0f31dbc4d1c8bb43 [4]钱思源，康彩练.关于复方药物开发的临床考虑[J].药物管理与评价，2015,13,(31):1335-1337. [5]韩鸿璨，刘冬,等. 复方药物研发中临床药理学研究的一般考虑[J].药物管理与评价，2017,24(37):3389-3391. 二、2024年第五期药审云课堂精华笔记-改良型新药临床关注点 (原创 药云记 作者 安雨落） 基于2024.05.10CDE药审云课堂-改良型新药研发沟通交流中的临床关注点、2025.09.25CDE支持华中地区医药产业发展药品注册技术系列培训-化学改良型新药的药学评价考虑培训内容，梳理改良型临床申报的核心考量、案例分析及监管要求，系统理解改剂型新药的审评逻辑，读完即可自查，转发项目组一次对齐。 目录 一、改良型新药概念及分类 二、CDE 临床关注点 被改良品种“数据充分”判定标准 明显临床临床优势“金三角”：疗效↑｜安全↑｜依从↑ 三、案例分享（三大类 19案例） 四、临床试验要求 五、总结 六、注意&思考 七、附录 附1：给药途径与剂型 附2：给药途径/剂型与年龄的关系示例 附3：CDE 改良新相关法规 一、改良型新药概念及分类 2类：境内外均未上市的改良型新药。 指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。 2.1：光学异构体、成盐、成酯、改变酸根、碱基或金属元素，或者形成其它非共价键衍生物，且具有明显临床优势的药品。（结构） 2.2：含有已知成分新剂型、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。（剂型、处方工艺、给药途径） 2.3：含有已知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势。（复方） 2.4：含有已知活性成分的新适应症的药品。（新适应症） 2类药最关注的核心是什么：什么是明显的临床优势？以及我想要设计的临床优势，如何通过临床实验去进行验证？本次培训以2.1类、2.2类这两个注册分类为主去进行介绍，2.3类参考《化药复方药物临床试验技术指导原则》，2.4类新适应症参考创新药研发 二、CDE 临床关注点 改良型新药是什么？ 是对已知活性成分的上市药品进行优化，被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确。 改良的目的 可借鉴已上市药品的临床开发经验，立足于明确的临床需求——如现有已上市药品疗效待提高、毒性待改善或给药方式待优化等，进行优化。 改良的出发点：临床需求 改良的目的：优化（如疗效提高、毒性降低、给药方式优化等） 改良的前提：被改良产品靶点/机制/PD/PK/有效性/安全性数据明确 改良出发点：我们想要开发一个改良新的关注点，其实最主要的出发点就是存在相应的临床需求。 改良目的：改良之前的产品，它一定存在一些问题，需要有待解决和优化，这是我们改良的目的。它的优化方向可能包括有效性的提高，包括严重影响临床使用的一些安全性的问题的提高，也包括一些影响临床使用的依从性的问题提高。 改良前提：我们要开发一个改良的产品，一定要有一个前提，就是改良之前的这个产品一定是它的靶点机制，它的药效、药代、有效性、安全性数据是非常明确和充分的。 那么在有这样一个改良型整体的这种概念和定义的背景下，咱们要研发一个改良型新药，肯定最关注的就是什么是药审中心能认定的临床优势？ 相应的指导原则里面其实也对临床优势进行了介绍，主要是这三个方面，一方面有效性优势是对比这个现有的治疗能够显著地提高药效。第二种安全性优势，在有效性不去降低的情况下，也没有增加其他的新的安全性的风险的情况下，能显著降低某一些严重的安全性风险。第三种就是依从性优势，那么在有效性和安全性基本上都没有什么变化的情况下，显著地改进一些原来的依从性的问题。 什么是“临床优势”？ 改良型新药与已上市剂型比较，明显临床优势的判断应基于未被满足的临床需求程度，结合适应症、目标人群（例如特殊人群的用药特点）、剂型特点等，进行综合判断。 有效性优势：对比已有标准治疗，显著提高疗效；（疗效提高） 安全性优势：不降低疗效、不增加新的不良反应前提下，显著降低不良反应或用药风险；（最重要的安全性问题） 依从性优势：不降低疗效、不增加新的不良反应前提下，显著提高患者的依从性/便利性。（最常见） 三、案例分享（三大类 19 案例） 结合一些成功和失败的案例，分别从有效性、安全性、依从性这三个方面介绍临床优势相应的范畴，审评关注的点以及研究设计的相关的考虑。 1.有效性优势 有效性优势主要分成两种：第一种就是在这个改良前的产品已经获批的适应症领域去提高它的疗效；第二种就是2.4类这个新适应症。 原药品已获批适应症提高疗效： 改良前产品需为该适应症临床常用药物，安全有效性等数据明确 立题：需有非临床药效证据 + 增效机制解释 临床研究设计： 临床药理探索（最优剂量选择） 关键Ⅲ期 vs 改良前产品（若原产品仍为标准治疗），有效性终点优效设计 新适应症（2.4类）： 视同创新药： 剂量探索 → 概念验证 → 关键临床 第一种就是在这个改良前的产品已经获批的适应症领域去提高它的疗效，审评会关注首先改良之前的产品它是这个适应症临床比较常用的药物，刚才提到的靶点、机制、药效、药代、安全有效性数据都是非常明确且充分的；第二点，既然我们要改良，肯定要有相应的改良之后能提高疗效的一些证据。这里面可以包括非临床的药效证据、包括一些增效的机制解释。第三点也就临床研究去设计的时候，可能前期相应的剂量探索、最优剂量的选择就不细说了，在关键研究里一定得验证我们改良后的产品比改良前的产品有效性有没有好，尤其如果改进前的产品，它已经不是标准治疗了，那么我们要跟标准治疗去对照，做出一个有效性优效的结果，最终去验证咱们一开始预设的改良型新药有效性优势的立题。 第二种就是2.4类这个新适应症，我们如果把新适应症最终成功的验证咱们一开始的预设，其实它也是一种改良型的这个有效性的改良。那么这种情况其实它是视同创新药的，所以在这里就不再去重复的介绍了。 案例1：改良增效证据不充分（1-前药 A→A’：未提供任何增效证据 → 立题直接驳回） 药物A开发前药 改良目的：通过结构修饰A，避免首过代谢，并能够改进药物的体内吸收和靶病灶组织部位分布，从而达到优化临床治疗效果的目的。 考虑：未提供任何支持预期改良优势的增效证据（包括非临床证据），立题未通过。 第一个案例是一个前药案例，因为虽然说像前药、氘代这样的产品，在注册分类上可能有时会算作一类，但其实它也是一种改良，所以我们在改良型里面的一些关注点，在这些产品的开发上也可以做参考。这个产品就是A这个产品开发成一个前药A’，它的预期是要提高药效，但是没有提供任何改良之后的增效的证据，所以改良的立题就没有通过。 案例2：原药物是否为临床标准治疗(2-对照组非当前标准治疗→ 须重做Ⅲ期 vs SoC) 适应症：初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 改良目的：某化疗药物A，拟开发胶束剂型A’提高有效性。 临床研究设计： 拟定Ⅲ期设计：A’+铂 vs A+铂 的随机对照试验，主要终点为有效性终点。 审评考虑： Ⅲ期对照组（A+铂）已不再为标准治疗，须根据当前临床实践设计对照组（如：A+铂+PD-1/PD-L1）。 在改良的立题可行的情况下，要去做关键研究验证它的有效性，这个时候就要需要关注对照组是不是当前的标准治疗？因为毕竟我们改良的产品最终的目的是为了疗效的提高，那么对照组如果改之前的产品已经不是当前的标准治疗了，我们对照组还是建议要选择当前的这个标准治疗，这样我们把优效做出来才能确证提供了一个更有效的产品。 ☆有效性改良的目的是疗效提高：需 vs 标准治疗 达到优效（无论标准治疗是否为改良前产品）。 2.安全性优势 第二种优势是安全性的改良，这种情况通常是在原来的适应症不变的情况下，去提高它的安全性。一般的这种安全性优势的改良很少会出现2.4类。 1）立题 改良前产品需为该适应症临床常用药物，安全有效性等数据明确 存在具有临床意义的重要安全性风险、严重影响临床应用 （如：某常见不影响使用某不良反应从20%→10%，不属于安全性优势） 需有明确安全性问题的药物相关机制、非临床机制研究证据 2）临床研究计划 临床药理探索（最优剂量选择） III期 vs 改良前产品（若原产品仍为标准治疗），有效性等效/非劣，安全性问题有临床意义改善，且未引入新的安全性问题 那么在立题的时候审评关注的也是这几个点，第一改良前的产品数据要非常充分，第二改良前的产品它一定要存在严重的影响临床使用的、有非常重要意义的安全性的问题，才值得我们去开发一个改良新，因为每个药物它的说明书上都会都会有一些不良事件、不良反应，如果只是把一些不良反应的发生率降低了一点点，但是这个不良反应可能本来也没有非常严重的影响临床使用，可能审评要关注有没有必要开发这方面的改良的产品。第三 提到的安全性的改良，也需要有相关的机制也好、非临床也好去提高安全性的证据。 在临床研究的计划的时候，关键研究也是要跟改之前的产品，或者如果改之前产品已经不是标准治疗了，那就要跟标准治疗做到有效性的等效或者非劣，并且把我们预设的安全性问题改善好，并且也没有引入其他的安全性问题。 案例1：改善安全性立题认可（3-严重猝死风险+黑框警告 → 立题认可，PK 桥接后仍需Ⅲ期验证） 原研A问题：已知某严重心血管安全性风险、猝死报告； 与食物同服时较空腹暴露量显著增高，原研说明书中黑框警告：“给药前2h和给药后1h避免进食”。 改良目的：改善空腹服药生物利用度、降低高变异性和食物效应，并以此为途径改善心脏安全性风险。 研究计划：剂量探索 + 食物影响 + PK比对 1）立题考虑： 认可改善安全性立题（严重心脏安全性风险）+ 同时可能改善依从性（无需避免食物同服限制） 2）临床研究考虑： 在PK研究基础上，需评估暴露量-安全性风险相关性；若证据不充分，需Ⅰ期临床。 安全性改良的立题，原研这个产品A，它存在已知的严重的心血管的安全性风险，包括有猝死的报告，这是一个我们认可的非常严重的安全性事件，这种情况的立题是可以认可的。 并且它改之前的产品也存在食物同服之后会导致暴露量的显著升高，所以说它的说明书里面会有一些不能和食物同服的警示，也是一个依从性的问题，所以这个产品的立题最终是通过的，因为改之前的产品心脏风险非常高，这是一个可以认可的安全性的立题，并且它还有一点改良依从性的这个趋势。 它的临床研究计划，其实主要想通过一个PK比对去比较改之前和改之后的产品，在这种情况下，如果我们没有非常充分的证据去证明心脏的安全性就是跟PK相关的，可能只是一个PK比对还不够，还是需要通过一个III期的验证临床去把这个安全性优势做出来。 案例2：改善安全性立题认可（4-去除“严重肾毒/代酸”助溶剂 → 立题认可） 适应症：多发性骨髓瘤移植前预处理的常用药物，给药剂量高达 100 mg/m²/天 原研问题：传统冻干制剂使用丙二醇作为助溶剂，复溶后稳定性差，且作为移植前预处理大剂量用药时大量输入丙二醇有严重的肾毒性和代谢性酸中毒，有输注速度的限制 改良目的：使用特殊改良的处方，生理盐水即可复溶 立题考虑：认可改善安全性立题（去除助溶剂引起的严重肾毒性和代谢性酸中毒风险） 这个产品是美法伦，它传统的制剂是有这个丙二醇作为助溶剂，会有这种严重的肾毒性和代谢酸中毒的风险，我们改良之后把这个风险去掉，这种安全性立题也是通过。 案例3：改良前产品是否存在具有临床意义的重要安全性风险（5-右旋体若无重大安全风险 → 改良无意义，需Ⅲ期） 改良目的：A产品为消旋体，其中发挥药效作用为左旋体，故开发左旋体A 研究设计：PK桥接 1）立题考虑： 需关注去除的右旋体是“有重要安全性风险”（立题有可行性） 或“无重要安全性风险”（立题是否有意义？） 2）临床设计考虑： 在PK桥接基础上，通常暴露量-安全性相关性不充分，需III期试验验证 A' vs A 的安全性优势。 相关问题：改成分、改辅料…… 改之前是一个消旋体，但是其实这个药物发挥作用的是左旋体，那么我们想把右旋体去掉，对于这种情况，我们可能就需要关注的是想要去掉的这个右旋体它到底有没有非常严重的安全性风险？如果有，那我们去掉它的立题有一定的可行性，但是如果它的这个安全性也只是带来说明书某一些安全性发生率的一点点的降低，并且这个安全性事件也不是非常严重的事件，这个时候我们可能就需要关注这样的改良到底有没有意义。 研究设计也是如果没有充分证据证明安全性是跟这个 PK直接相关的，可能还是需要一个III期的大临床去把安全性优势是验证出来。 综合上述提到的安全性的3个案例，其实对于安全性改良，立题的核心还是改之前的产品到底有没有一个非常有临床意义的、非常影响这个药物去使用的安全性的问题？如果有，我们可以去考虑安全性立题的可行性，但如果原来的安全风险就不大，也并不影响使用，我们可能要关注一下这样的改良到底有没有相应的价值；那么这里也引申出来，咱们其实有很多的改良，包括改一些成分，改一些辅料等也存在这个问题，可能就只是改这一个点，当然并不是说否认改成分或者改辅料不行，但是我们也需要关注原来那个想要改掉的成分也好，辅料也好，它带来的安全性风险到底有多大？我们值不值得去开发一个这样的改良型新药？ 改良前产品需有具有临床意义的重要安全性风险：认可立题，设计研究验证…… 改良前产品仅为常规ADR降低： 按改良型新药开发的价值？ 相关问题：改成分、改辅料…… ☆立题评估重点：①改良前产品是否存在具有临床意义的重要安全性风险？ ②改良产品能否显著改善该安全性风险？ 案例4：改良提高安全性证据不充分（6-未证明 Cmax 独立相关且未证疗效不减 → 立题驳回） 改良目的：改良产品A‘，希望降低Cmax、维持AUC水平，在不影响有效性的前提下改善原研A产品的安全性问题（尤其是3/4级血液学毒性） 审评考虑： 现有资料显示AUC水平也是影响安全性事件的重要因素、无充分证据支持Cmax是独立于AUC的安全性事件发生率影响因素； 也无充分证据证明降低Cmax未影响有效性。 结论：立题未通过。 这个产品通过改良，想要把原制剂的3/4级的血液学毒性降低，那么这样的一个安全性风险，从立题角度有一定可行性，但是它的证据不足，它改后的产品希望降低Cmax、维持AUC的水平，但是并没有充分的证据证明AUC的这个水平它不影响安全性，也没有证据去证明降低Cmax没有带来有效性的下降，所以说它这样的改良相应的证据是不充分的，最终的立题也是没有通过的。 案例5：改良前药物是否为临床标准治疗（7-被改良品证据不足 → 需补 vs 标准治疗疗效可比性研究） 改良目的：某口服制剂A改剂型为A’，旨在改善生物利用度，降低用药剂量，提高安全性。 临床研究计划： 计划完成PK桥接、剂量探索后，Ⅲ期试验设计为A’ vs A。 审评考虑： 尚无充分证据表明A为该适应症临床常用药物（尚未通过参比制剂遴选，支持安全有效性的临床研究证据不充分）； ——在完成A’剂量探索、Ⅲ期试验验证A’ vs A安全性优势； 同时，Ⅲ期试验还需VS标准治疗设计，验证疗效可比性。 要关注改之前的产品是不是这个适应症临床比较常用的治疗，并且是没有被淘汰的治疗。这个产品改之后跟改之前设计了一系列的研究包括III期的验证，但是我们关注到这个产品它到底是不是临床常用药物的证据不是很充分。那么在对于这样的产品，在完成上述的一系列的研究之后，可能还需要设计一个III期研究去比较一下这个适应症的标准治疗，有效性是不是可比。 案例6：达到安全性优势的研究设计（8-免预处理+优效 → 双优势获批） 原研紫杉醇 存在问题：需提前一天预处理，仍有过敏反应；血液毒性和神经毒性限制剂量，无法提升药效…… 国内外改良尝试：白蛋白结合型、脂质体、胶束…… 紫杉醇胶束 改良目的：通过胶束剂型和优化的处方工艺，降低紫杉醇注射液的过敏性（安全性），减少预处理，并提高抗肿瘤活性（有效性）。 研究设计：Ⅰ期剂量爬坡 + Ⅱ期大样本临床（ vs 普通紫杉醇，达到有效性优效）。 审评考虑： 研究结果达到改善安全性（无需预处理，且可提高剂量），同时改善有效性（达到优效）。 紫杉醇的案例，紫杉醇是一个临床比较常用的化疗药物，但是有过敏反应，并且过敏反应限制剂量的提高、限制它发更好的发挥药效。对于这个原研的紫杉醇产品，包括需要提前一天预处理，预处理之后仍然有过敏反应，并且有相应的一系列的问题。那么国内外对紫杉醇的改良其实也做了很多的尝试，我们举了胶束这样一个例子，通过胶束的剂型和优化处方工艺的改良，最终它的目的是既降低它的安全性风险（通过减少这个预处理），又提高它的有效性。 这个产品通过一系列的研究，包括前期的剂量选择，以及III期临床，III期临床中它和改之前普通的紫杉醇对比，并且最终达到了优效。对于这样一个产品，首先它达到了预设的安全性改良的目的，也就是它不需要预处理还把剂量提高了，并且更为惊喜的是看到了它优效性的改良，达到了比改之前产品优效的设计。 对于安全性的改良的产品，当然我们最传统的方式是通过关键研究把预设的安全性的优势验证出来，这是一种方式；另外一种方式，它同时可能看到有效性的提高，也是更加进一步佐证我们这个安全性改良的优势。因为不管是任何一种临床优势，这种安全性的改良，它最终的目的也是为了减少原制剂，它有一些不利于发挥药效的安全性的问题，把这些问题减少掉之后，让它更好的发挥的药效作用。 ☆验证安全性优势的关键研究设计： Ⅲ期 A’ vs A 达到安全性优效，且不引入新的安全性风险，有效性非劣/等效； 或Ⅲ期达到 A’ vs A 有效性优效。 ☆改善安全性的最终目的——减少不利于发挥药效的安全性风险，更有利于发挥药效。 案例7：普通制剂改为脂质体制剂（9-显著降低肾/心脏毒性 → 立题认可，疗效等效即可） 药物A作用机制：与真菌细胞膜中的麦角甾醇结合 → 膜渗透性改变 → 细胞死亡；对哺乳动物细胞膜中的胆固醇也有一定的亲和力 → 细胞毒性 → 人体细胞损害。 普通制剂痛点：严重肾毒性、心脏毒性及其他不良反应，患者不能耐受，无法完成完整疗程或无法给予足以控制严重真菌感染的剂量。 脂质体制剂：独特递送系统，减少药物相关毒性，同时增强真菌细胞的药物递送过程 研究内容：药代动力学研究（脂质体的药代动力学特征，以及与普通制剂的比较）、确证性临床试验（脂质体制剂相对于普通制剂疗效相当，安全性特征明显改善）  审评关注点 有明确安全性问题的作用机制、非临床机制研究证据 存在具有临床意义的重要安全性风险 改良产品能否显著改善该安全性风险 3.依从性优势 依从性的优势，审评关注要点，首先改之前的产品数据是非常充分的；并且改良不影响有效性、不影响安全性；第三改之前的产品一定是要存在非常严重的影响临床使用的依从性的问题，可以通过改良这种方式来解决。 1）立题评估 改良前产品需为该适应症临床常用药物，安全有效性等证据明确 改良不影响有效性、安全性 存在影响临床使用、影响发挥药效的依从性问题，可通过改良解决 2）临床研究计划 临床药理探索（若PK行为发生变化） Ⅲ期 vs 改良前产品（若原产品仍为标准治疗），有效性等效/非劣、安全性一致，且依从性问题有临床意义改善 临床研究的计划也是前期的健康探索就不再说，在关键研究也是要改之后和改制前的产品（或者说和标准治疗）要有效性的等效或者非劣，安全性也不要有什么变化，并且依从性的问题一定要通过关键研究解决。 有创→无创，需长期给药才显优势 → 认可 案例1：依从性问题思考（10-有创→无创，需长期给药才显优势 → 认可；11-改良幅度不足 → 不认可；12-竞品更优 ，缺乏差异化→ 劝退） 长期给药注射改口服（有创→无创，提高便利性）； 慢性病长期给药减少频率 符合生活习惯：例：一周1次改10天1次 ×（无明显优势） 明显改良：例：一日3次改一日2次 ×（改善幅度不足） 关注同类研发进展和临床实践变化：例：已有同产品完成一日1次改两周1次开发，再开发一周1次 ×（缺乏差异化优势） 长期给药的注射剂改口服，那么这里为什么把长期给药标红了？其实也是我们需要判定，如果说是只给个2天、3天、10天或者是半个月这种短期的给药，他把这个有创改为无创，有多大的临床意义。 第二点也是对于这种慢性病长期给药减少给药的频率，但是减少频率可能我们需要关注的点首先它要符合生活习惯，比如说原来一周一次的，相对比较好记，都是周一给药，都是周日给药，但可能我们改成8天一次，9天一次、12天一次、13天一次，就非常的不符合我们的生活习惯。第二，我们也是希望看到一些比较明显的改良，比如说原来就一天3次的改成一天2次，这样改良的趋势和优势有多大，也是我们值得思考的一个点。第三，我们需要关注同类的研发的进展和临床实践的变化，比如说同样一个产品已经有同产品完成了从一天一次改成两周一次的这样一个非常好的缓释的改良了。这个时候再有产品开发一周一次的，它跟现有的两周的一次产品比起来，它还有什么样的价值，也是一个值得思考的点。 案例2：解决食物同服限制（13-同时改善安全趋势 → 立题通过） 适应症：某肿瘤 原研问题：空腹吸收差（生物利用度低）、个体差异大、安全性风险； 与食物同时服用时暴露量明显提高；原研说明书规定：“至少在服药前2小时内和服药后1小时内不能进食”。 改良目的：减小个体暴露差异、提高安全性；减少食物影响。 研究设计：剂量探索 + 食物影响 + PK桥接 + Ⅲ期药效比较 审评考虑：研究结果达到改善依从性（无需避免食物同服限制），同时改善安全性趋势。 这个产品它是临床非常常用的药物，原研食物同服会引起暴露量的显著增高，并且会带来极大的安全性的隐患。所以原研的说明书里规定在服药前两个小时和服药后一个小时不能进食，其实这严重限制了这个药物的使用，它存在这样一个安全性、依从性的问题。那么这个产品通过改良不需要再去考虑食物同服的限制了，其实也是一个依从性优势的验证，并且同时我们还看到了安全性改进的一个趋势。 所以说对于依从性的改良的关键研究设计，我们通过研究最基本最传统的是要把依从性的优势做出来，同时在这个基础上有一些安全性的提高，有一些有效性的提高，当然是更好的。 ☆验证依从性优势的关键研究设计：关键研究 A’ vs A 验证依从性 ± 安全性、有效性 案例3：特殊疾病，利于被动给药（14-特殊疾病被动给药改善依从性 → 立题认可) 如普通固体制剂改为口崩片、口溶膜，通常，普通口服剂型可满足临床治疗学需求的情况下，一般不建议改为以上剂型。 适用于特殊疾病：如某些精神障碍类疾病，可提高特殊人群的用药依从性和给药成功率。 案例：某口溶膜 适应症：精神分裂症 改良目的：精神分裂症患者主动给药困难、有藏药行为。开发利于被动给药的口溶膜剂型，可提高给药成功率，利于发挥药效。 临床研究：PK桥接 + 口感评价 审评考虑：研究结果达到改善依从性（特殊疾病，改良产品利于被动给药、提高给药成功率，发挥药效） 在精神分裂症这个适应症，对于这个产品我们需要关注的是，首先精神分裂症这个疾病它存在一定的特殊性，因为这个疾病的这个病程，包括生理病理的问题，患者主动给药存在困难，就是患者他不觉得自己有病，所以他会有藏药行为。那么对于这样的适应症，口溶膜这个剂型作为一个被动给药剂型，可能更方便医生去给他被动给药，更方便提高给药的成功率，更有利于发挥它的药效。 所以这里我们提到改善依从性，其实它最终的目的也是要解决原有的产品的依从性的问题，有利于更好的去发挥药效。 相关问题：改剂型 关注点：新剂型 vs 已有制剂的临床价值 举例：(15-剂型互改，仅增加选择性，无显著优势 → 劝退) 颗粒改溶液（减少冲泡步骤） 溶液改颗粒（提高稳定性，利于存放） 口服制剂互相改，利于携带/上班上学/外出旅游？ 溶液剂改各种浓度？ 核心问题：针对目标适应症，哪种剂型/给药方式最优？或各有所长？改剂型的临床意义？ 这里也引申一些改剂型的问题，比方说有的产品过来沟通：颗粒改口服溶液，提供的优势是减少冲泡的步骤；同样这家公司下一次又来一个口服溶液改颗粒，提供的证据是说不是液体制剂，利于稳定存放；包括还有一些剂型之间互相改，就不再详细举例子了，提供的优势是便于携带，便于上学，便于外出旅游；包括溶液剂，在浓度之间互相改，其实对于这种改剂型、改处方工艺、改浓度等，其实我们非常关注的点就是到底哪种剂型或者哪种给药方式是这个适应症最佳的产品？如果说其实我们评不出来最佳，其实是各有所长的，其实它作为一个改剂型可能就没有太大的价值，因为这种情况只是增加一些多样性和选择性，它是不足以作为一个显著的临床优势的，咱们新版的注册管理办法里对于二类的改良新需要明显的临床优势，是跟国外这个505（b2）不同的地方。 案例4：改变给药途径：注射 → 口服（16-急性卒中免注射创伤 → 认可） 药物A：急性缺血性脑卒中治疗 已上市：静脉注射液 改良：舌下片 优势：减少给药创伤或避免侵入性，尤其对于儿童参与者 案例5：频次简化，普通剂型 → 缓控释长效制剂（17-1 日→1 周，长效波动小） 核心目标：延长给药间隔，方便患者用药也可避免因患者漏服药物引起的临床指标波动 案例分析： 每日3次 → 每日1次（√，符合生活习惯） 每日1次 → 每周1次（√，明显改良） 每四天1次 ？ 药物A（帕金森病）：贴片→缓释微球（18-明显简化且符合用药习惯 → 认可） 贴片：每日1次 缓释微球：每周1次 研究路径：生物药剂学研究/药代动力学研究（健康人 PK、安全性、耐受性；患者 PK、PD、安全性、耐受性； 与上市制剂对比研究）、确证性临床试验（多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价治疗早期原发性帕金森病的有效性） 案例6：为特殊人群设计的剂型（19-针对儿/老/吞咽困难 → 认可） 口服固体制剂改为口服溶液剂/口服混悬液、颗粒剂 基于未被满足的临床需求、适应症人群等进行综合评估。口服溶液剂、口服混悬液的明显临床优势是方便儿童、老人、吞咽困难的成人等特殊人群服用。 思考：原有问题是否解决？片剂不利于吞咽困难的患者服用。A和B剂型同步进行临床研发，A获批上市后，B明显临床优势的评价？ 四、临床试验要求 剂型改良带来的变化 药物用法变化 给药剂量或频率变化 给药途径变化 适应症变化 方便临床应用，不影响给药剂量/频率、给药途径 片剂的基础上开发适用于儿童、吞咽困难等特殊人群的口服溶液。 情形：给药途径不变，且新剂型不改变药物体内吸收特征 药学、非临床研究支持的基础上，改良制剂的药代特征与原产品相同，剂型改良产品可以桥接原产品已获得的临床疗效和安全性数据，用于已获批的适应症。 剂型改变伴随给药剂量/给药间隔变化，但不改变给药途径和适应症 ☆常见情况为缓控释剂型 一般缓释剂型开发目的包括：延缓药物吸收过程、降低药物在体内的浓度波幅、 减少给药次数  药代比对结果常见：新剂型给药后的 AUC 与原剂型等效、Cmax 低于原剂型 ☆一般难以判断药物暴露与效应的具体关系，即临床效应是依赖于各时间点的浓度，还是依赖于药物在体内的总暴露：Cmax 低于原剂型，是否可能导致疗效降低？ 案例：抗癫痫药物 A 缓释剂型开发 通过药代比对研究选择最佳剂型：依据缓释 vs. 速释（原剂型）的药代特征差异，调整缓释剂型的给药剂量与给药间隔。 相对生物利用度研究：速释片 vs. 缓释片连续给药并达稳态后药代指标，结果显示，缓释剂给药后活性代谢物 AUC₀₋₂₄h和Cmax都比速释剂降低； 群体 PK-PD 模型外推：采用速释片数据构建活性代谢产物血浆谷浓度与癫痫发作频率降幅间的群体药代药效模型，将缓释剂给药后的活性代谢产物谷浓度范围与前述模型模拟的谷浓度范围进行比较，确认缓释剂型潜在有效剂量； 临床验证：通过一项与其他抗癫痫药物联合给药的临床研究进一步验证其有效性与安全性。 研究步骤 首先，PK 筛选阶段，通过药代动力学研究从几种备选制剂中选出药代特征最符合期望的一种：目标产品特征（TPP） 第二步，PK 特征比对，根据改良产品与原产品在的 PK 特征上的异同，确定进一步需要通过临床研究补充的疗效和/或安全性证据 Cmax、AUC 等关键参数 剂量-暴露（D-E）关系 食物影响 药物-药物相互作用（DDI）等 第三步，确证性临床阶段，再开展随机对照临床试验（RCT）确证化药改良新药的有效性与安全性。 五、总结 维度 关注点 备注 立题之初 改良前产品是否为该适应症临床常用药物，安全有效性等数据明确； 明确待改良问题： 有效性提升空间 / 新适应症？ 有临床意义的重要安全性风险？ 影响使用的依从性问题？ 全面思考原产品存在的问题 支持改良的证据（如非临床和机制证据）； 改良新产品剂量探索、临床优势验证的整体临床研究计划。 立题之初，Pre-IND沟通 也可通过一个改良新产品，把待改良2个或3个点都做到了 整体临床研究设计需与“临床优势”的验证相匹配 如何验证临床优势 在改良立题可行、A’ 相关剂量探索基础上…… ① 提高有效性 1）与改良前产品适应症相同： 关键Ⅲ期 A’ vs A，有效性优效（可为替代终点，若 A 仍为适应症标准治疗） 2）新适应症： 关键Ⅲ期 A’ vs 标准治疗（同创新药） ② 提高安全性 关键Ⅲ期 A’ vs A，安全性优效（若 A 仍为标准治疗）＋无新的安全性问题＋有效性等效 / 非劣， 或±有效性优效 ③ 提高依从性 关键研究 A’ vs A，依从性优效（若 A 仍为标准治疗）未改变有效性和安全性 或 ± 有效性、安全性优效 备注：改善安全性和提高依从性如果用于新适应症研发，临床考虑同创新药。 ☆安全性和依从性优势，默认为与境内上市的被改良药物对比，此共识经公开征求专家和公众意见。 ☆如果被改良药物尚未在境内上市，则“改善安全性”和“依从性”的研发立题不充分！ ☆改善安全性和提高依从性如果用于新适应症研发，临床考虑按创新药要求。研发过程中 临床研究需验证立题之初预设的临床优势； 若根据临床研究结果、同类研发进展等，变更预设的2类改良优势或整体临床研究策略，须及时与药审中心沟通 例1：以改良安全性为立题，但完成的 A’ vs A 的非劣Ⅲ期临床试验，未验证预期安全性风险优势，无法确证该改良型新药的预期优势。 例2：以改良安全性为立题，完成的 A’ vs A 的Ⅲ期试验组安全性可见改善趋势（未见统计学意义），但有效性由非劣转为优效——应尽快沟通。 发现优势达不到或出现新情况（如安全性没赢、有效性反而优效），须立即与药审中心沟通，不得擅自改策略 临床研究完成后 以终为始，回归初心： 改良出发点的临床需求是什么？ 改良预设的临床优势是什么？ 整体临床研究结果是否验证预设临床优势？ 开发过程中，适应症诊疗实践、2类产品立题和临床研究计划是否有重大变化？ ☆改良新产品完成相应临床研究后，建议进行 Pre-NDA 沟通 ☆关注同类改良产品研发进度与临床实践变化，及时调整研发策略。 “改良新”全生命周期只有三件事：立题先找“临床常用+明确缺陷”→全程锁定“优势假设”用数据说话→任何偏离立即沟通，不要擅自修改！ 六、注意&思考： 1.若改良前产品安全有效性证据不充分、或已非主流使用产品，它的改良价值还有多大？（这是一个值得思考的问题） 2.关注临床实践变化，原产品问题是否解决？ A 产品存在问题，有 A₁、A₂、…、Aₙ 多家改良新产品开发预期解决该问题； 当已有 Aₓ 完成研究验证改良优势并上市后，A 产品的问题是否仍存在？（或者说对临床实践的影响还大不大？）后续改良新药开发仍vs A 是否还有意义？（后续的改良产品仍然仍是与A对比吗） 【同类改良已上市 → 原问题若被解决，后续立项须“再评估临床痛点+对比最新 SoC”，而非继续 vs 老 A】 3.可开发仿制药，是否有必要开发改良新？ 如已有口服剂型改颗粒剂，但颗粒剂可找到参比制剂，仅是目前尚无企业申报遴选；其实是可以用仿制药解决的问题，可能没有必要再用改良新来解决。 4.主要围绕 2 类改良，前药、氘代等 1 类产品建议参考…… 5.临床优势评价——任何阶段临床环境变，立即复盘沟通 申报临床阶段：基于临床需求、待解决的问题，对明显临床优势以及临床研发计划进行评价。（IND 看“需求+计划”） 申报生产阶段：基于临床需求、待解决的问题，如有随机对照临床试验设计和结果，综合评价其安全性、有效性及明显临床优势。（NDA 看“数据+结果”） 七、附录 附1：给药途径与剂型 口服制剂：片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂、口服溶液剂、口服缓控释制剂等 静脉制剂：冻干粉针剂、注射液 眼用制剂：滴眼剂、半固体眼用制剂 吸入制剂：鼻喷剂等 皮肤外用：乳膏剂、凝胶剂 直肠给药：栓剂、灌肠剂、直肠胶囊 特殊制剂：脂质体、胶束、透皮贴剂等 附2：给药途径/剂型与年龄的关系示例 给药途径                   剂型 早产儿 新生儿（0-28天） 婴幼儿（1个月-2岁） 儿童 (2-5岁) 儿童 (6-11岁) 青少年（12-16/18岁） 口服 溶液剂/滴剂 2 4 5 5 4 4 乳剂/混悬剂 2 3 4 5 4 4 散剂/颗粒剂 1 2 2 4 4 5 片剂 1 1 1 3 4 5 胶囊剂 1 1 1 2 4 5 口崩片 1 2 3 4 5 5 咀嚼片 1 1 1 3 5 5 鼻喷剂 3 4 4 4 4 4 半固体鼻腔制剂 2 3 3 4 4 4 直肠 栓剂 4 5 5 4 3 3 灌肠剂 5 4 4 3 3 2 直肠胶囊 2 3 4 4 4 3 经皮/透皮 乳膏剂、凝胶剂 4 4 4 5 5 5 溶液剂 4 4 4 5 4 4 透皮贴剂 1 2 2 4 4 5 注射 静脉溶液 5 4 4 4 4 3 肌肉注射 3 3 3 4 4 3 皮下注射 4 4 4 4 4 3 泵系统 5 4 4 4 4 3 吸入 喷雾器 2 3 4 5 4 3 定量吸入剂 1 3 4 5 4 4 干粉吸入剂 1 1 3 4 5 5 眼用 滴眼剂 3 4 4 4 5 5 半固体眼用制剂 2 3 4 4 4 4 备注：1）上表中的数字可按以下情况理解：对于低龄儿童主要说明给药途径和剂型和适宜性：1＝不适宜、2＝适用但存在问题、3＝适用但不优选、4＝适用性良好、5＝最适宜和优选剂型 2）在表格中从左到右的列，重点从适用性转向偏好。 3）某些剂型的接受程度很大程度上取决于孩子的情绪、疾病状况、护理者的影响，以及文化和/或地区习惯。 4）在同一类型的剂型中，根据药物及配方的特性，接受程度可能存在巨大差异 附3：CDE 改良新相关法规 国家药监局药审中心关于发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》的通告（2020年第54号） 关于公开征求《<化学药品改良型新药临床试验技术指导原则>问与答（征求意见稿）》意见的通知（2022-03-14） 国家药监局药审中心关于发布《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2021年第38号） 国家药监局药审中心关于发布《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）》的通告（2024年第10号） 三、改良型新药临床技术指导原则汇总分析(一) （原创 我不是猪肉 药研狗） 目前CDE已经颁布了四项改良型新药临床相关指导原则，分别是：1化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行） 2024-02-042改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则2022-01-073儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）2021-09-134化学药品改良型新药临床试验技术指导原则2020-12-31 从指导原则颁布的时间看，从2020年开始，CDE已经关注到国内兴起的改良型新药研发热潮了，并逐步颁布指导原则规范和指导国内改良型新药的研发。企业普遍比较关注化药2类是否必须要做确证性临床，是否可只通过PK研究桥接上市。现根据已颁布的指导原则汇总分析改良型新药临床研发流程及要求。 改良型新药，在国内新的注册分类中即化药2类，根据指导原则“明确要求改良型新药应具备明确的临床优势“（这在FDA 505(b)2注册分类中是无明确要求的，后续将专题分析505(b)2），临床优势即患者未被满足的临床需求，在《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》中将提高有效性、改善安全性或依从性是化药改良新药的临床目标。 提高有效性：无论改良型新药与对照制剂的目标适应症是否相同，通常都需要开展III期确证性临床。 1）若与对照制剂目标适应症相同，则采用随机、阳性对照、优效设计； 2）若与对照制剂的目标适应症不同，则需要在新开发适应症中验证临床获益，通常为随机、安慰剂对照（或标准治疗）、优效设计。 2. 改善安全性：通常须开展确证性试验，以证实在有效性未降低的情况下，化药改良新药显著降低了重要的安全性风险。 1）若改良型新药优化了对照制剂中明确不良反应的API结构，则需要开展一系列临床药理学研究明确新的API结构相关的临床药理学特征。还需要进行前期探索性试验（通常为小样本的临床有效性研究）后，再开展随机、被改制剂对照、等效/非劣的III期确证性试验。 2）若改良型新药未改变对照制剂API结构，则有机会豁免III期确证性。具体情况需要关注改良型新药是否改变了原研的PK特征，如果PK特征发生改变，则需要开展随机对照临床试验确证PK的改变是否具有临床获益；若PK特征未发生改变，则有机会与CDE沟通是否可以豁免确证性临床研究。 通常确认PK行为是否发生改变，需要进行BA/BE研究。 3. 提高依从性：顾名思义，提高患者用药的依从性和方便性，但前提是“不影响化药安全有效性的前提下“，所以现有指导原则仍有”若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过 PK 研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性“的描述。 现已获批的改善患者依从性的化药2类，以速改缓，或者特殊剂型为特殊人群（如婴幼儿、精神类疾病患者或者危重症患者）设计，在后者这类获批的2类新药中，豁免III期确证性临床的案例较多（后续可专题盘点分析）。 《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》作为最早颁布的改良型新药指导原则，对改良型新药提出了概括性的研发策略。在后续的3项指导原则中有了不同的侧重点，具化了对不同阶段不同研究的要求。 四、改良型新药临床技术指导原则汇总分析(二) （原创 我不是猪肉 药研狗） 改良型新药临床药理学研究主要参考的是《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）》及《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》。 改良型新药临床药理的主要目的是通过临床药理学研究桥接原研的研究信息，具体包括临床前药理毒理、临床安全性和有效性信息等。总的原则是：改的越多，桥接需要做的临床试验就越多。 经常有人会问，改良新需要做III期确证性临床研究吗？ 回答是：具体案例具体分析，但大概率要做。根据CDE颁布的指导原则，改良新强调了“临床优势”，在改良的3个方面中，只有依从性尚有可能豁免III期确证性临床研究，但也仅局限于某些特殊剂型。 根据改良新临床药理指导原则分类，可分为： 1. 改变已知活性成分的组成与结构 2. 改变剂型、处方工艺、给药途径 3. 新复方制剂 4. 新增适应症 按照所需开展的临床试验的数量及复杂程度，可将上述4类排序，即1>4>3>2。 改变剂型、处方工艺、给药途径 最简单且直接的为第2类，所需要开展的必需的临床药理学研究有：单次(和多次)给药PK/BA研究、食物影响研究、剂量比例关系研究（如改良新含多个规格）。 1）单次（和多次）给药PK研究主要是评估改良新的PK特征，桥接原研在治疗剂量下的暴露量。如果改变PK特征（PK曲线形状发生改变）以及改变给药间隔，多次给药的PK研究是必需的。一般采用最高规格进行试验。 2）食物影响研究是为了评估改良新在改变API结构或者剂型之后，食物对PK暴露量的影响程度。食物效应是受API和处方工艺共同影响，所以所有的改良新在研究阶段都无法豁免食物影响研究。而且，根据原研所受食物影响的程度不同，食物影响研究的试验设计也会有所区别。一般采用临床治疗最高剂量。 3）剂量比例关系研究仅适用于改良新中含多个处方规格的，一般进行不同规格单次给药，评估PK暴露量（AUC及Cmax）是否成比例关系。若PK呈线性，则可用高规格的单次和多次给药PK研究豁免其它低规格的PK研究；若PK呈非线性，则需要开展最高及最低规格的PK研究，推导中间规格的相对生物利用度，若中间规格的生物利用度无法从最高及最低规格的PK研究中被推导得出，则中间规格也需要开展单次及多次给药的PK研究。 若不同规格处方的组成成比例，且具有相同的体外溶出曲线，则可申请豁免剂量比例关系研究。 调释制剂是此分类下主要的一种改良新形式，CDE发布的《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》中规范了调释制剂在以上临床药理学研究中具体需要评估的要点。 新复方制剂 复方制剂在上述2类的基础上，还需要额外考虑药物相互作用（DDI）研究。一般单药在上市前已充分评估各单药的DDI情况，改良新可通过已有的单药DDI数据，体外试验数据以及建模的方法争取豁免临床DDI研究。 新复方制剂常规需要开展优效或非劣的确证性临床试验。 新增适应症 新增适应症的情况若涉及上述2、3类，则常规的临床药理试验是需要开展的。且新增适应症还需要在新增适应症人群中开展剂量探索研究、PopPK/ER关系，如果有需要，还应开展特殊人群的PK研究（如肝/肾功能不全等）、DDI研究等。 改变已知活性成分的组成与结构 此类可以理解为改变了API的结构，涉及新的药物实体分子。一般情况下需要开展全面的临床药理学研究，在上述第2类提到的必要的临床研究之外，物质平衡研究、DDI研究、特殊人群的研究、PopPK/ER关系研究等都大概率会被要求在上市前完成。 五、杂谈 | 我国化学药改良型新药临床试验最新进展研究 （中国药事） 前言：本文节选自2024年8月发表于中国药事的《我国化学药改良型新药临床试验最新进展研究》 一、化学药2.1类改良型新药临床试验开展情况 1.1指导原则要求 对于2.1类改良型新药的临床研究首先应开展与被改良药品的药代动力学研究 (PhamacokiecPK)对比，具体根据研究结果开展必要的临床药理学研究，如单次/多次的PK研究、剂量比例关系等以及可能的药代动力学研究/药效学研究。当分布、代谢、排泄等体内行为发生显著改变时，还应该视具体情况开展更全面的临床药理学研究。对于PK特征未发生明显改变，可开展生物利用度试验（BA）/生物等效性试验（BE）研究，来评估是否可以桥接改良药品的安全性和有效性，再考虑临床研究方案和下一步开发策略。以改善安全性为目的的化学改良新药，通常需要开展确证性试验，以证实在有效性未降低的情况下，化学药改良新药显著降低了重要的安全性风险。 1.2案例研究—左奥硝唑氯化钠 奥硝唑有左奥硝唑和右奥硝唑两种异构体，但是右奥硝唑会产生神经毒性和安全性问题，所以开发单一的左奥硝唑以提高安全性。由表3可知，本品先是开展了单次和多次给药耐受性及药代动力学试验来确定耐受剂量，证明了在试验剂量范围内，左奥硝唑的药代动力学行为符合线性动力学特征，PK参数与文献报道的奥硝唑相应参数基本一致，且多次给药无明显蓄积，因此可参考奥硝唑的给药方式进行给药。随后开展了与奥硝唑氯化钠注射液单次给药药代动力学比较研究，同时检测左奥硝唑/奥硝唑及其3个代谢产物的浓度，并监测各项安全性指标。结果显示与奥硝唑氯化钠注射液的药代动力学特征无显著差异。同时，通过对体内代谢物进行检测，结果显示无新增代谢产物，且右奥硝唑在体内代谢物占比为 0%。因此，该药品除去了右奥硝唑产生神经毒性的安全性问题。最后，开展了以奥硝唑氯化钠注射液为阳性对照药的非劣效的关键性临床试验来确认临床有效性，而未开展Ⅱ期临床的剂量探索研究。最终临床试验非劣结果成立，可以桥接奥硝唑的有效性数据，且临床研究过程中不良反应发生率明显低于奥硝唑。因此，从安全性角度考虑，该药品也体现出明显的临床优势，并于2021年9月成功获批上市。 二、化学药2.2类改良型新药临床试验开展情况分析 2.1 指导原则要求 对于2.2类改良型新药注册分类较多，首先考虑开展与被改良药品的 PK 对比研究。如PK特征未改变，应开展与被改良药品的BA/BE研究，阐明体内PK特征后考虑后续临床研究方案。如改变PK特征，考虑开展单次/多次给药的PK研究、剂量比例关系及可能情况下的PK/PD研究，为下一步开发策略提供依据。对于改变给药途径的，应考虑较为全面的评价方法，充分评估改良后药物的临床药理学特征。 2.2 案例分析 2.2.1 改剂型 盐酸美金刚口服溶液改良为盐酸美金刚口溶膜，改良后仍为经口给药，且未改变PK特征，按照指导原则要求应先开展与被改良药品的BE/BA研究。本品通过开展2项与盐酸美金刚口服溶液的人体BE/BA研究，证明盐酸美金刚口溶膜受试制剂与参比制剂盐酸美金刚口服溶液生物等效来桥接被改良药的安全性和有效性（见下表），且提高患者用药的便利性、顺应性和安全性。 如上表所示，盐酸美金刚口溶膜这类改良型新药的临床研究就完美桥接了被改良药品的研究数据，仅开展2项BE试验，免除了Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，从临床开始到审评获批合计用时约30个月，其中临床研究耗时10个月，见表5，显著体现了改良型新药的优势，包括缩短研发周期，减小研发投入。因此也受到各大药企的追捧，成为近年来的研发热点。 2.2.2 改变给药途径 将依达拉奉注射液改良为依达拉奉舌下片，通过开展2项单/多次给药的安全性、耐受性及药代动力学研究（见下表），结果显示与同用法用量下的依达拉奉注射液的PK特征基本相似。这2项临床药理学研究证明，在给药剂量相同的情况下，本品舌下给药与对照依达拉奉注射液静脉给药生物等效，可以将对照依达拉奉注射液的疗效外推至本品，支持本品与对照依达拉奉注射液具有相同的临床疗效，且舌下片剂能便捷、自主给药，可以极大提高用药的便利性和患者的依从性，舌下片还可降低医药资源占用，避免频繁输液带来的风险。 因依达拉奉舌下片基本上未改变PK特征，由表6可知，这类改良型新药虽然改变了给药途径，仅通过2项Ⅰ期研究，证明相同给药剂量下与被改良药品生物等效，完美桥接了对照依达拉奉注射液。从临床开始到批准上市合计用时约36个月，见表。其中，临床研究用时少于24个月。 2.2.3 改处方工艺 醋酸阿比特龙片（Ⅱ）曾用名：醋酸阿比特龙片（Ⅰ）在研醋酸阿比特龙片的基础上改变处方工艺，引入纳米晶技术和新型辅料，提高药物的溶解度和溶出速率，增强药物的胃肠道渗透吸收能力，从而改变了体内PK特征，具体开展的临床试验内容见下表。 从上表可知，醋酸阿比特龙片（Ⅱ）临床研究思路为首先开展了一个剂量比例关系的PK研究，证明本品线性药代动力学特征后，再开展了与被改良药普通醋酸阿比特龙片的人体PK对比研究来评价两制剂的相对生物利用度以及食物影响，证明了醋酸阿比特龙片（Ⅱ）300 mg与普通醋酸阿比特龙片1000 mg在体内暴露生物等效，且食物影响效应较普通醋酸阿比特龙片显著降低。之后与普通醋酸阿比特龙片一起开展了一项在患者体内的Ⅱ期临床研究，评价两制剂在患者体内发挥的疗效是否相当。结果证明二者疗效相当，且整体安全性有改善的趋势，未开展Ⅲ期临床研究。 三、 化学药2.3类改良型新药临床试验开展情况分析 3.1 指导原则要求 2.3类改良型新药临床研究应开展相较于各单药或单药联合用药的PK对比研究。如为加载治疗、初始治疗，应基于新复方制剂相较于各活性成分单药的BA/BE研究结果，再开展多次给药研究，及可能情况下的PD研究。如为联合用药的替代治疗，需开展新复方制剂与各活性成分单药联合用药的BA/BE 研究。 3.2 案例分析 恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）为联合用药的替代治疗，根据指导原则要求，需要开展相较于各单药联合用药的PK对比研究。从下表可知，其首先是通过开展一项食物影响和多次给药药代动力学研究，结果显示在体内无明显蓄积，安全性良好，且食物对药品的吸收没有影响。其次，开展了与各活性成分单药联合用药的BE研究。研究结果显示HR20033片与同时服用脯氨酸恒格列净片和盐酸二甲双胍缓释片具有生物等效性。 借鉴单方恒格列净片上市时开展的Ⅲ期临床试验，结果显示，恒格列净联合二甲双胍对血糖的改善效果持久且稳定，且恒格列净联合二甲双胍治疗可显著降低二型糖尿病患者的收缩压、舒张压和体重，验证说明了该复方的临床有效性和安全性。通过桥接被改良药物研究数据，豁免了Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，实际临床研究仅耗时4个月，极大缩短了研发周期，且与二者单药自由联合相比，复方制剂可通过减少服用药片数量简化降糖方案，有利于提高患者的治疗依从性。 四、 化学药2.4类改良型新药临床试验开展情况分析 4.1 指导原则要求 对于2.4类即新增适应证改良型新药通常以关键性临床研究支持新增适应证注册申请。同时应提供新增适应证拟定用法用量的选择依据，如剂量探索研究和/或剂量-暴露-效应分析等。 4.2 案例分析 妥布霉素吸入溶液是个非常创新的案例，妥布霉素吸入溶液并未在国内上市，因此本品具有 “仿创”结合性质，其药学基础和给药途径与境外已上市的TOBI®一致。该产品境外获批适应证为伴肺部铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化。囊性纤维化与支气管扩张患者均会因肺部定植伴铜绿假单胞细菌而导致反复发生感染。妥布霉素吸入溶液针对囊性纤维化和支气管扩张的治疗机制相同，且给药途径和用法用量亦相同。根据我国临床实际需求进行临床治疗定位，探索用于非囊性纤维化支气管扩张患者的疗效，符合针对新适应证改良的临床优势定位。本品药学、给药途径和用法用量及适应证的治疗机制均与已上市产品相同，通过剂量-暴露-效应分析直接桥接已上市产品即可，因此豁免了剂量探索研究，仅开展了一项安慰剂平行对照、优效性设计的Ⅲ期临床试验，见表12。且其结果表明两个主要疗效终点均达到统计学优效结果，且安全性风险可控，以此支持该产品新增适应证获批上市。该Ⅲ期临床试验耗时近31个月，临床研究用时相对较长。但是药学未进行改良，按照仿制药要求进行药学开发即可，周期短，研发难度小。 五、小结 ①豁免Ⅱ期：左奥硝唑氯化钠注射液，虽改变了活性成分的组成，不能豁免Ⅲ期临床。但是通过非临床研究及Ⅰ期临床研究证明药效学、药代动力学特征均无改变，因此桥接了奥硝唑的临床剂量，豁免了Ⅱ期临床的剂量探索研究。②豁免Ⅱ期和Ⅲ期：盐酸美金刚口溶膜和依达拉奉舌下片仅通过改变剂型或给药途径，未改变剂量，且PK特征亦无改变，则通过BE或PK研究即可桥接被改良药物的安全性和有效性研究，豁免了Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。而恒格列净二甲双胍缓释片仅是将两个联合用药的单方改为复方，PK特征亦无改变，通过开展与各单方联合用药的BE试验，同时通过引用各单方联合用药的已有临床研究数据来桥接安全性和有效性，以此豁免Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。③豁免Ⅲ期：醋酸阿比特龙片通过改处方工艺，虽改变了PK特征，但通过Ⅰ期临床研究得到线性药代动力学特征并找出与被改良药物之间的剂量对应关系，再通过一项在患者体内的Ⅱ期临床研究，来说明其与被改良药物的有效性相当，以此豁免Ⅲ期临床。④豁免Ⅰ期和Ⅱ期：妥布霉素吸入溶液药学无改变，仅增加治疗机制相同的适应证，且给药途径和用法用量亦相同，因此豁免了Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。