Pictilisib

正如此后本文各章节所列举的案例所示，非铂族金属催化技术在包括制药工业在内的其他化学领域中的应用，如今正日益凸显。本节将结合相关文献中的精选案例，阐述以下重点金属所呈现的新兴应用趋势。案例筛选聚焦于非铂族金属催化反应的规模化应用⁵⁷，或与制药领域具有特殊相关性的应用场景。2.1 镍 与钯相比，镍的原子半径更小、电负性更低，这使其能够更易与弱亲电试剂发生氧化加成反应。自 20 世纪 90 年代起，已有多篇文献报道证实，镍催化剂可有效催化芳基甲磺酸酯的交叉偶联反应⁵⁸。近年来，多个研究团队进一步开发出镍催化的芳基烷基醚、苄基醚及特定酰胺类化合物的交叉偶联反应。镍催化在交叉偶联反应中所具备的这一优势及其他特性，促使研究人员开始探索其在规模化生产中的应用潜力。 2015 年，贾沃（Jarvo）等人报道了一项镍催化的克级规模苄基醚底物熊田（Kumada）交叉偶联反应（图 9，方程式 1）⁵⁹。该反应以手性联萘二苯基膦（rac-BINAP）合氯化镍作为双齿配体镍催化剂，反应过程中苄基位点的构型发生翻转，高立体选择性地生成了相应的开环产物 2。如图 9，方程式 2所示，若将镍催化剂更换为 1,5 - 环辛二烯合镍（Ni (COD)₂）或 1,2 - 双（二苯基膦基）乙烷合氯化镍（Ni (dppe) Cl₂），该方法还可用于合成带有同位素标记取代基的开环产物（如产物 4）。该反应已实现多克级规模制备，且仍能保持较高的收率与立体选择性。鉴于该反应的特性，只要药物活性成分（API）中间体的官能团可耐受格氏试剂，此方法有望应用于这类中间体同位素标记类似物的制备。 与诸多源自学术研究的报道类似，这些催化方法往往只需一段时间，便会被工业界化学家识别并应用于特定目标化合物的合成。此类学术论文的另一重要价值，在于为该领域的进一步发展奠定理论基础、提供研究思路，从而助力开发更多实用的新转化反应。上述案例正是非铂族金属催化领域中学术研究进展的一个缩影。除此之外，还有大量相关文献报道⁶⁰，对推动非铂族金属催化领域的整体发展与认知起到了关键作用。不过，本综述的核心仍将聚焦于该技术在工业规模化生产中的开发与应用。 2010 年，百时美施贵宝（BMS）公司的科研人员开发了一项以乙酰丙酮镍（Ni (acac)₂）为催化剂的合成工艺，实现了千克级规模的烯基溴 6的制备（路线 1）⁶¹。该化合物是合成烯烃衍生物 7 的关键中间体，而烯烃衍生物 7 作为一种雌激素激动 / 拮抗剂，具备良好的生物活性，在乳腺癌治疗领域具有潜在应用价值。该工艺采用相对较高负载量（25 mol%）的廉价乙酰丙酮镍作为催化剂，在温和温度条件下，使 1 - 苯丁炔 5 与二苯基锌 / 二乙基锌发生碳金属化反应；随后，在明确可控的反应条件下，使用 N,N'- 二溴 - 5,5 - 二甲基海因对产物进行溴化，最终以 65% 的分离收率和高立体选择性得到产物 6。经后续重结晶纯化后，产物 6 的纯度可达 99.3%，其中二乙基类似物的含量低于 0.1%，且未检测到（E）- 构型异构体。 产物 6 的合成工艺不仅易于放大生产，且后续使用的两种合成砌块 ——4 - 甲酰基苯硼酸与 2-（二甲氧基磷酰基）乙酸甲酯均为商品化试剂，这为烯烃衍生物 7 的足量制备提供了保障，满足了药物研发与临床试验的需求。 镍催化的另一项体现经济效益的应用案例，是通过镍催化铃木 - 宫浦（Suzuki-Miyaura）交叉偶联反应合成化合物 10。该化合物是制备皮替利西布（pictilisib）的关键中间体，此合成工艺已实现千克级规模生产⁶²。如路线 2 所示，皮替利西布又名 GDC-0941，是基因泰克（Genentech）公司研发的一种新型小分子磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）抑制剂，目前已作为抗肿瘤药物进入相关临床研究阶段。研究人员最初开发了底物 8 与底物 9 的铃木 - 宫浦交叉偶联反应，旨在制备可制备足量的 GDC-0941，为后续药物研发工作提供支撑 该团队开发了二 (三苯基膦) 二氯化钯（PdCl₂(PPh₃)₂） 与六水合硝酸镍 / 三苯基膦（Ni (NO₃)₂・6H₂O/PPh₃） 两种高效催化剂，用于该后期交叉偶联反应。最终选用何种催化剂，主要取决于以下两个因素：底物适用性和杂质去除成本。从这两方面来看，采用镍预催化剂的合成路线更具优势 —— 该路线可制得四氢吡喃（THP）保护的产物 10，收率达 79%，优于钯催化路线（路线 2）。残留钯杂质的去除需使用成本较高的吸附剂（弗罗里硅土和巯基硅胶），且消耗大量溶剂；相比之下，粗反应混合物经氨水洗涤和重结晶后，残留镍催化剂即可被轻松去除。此外，镍预催化剂六水合硝酸镍价格相对低廉（约 15 美元 / 摩尔），且易于获取。更值得一提的是，该交叉偶联反应的催化剂负载量可低至 0.03 摩尔 %，表现十分亮眼。 在贵金属催化反应中，配体的种类通常会影响产物的选择性，这一规律在非铂族金属催化反应中同样适用。以零价镍催化的异氰酸酯 11 与靛红酸酐 12 的反应为例，筛选实验表明，改变异氰酸酯的取代模式会生成不同产物⁶³。使用呫吨膦（XantPhos） 作为配体时，反应专一性生成苯并恶嗪酮亚胺 13；而使用手性膦氧配体（PHOX） 时，则能以优异的收率和选择性合成其同分异构体喹唑啉二酮 14（图 10）⁶⁴。这两类反应均可实现克级规模制备。该案例充分说明，与铂族金属催化反应的研发过程类似，非铂族金属催化通用工艺的开发同样需要高效的催化剂和反应筛选体系。两者的区别在于，目前对于特定转化反应中哪些配体与非铂族金属催化剂组合能产生效果，相关研究数据还相对匮乏。这使得非铂族金属催化的筛选工作在很大程度上依赖经验摸索，而非基于成熟理论的理性设计。 百时美施贵宝的化学家们意识到，在镍催化潜在转化反应的初期评估阶段，对多种配体进行筛选具有重要价值，因此他们开发了一套包含 24 组反应的筛选平台，用于确定镍催化铃木 - 宫浦交叉偶联反应的最优条件⁶⁵。该平台以六水合氯化镍（NiCl₂・6H₂O）为催化剂，搭配 12 种单膦和双膦配体。其中，甲醇添加剂是该筛选体系的关键组分 —— 它能显著提升反应效率，并允许使用可溶于有机溶剂的胺类碱（路线 3）。借助这一配体筛选平台，可快速筛选出适用于药物活性成分（API）合成的镍催化反应条件。例如，抗精神病药物奋乃静 15 与硼酸 16 的克级交叉偶联反应，在该体系下收率可达 83%，成功制得产物 17。该方法采用稳定且廉价的二价镍预催化剂，实现了均相反应条件，可直接应用于工业化放大生产。 在完成镍催化铃木 - 宫浦反应均相体系（甲醇和 1,8 - 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 - 7 - 烯，DBU）的研究后⁶⁶，百时美施贵宝的研究人员试图开发一种水相反应体系，使其更接近钯催化的经典反应条件。此前，镍催化水相体系的研发一直面临挑战，主要原因是反应过程中易生成无催化活性的氢氧化镍物种。如路线 4 所示，研究人员发现，与传统无机碱相比，胺类碱可使氢氧化镍的生成反应更具可逆性；基于这一发现，他们开发了以 N,N - 二异丙基乙胺（i-Pr₂NEt）为碱、2 -甲基四氢呋喃 / 水为混合溶剂的反应体系。该反应采用膦配体与通用型空气稳定镍前驱体二 (三苯基膦) 邻甲苯基氯化镍（(PPh₃)₂Ni (o-tolyl) Cl） 组合作为催化体系。 在配体筛选中，1,4 - 双 (二苯基膦基) 丁烷（DPPB）表现出最广泛的底物适用性，不过在部分反应中，其他常见膦配体的催化效果更优。研究人员证实，该体系对多种源自药物分子或与制药相关的杂芳基硼酸和芳基氯代物均具有良好的兼容性。一个典型案例是：50 克奋乃静 21 参与的铃木 - 宫浦交叉偶联反应，仅需 0.5 摩尔 % 的镍催化剂即可完成；反应产物经成盐纯化后，残留镍含量仅为 10ppm（路线 5）。 百时美施贵宝团队的这两个案例充分体现了工业应用需求对合成方法学发展的推动作用 —— 两项研究均针对性地解决了反应易放大、适用于多取代杂环底物的核心需求。无独有偶，艾伯维与辉瑞的科研人员合作，致力于攻克镍催化铃木 - 宫浦反应的另一项关键局限：对路易斯碱性芳基硼亲核试剂的反应活性较低⁶⁷。研究发现，大多数已被广泛研究的膦 / 镍催化剂均无法有效催化吡啶基硼酸频哪醇酯 24 的偶联反应，而结构简单的甲基二苯基膦（PPh₂Me） 配体却能表现出优异的催化活性⁶⁸。该反应可在毫克级至克级规模下进行，反应条件与钯催化铃木 - 宫浦反应的标准条件一致 —— 以磷酸钾为碱，2 - 甲基四氢呋喃 / 水为混合溶剂（路线 6）。在该体系下，多种路易斯碱性芳基硼酸频哪醇酯底物均可与官能化杂芳基卤代物发生偶联，收率中等至较高。反应的活性催化剂四 (甲基二苯基膦) 镍（(PPh₂Me)₄Ni） 可通过二氯二 (甲基二苯基膦) 镍（(PPh₂Me)₂NiCl₂）、甲基二苯基膦与正丁基氯化镁混合制得；此外，二 (三苯基膦) 邻甲苯基氯化镍、甲基二苯基膦，以及四甲基乙二胺邻甲苯基氯化镍（(TMEDA) Ni (o-tolyl) Cl）的组合也可作为有效催化体系。研究证实，甲基二苯基膦配体之所以具有出人意料的高活性，部分原因在于其能够抑制路易斯碱性底物对镍芳基卤化物中间体的配体取代反应。 镍催化在其他涉及挑战性亲核试剂的反应中，也展现出了工业化应用价值。2016 年，拜耳公司的科研人员报道了一项镍催化芳基卤代物 27 的氰化反应，该反应可在毫克级规模下进行⁶⁹。如路线 7 所示，反应采用近期开发的四甲基乙二胺邻甲苯基氯化镍（(TMEDA) NiCl (o-tolyl)） 作为预催化剂，双齿膦配体 1,1'- 双 (二苯基膦基) 二茂铁（dppf）作为配体。反应以异丙醇为溶剂，N,N - 二异丙基乙胺（DIPEA）为碱，在 80℃条件下进行，通常 2 小时内即可完成反应，以中等至优异的收率生成简单的苯甲腈类化合物 28。有趣的是，该反应条件与钯催化氰化反应体系十分相似。大多数简单的缺电子芳基溴代物均可顺利参与反应；而芳基氯代物和富电子芳基溴代物的转化率则较低，甚至无产物生成。研究人员指出，尽管目前镍催化氰化反应的底物适用范围不及钯催化方法，但该方法操作简便，且镍催化剂成本低廉，这些优势将推动其向工业化规模制备简单芳基腈类化合物的方向发展。此外，该反应选用丙酮氰醇（ACH）作为氰源，相比氰化氢等试剂，其操作安全性更高。 2024 年，默克公司的研究人员报道了一项稳定且可放大的镍催化磺酰化反应 —— 通过该反应将化合物 29 转化为中间体 30，旨在开发一种更具可持续性且成本效益更高的药物活性成分贝组替凡（Belzutifan） 生产工艺（路线 8）⁷⁰。此前的合成工艺采用铜催化体系，以甲磺酸钠作为磺酰化试剂，但该试剂的成本较高，不利于整体合成经济性。研究团队选择焦亚硫酸钾这一无机硫盐作为廉价的二氧化硫来源，但该试剂会导致反应体系非均相，从而引发搅拌困难的问题。在乙二醇溶剂中缓慢滴加还原剂甲酸钾，可有效缓解这一混合难题，进而减少焦亚硫酸钾的用量。这一改进不仅避免了二氧化硫对催化剂的毒化作用，还将催化剂1,2 - 双 (二苯基膦基) 乙烷二氯化镍（NiCl₂(dppe)） 的负载量降至 5 摩尔 %。此外，该通用型镍催化体系还可兼容芳基亚磺酸盐的原位甲基化反应，选用低毒试剂磷酸三甲酯作为甲基化试剂，省去了后续的甲基化步骤。该工艺已实现 3 千克级规模生产，目标产物 30 的收率达 76%。 空气稳定的镍催化剂前驱体与菲啰啉配体组合，还可实现非铂族金属催化的吡啶底物直接芳基化反应。勃林格殷格翰的化学家们首次报道了镍催化吡啶鎓离子底物 31 的 C-3 位直接芳基化反应，该反应可在毫克级规模下进行，为氮杂芴药效团的合成提供了新路径（路线 9）⁷¹。该方法以商品化的乙二醇二甲醚二氯化镍（NiCl₂(DME)） 为催化剂，廉价的 1,10 - 菲啰啉为配体，对芳基卤代物和吡啶母核上的多种取代基均具有良好的兼容性。如路线 9 所示，吡啶环 C-6 位带有吸电子取代基的底物（如酯类 32a、酰胺类 32b、腈类 32c 和磺酰胺类 32d），以及 C-4 位带有取代基的底物 32e，均可顺利参与反应，收率为 77%~95%。N - 苄基保护的氮杂芴类化合物经脱苄基和还原反应后，可转化为具有药用价值的药效团，例如化合物 33 和 34（路线 10）。值得注意的是，脱苄基步骤仍需使用钯催化剂，这表明该合成路线尚未完全摆脱对铂族金属的依赖。 镍催化在选择性构建环化结构方面也有相关应用报道，例如用于合成 JAK2 抑制剂BMS-911543分子中的富氮杂环母核⁷²。百时美施贵宝的科研人员发现，在低压氢气氛围下，以二水合乙酰丙酮镍（Ni (acac)₂(H₂O)₂） 与硅胶负载氧化镍（PRICAT）为催化体系，化合物 35 中的吡咯环与活化羟胺可发生 C-N 环化反应，以 77% 的收率生成目标环化产物 36，产物选择性高达 16:1（路线 11）。此前研究尝试通过 6π- 电环化反应构建该杂环母核，但未获成功，而该镍催化方法则为此提供了一条高效的合成路径。值得注意的是，若单独使用二水合乙酰丙酮镍（不搭配硅胶负载氧化镍），反应则无产物生成。 2020 年，百时美施贵宝的研究人员报道了一种实用的合成方法 —— 利用镍催化还原交叉偶联策略，实现了化合物 39 的千克级规模制备。该化合物是合成二氢喹啉酮母核结构的关键中间体（路线 12） 初步实验结果显示，钯催化的根岸（Negishi）交叉偶联反应可使目标产物的转化率达到 65%；但有机锌试剂难以实现规模化制备，这成为了该路线的一大制约因素。基于铃木（Suzuki）反应和赫克（Heck）反应的合成策略同样未能成功。幸运的是，通过催化剂与配体筛选发现，乙二醇二甲醚二氯化镍（NiCl₂(DME)） 与1,10 - 菲啰啉的组合，是催化 2 - 氯吡啶（37）与 3 - 氯丙酸乙酯（38）发生还原偶联反应的最优催化体系。此外，以化学计量比的锰作为终端还原剂、三乙基氯硅烷（TESCl）作为活化剂时，反应转化率达到最佳水平。该工艺已实现7 千克级规模生产，产物 39 的收率为 64%。显然，全面掌握反应的混合需求对该工艺的成功放大至关重要，这其中包括维持锰粉的最佳悬浮状态以促进催化循环，以及通过建模确定合适的搅拌参数。 值得一提的是，光催化、电催化等新兴的合成技术，同样离不开非铂族金属催化剂的应用⁷⁴。阿尔卡扎尔（Alcázar）团队报道了一项毫克级规模的镍催化根岸交叉偶联反应 —— 以新制备的有机锌衍生物 40 和芳基卤代物 41 作为反应底物⁷⁵。如路线 13 所示，该反应无需添加任何光催化剂，仅通过可见光照射即可显著提升反应效率。催化体系选用乙二醇二甲醚二氯化镍与 4,4'- 二叔丁基 - 2,2'- 联吡啶（dtbbpy）的组合。在产物 42a 的合成中，光照组与无光照组的收率相差高达 90%。尤其是当分子中存在强给电子基团时（如化合物 42b 和 42c），光照对反应转化率的提升作用更为显著。值得注意的是，对于带有吸电子基团的底物（如 42d 和 42e），镍催化剂的用量仅需 2 摩尔 % 即可。此外，该反应采用连续流反应装置，能够相对便捷地实现直接放大，整体工艺优势明显优于间歇式反应。 在镍催化与电化学技术联用实现交叉亲电试剂偶联反应的研究领域，邱教授团队近期发表了一篇综述文章，对此进行了详尽的阐述⁷⁶。镍催化还原偶联构建碳 - 碳（sp²-sp³）键的技术已日趋成熟，但这类反应通常需要使用化学计量比的金属或胺类牺牲还原剂，这为其工业化放大带来了诸多挑战。2023 年，研究人员开发出一种可放大的电化学合成方法，适用于制备具有医药应用价值的化合物结构。该方法在电化学装置中，通过串联催化反应，以氢气作为理论还原剂⁷⁷。镍催化偶联反应的最优条件为：采用 10 摩尔 % 的三水合溴化镍（NiBr₂・3H₂O）作为催化剂，配体 4,4'- 二叔丁基 - 2,2'- 联吡啶（dtbbpy）与 4,4',4''- 三叔丁基 - 2,2':6',2''- 三联吡啶（ttbtpy）的摩尔比为 4:1。该方法在电化学连续流反应器中实现了克级规模制备，成功合成出咯利普兰（Rolipram）的核心结构 43，以及塞奈利莫德（Cenerimod）合成中的关键中间体 44（路线 14）。 近年来，DuPhos 和 BPE 系列的新型双齿膦配体，在非铂族金属催化的不对称氢化反应中也展现出良好的应用潜力。尤其是在过去十年间，学术界针对Me-DuPhos 系列配体在非铂族金属催化领域的应用展开了广泛研究。如路线 15 所示，希里克（Chirik）团队利用（S,S）-Me-DuPhos 的配位特性，开发出一种高活性、高对映选择性的膦 - 镍催化剂，可用于催化 α,β- 不饱和酯 45 的不对称氢化反应⁷⁸。反应筛选结果表明，在甲醇溶剂中，以空气稳定的镍源为催化剂前体、四丁基碘化铵（Bu₄NI）为添加剂，且镍源、添加剂与 Me-DuPhos 的摩尔比为 1:1:1 时，构成的催化体系活性最佳。该反应在毫克级规模下进行，对带有给电子和吸电子官能团的各类底物均具有良好耐受性，产物（S）-46 的分离收率最高可达 99%，对映体过量值（ee）最高达 96%。随着 DuPhos 和 BPE 系列配体的商业化供应日益普及，这类催化方法正逐渐成为工艺化学家值得关注的合成手段。 https://doi.org/10.1021/acscatal.4c01809 #### 声明：本文旨在学习记录分享且难免错漏，具体图文虽然标注出处但版权归属所出版社及原作者所有；若有侵权，请于本文发表30日内联系删除相关内容。文章链接或DOI见文末。 欢迎大家点赞分享留言讨论。扫描二维码加关注，获取更多精彩内容。您如果喜欢我整理的文章，可以帮忙设置一下星标，这样就不会错过我后面分享的更多有价值的内容文章了。