Pictilisib

近日，南华大学药学院陈洪飞博士联合中国科学院深圳先进技术研究院李文军研究员在PI3Kα靶向抗肿瘤药物研究领域取得重要进展。研究团队基于PI3K/Akt/mTOR信号通路在肿瘤发生发展中的关键调控作用，以临床候选药物Buparlisib和GDC-0941为先导化合物，创新性地将呋咱类一氧化氮（NO）供体引入PI3K抑制剂骨架，成功构建了一类兼具PI3K靶向抑制与NO释放双重作用机制的新型抗肿瘤候选分子。相关研究成果以“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) α Inhibitors toward Cancer Treatment”为题发表在国际药物化学领域知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院一区TOP期刊，影响因子6.8）上（2026, 69, 19690–19705）。 近年来，PI3K信号通路因与肿瘤细胞增殖、转移及耐药密切相关而成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。然而，现有PI3K抑制剂仍存在疗效有限、耐药性产生及安全性有待提升等问题。围绕这一科学问题，研究团队持续开展PI3K靶向抗肿瘤药物设计研究。 此前，团队以4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪为核心骨架，将二茂铁单元引入PI3K抑制剂结构，成功构建兼具PI3K抑制和化学动力学治疗（CDT）功能的新型衍生物，相关成果发表于《Bioorganic Chemistry》（2025）。该研究验证了该骨架良好的结构可塑性和药物开发潜力，也为本研究进一步引入NO供体模块、实现多机制协同抗肿瘤奠定了坚实基础。 在本项研究中，团队基于PI3K蛋白ATP结合口袋结构特征，围绕关键作用位点开展精准药物设计，共设计合成15个目标化合物（5a–5o）。其中代表性化合物5k表现出优异的抗肿瘤活性，对CT26结直肠癌细胞的增殖抑制活性达到纳摩尔水平（IC₅₀ = 10 nM），较阳性对照药物CUDC-907提高约150倍，同时对正常细胞表现出良好的安全选择性。 机制研究表明，化合物5k能够持续释放NO，并显著抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路关键蛋白的磷酸化水平，从而诱导肿瘤细胞发生G₂/M期阻滞和程序性凋亡。分子模拟结果进一步证实，5k能够与PI3Kα活性口袋形成稳定结合，并通过氢键、π-π堆积及疏水相互作用增强靶标亲和力。 在动物实验中，5k表现出显著的体内抑瘤活性，可有效抑制肿瘤生长并诱导肿瘤组织广泛凋亡和坏死。进一步研究发现，其治疗过程中伴随着3-硝基酪氨酸（3-NT）水平升高，提示NO衍生的活性氮物种参与了肿瘤细胞死亡过程。与此同时，该化合物表现出良好的系统安全性，未发现明显脏器毒性，展现出进一步开发为抗肿瘤候选药物的潜力。 该研究首次系统验证了“PI3K靶向抑制+NO释放增敏”协同抗肿瘤策略的可行性，不仅揭示了NO供体模块在增强PI3K抑制剂抗肿瘤活性中的重要作用，也为新一代多机制协同抗肿瘤药物的设计与开发提供了新的研究思路。研究成果标志着团队在PI3K靶向抗肿瘤药物研究领域取得新的突破，为后续开发高效、低毒的新型抗肿瘤候选药物奠定了重要基础。 本论文由南华大学药学院陈洪飞博士、中国科学院深圳先进技术研究院李文军研究员担任通讯作者，中国科学院大学博士研究生郑金玲、柯莹莹和南华大学硕士研究生吕为东为共同第一作者。

神经母细胞瘤是一种来源于神经嵴的外周神经系统肿瘤，也是儿童癌症相关死亡的重要原因之一。高危神经母细胞瘤患者在确诊时常已发生转移，并且容易产生耐药性。尽管该肿瘤的体细胞突变负荷相对较低，但由于反复出现的节段性染色体异常，其临床异质性十分显著。不良预后因素主要包括 MYCN 扩增、1p 或 11q 染色体缺失以及 17q 获得。近年来，多模式综合治疗虽提高了患者生存率，但约半数高危神经母细胞瘤患者最终仍死于疾病进展。 近年来，研究逐渐认识到尽管神经母细胞瘤整体体细胞突变负荷较低，但其显著的临床异质性主要与反复出现的染色体结构异常及复杂的表观遗传调控网络相关。这些调控不仅影响DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质结构，还深度参与肿瘤细胞状态转化，例如肾上腺能状态与间充质状态之间的可逆切换，从而驱动肿瘤进展与治疗逃逸。 在这一背景下，表观遗传治疗逐渐从基础研究走向临床探索，涵盖DNMT、HDAC、EZH2及BET等多个关键靶点，并通过与化疗、放疗、免疫治疗及分子靶向药物的组合策略，展现出潜在的协同抗肿瘤效应。尤其是“双重表观遗传靶向”以及针对关键转录程序（如MYCN轴）的间接干预，为克服高危疾病的耐药性提供了新的思路。 然而，现有证据也提示表观遗传治疗具有明显的情境依赖性，其疗效受剂量、组合方式及肿瘤生物学状态影响显著，单药策略在临床中往往疗效有限。因此，如何筛选有效的预测性生物标志物、理解肿瘤表观遗传动态演化，并设计合理的联合治疗方案，成为未来研究的关键方向。 神经母细胞瘤表观遗传靶向策略图文视频解读 近期，瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院儿童肿瘤及儿童外科的Diana Treis等系统梳理了神经母细胞瘤表观遗传治疗的机制基础与临床进展，重点讨论了联合治疗策略的科学依据及其转化潜力，为未来开展更精准、更有效的个体化治疗提供了理论框架。文章发表在 Epigenomics 上，我们一起来了解下。 https://doi.org/10.1080/17501911.2026.2671148 表观遗传调控促进侵袭性神经母细胞瘤 表观遗传调控在神经母细胞瘤的侵袭性和治疗耐受中发挥重要作用。研究发现，该肿瘤存在复杂的表观遗传改变，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码 RNA 调控等，这些变化共同促进了肿瘤恶性进展和耐药形成。 近年来，神经母细胞瘤被划分为两种主要细胞状态：一种是类似交感神经母细胞、对化疗较敏感的肾上腺能（Adrenergic, ADRN）状态；另一种是更具耐药性的、类似神经嵴细胞的间充质（Mesenchymal, MES）状态。这两种状态的维持与相互转化受到表观遗传调控因子的控制，如组蛋白修饰和染色质重塑。因此，肿瘤细胞可塑性、肿瘤内外异质性以及获得性耐药性，限制了单一靶向治疗的疗效。 近年来很多文献会提到神经母细胞瘤的两种表型：治疗敏感的肾上腺素能细胞（ADRN，Adrenergic）和治疗耐药的间充质细胞（MES，Mesenchymal）。ADRN和MES属于前沿的、基于基因和分子特征的研究分型，与我们熟知的基于显微镜下细胞形态的临床分型完全不同。 公认的标志性文献是R. Versteeg和J. van Nes等于2017年发表在 Nature Genetics 上的一篇题为“Neuroblastoma is composed of two super-enhancer-associated differentiation states （神经母细胞瘤由两种与超增强子相关的分化状态组成）”的研究论文（doi: 10.1038/ng.3899），后续很多团队对此展开了研究。 当前对于这两种表型的分类还未形成共识。  一般来说ADRN细胞更接近交感神经系统分化方向，表达一系列神经元相关转录因子（如PHOX2B、GATA3等）和分化标志。它们通常具有较高的增殖活性，但同时也更依赖既定的分化程序，因此对化疗、放疗以及靶向GD2的免疫治疗更敏感。临床上大多数“初诊时反应较好”的神经母细胞瘤，往往以ADRN状态为主导。 MES细胞则更接近未分化的神经嵴祖细胞或间充质样状态，表达如CD90、CD73等间充质相关标志，转录调控上依赖另一套网络（例如PRRX1、NOTCH相关通路）。MES细胞的核心特征不是“长得快”，而是适应性强：迁移能力增强、抗凋亡能力提高、对化疗和免疫治疗更耐受，同时更容易进入低增殖甚至“休眠”状态。 两种表型之间可能发生转换。如我们公众号曾经介绍过一个St Jude的RBM39降解剂联合抗GD2免疫疗法的研究，在该研究中，RBM39降解剂Indisulam能够促进神经母细胞瘤系状态从MES到ADRN的显著转变，细胞GD2表达大幅提高，该联合疗法在体内试验中可实现持久完全缓解。 基于这一背景，研究者开始探索多种表观遗传联合治疗策略，包括通过表观遗传药物增强放疗或化疗敏感性，以及与靶向药联合应用。其中，“双重表观遗传靶向”是指联合使用两种或以上表观遗传药物，以期产生协同抗肿瘤作用。 值得注意的是，最新的 ACCELERATE 共识报告已将表观遗传联合治疗列为重点发展方向之一。尽管表观遗传药物因能够增强其他治疗方式并具有自身抗癌活性而受到越来越多关注，但其潜力尚未被充分发挥。目前，表观遗传治疗尚未纳入神经母细胞瘤的常规临床方案，而成人临床试验经验也表明，单一表观遗传治疗往往疗效有限。因此，有必要进一步开展基于机制的联合表观遗传治疗研究。 相关文章：加速神经母细胞瘤药物研发：国际专家们怎么看？│第三届神经母细胞瘤药物开发战略论坛共识声明 以DNA甲基化为靶点治疗神经母细胞瘤 DNA 异常甲基化是癌症的重要特征之一，可促进神经母细胞瘤的发生与进展。DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）如地西他滨（decitabine）和 阿扎胞苷（azacitidine），主要通过去除被沉默抑癌基因启动子的甲基化发挥抗肿瘤作用，同时还能诱导 DNA 损伤反应并激活抗肿瘤免疫反应。DNMTi 是最早进入临床常规应用的表观遗传药物之一，在血液系统肿瘤中疗效较为显著，但实体瘤对其单药治疗通常反应有限。 在神经母细胞瘤中，一项早期 I 期临床试验将地西他滨与阿霉素和环磷酰胺联合应用于复发/难治性患者，结果显示，可耐受剂量的地西他滨尚不足以在这些重度预处理患者中产生明确的客观缓解。 因此，目前针对成人实体瘤的研究策略更加重视 DNMTi 与其他表观遗传调控剂或免疫治疗的联合应用。这种联合思路同样适用于神经母细胞瘤。近年来的临床前研究表明，例如 DNMTi 与 EZH2 抑制剂联用，可产生潜在的协同抗肿瘤效应。 此外，伏立诺他与诱导分化药物异维甲酸的联合方案，也曾在两项针对复发/难治性神经母细胞瘤的 I 期研究中进行评估。虽然未观察到明确的客观缓解，但相当一部分患者获得了长期疾病稳定，提示该联合方案仍具有进一步研究价值。 另一方面，正在进行的 INFORM2 I/II 期研究（NCT03838042）正在评估 PD-1 免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）联合 HDACi 恩替司他（entinostat）在儿童及青少年复发性肿瘤（包括神经母细胞瘤）中的疗效。 针对神经母细胞瘤重要致癌驱动基因 ALK，已有临床前研究支持 ALK 抑制剂与 HDACi 联合应用可产生协同抗肿瘤效应，但这一“双重靶向”策略尚缺乏临床研究验证。 相关文章：131-I-MIBG/Dinutuximab/伏立诺他联合治疗复发难治性神经母细胞瘤在临床试验中展现强抗肿瘤活性│NANT EZH2抑制作为增强神经母细胞瘤治疗的一种方法 EZH2（enhancer of zeste homolog 2）是一种重要的组蛋白甲基转移酶，也是神经母细胞瘤中研究较为深入的表观遗传治疗靶点之一。EZH2 通过抑制抑癌基因转录促进肿瘤发生，并在神经母细胞瘤中呈高表达，因此被认为是具有潜力的联合治疗靶点。 研究发现，抑制 EZH2 可促使神经母细胞瘤细胞由更耐药的间充质（MES）状态向对治疗更敏感的肾上腺能（ADRN）状态转化，同时提高 GD2 的表达，从而增强肿瘤细胞对 GD2 靶向免疫治疗的敏感性。这提示 EZH2 抑制剂有望作为免疫治疗增敏策略。 此外，EZH2 与 HDAC 可协同抑制抑癌基因表达，因此 EZH2 抑制剂与 HDAC 抑制剂（HDACi）联合应用在神经母细胞瘤及其他肿瘤中表现出明显的协同细胞毒作用。目前，EZH2 抑制剂他泽司他（tazematostat）已获得 FDA 批准，用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤；其与 HDACi 贝林司他（belinostat）联合治疗复发/难治性淋巴瘤的协同作用也正在临床研究中（NCT05627245）。 另外，一项针对神经母细胞瘤细胞的药物组合筛选研究，对 13 种表观遗传药物、靶向药及化疗药物进行两两组合比较，结果显示，同时抑制两种组蛋白甲基转移酶 EZH2 和 DOT1L 是效果最强的组合方案。 总体而言，已有大量临床前证据支持 EZH2 抑制剂与多种治疗方式联合应用，尤其是与 GD2 靶向免疫治疗及 HDAC 抑制剂联用。因此，开展 EZH2 抑制联合治疗在神经母细胞瘤中的临床研究具有重要意义。 表观遗传策略间接靶向神经母细胞瘤中的MYCN/MYC 约 25% 的神经母细胞瘤患者存在MYCN 基因扩增，而 MYCN 扩增是高危疾病和不良预后的强有力预测因素。由于直接抑制 MYCN 本身存在较大困难，研究者开始尝试通过表观遗传调控等方式间接抑制这一关键致癌驱动因子。 其中一种策略是同时抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）。双重作用药物非美诺司他（fimepinostat）在 MYCN 扩增型神经母细胞瘤临床前模型中显示出显著抗肿瘤效果。然而，在后续 I 期临床研究中，纳入的 4 例MYCN 扩增患者均未获得客观缓解。尽管如此，其中一名患者疾病稳定持续长达 24 个月，这是该研究中最理想的治疗结果，对于复发性 MYCN 扩增型神经母细胞瘤而言仍具有一定意义。研究者认为，缺乏明显肿瘤缩小可能与药代动力学限制有关，例如剂量限制性毒性导致系统药物暴露不足，这也反映出将表观遗传策略真正转化为高危患者有效治疗方案所面临的挑战。 另一方面，BET（bromodomain and extra-terminal domain）家族蛋白是调控 MYCN 和 MYC 等癌基因表达的重要表观遗传调控因子，因此 BET 抑制剂（BETi）已成为 MYCN 扩增型高危神经母细胞瘤的潜在治疗手段。虽然大量临床前研究结果令人鼓舞，但目前针对神经母细胞瘤的 BETi 临床研究仍较有限。一项莫利布赛（molibresib）的 I 期研究仅纳入 1 例神经母细胞瘤患者，其最佳疗效为疾病稳定。此外，BET 抑制剂 BMS-986158 和BMS-986378 也已在一项针对复发/难治性实体瘤或淋巴瘤儿童患者的 I 期临床试验（NCT03936465）中进行评估，目前研究结果尚未公布。 然而，成人肿瘤临床研究表明，耐药性的产生可能限制 BETi 单药治疗的临床应用。因此，BETi 联合治疗策略逐渐成为研究重点。在神经母细胞瘤中，BETi 与多种靶向药联合均显示出良好的临床前前景，包括 ROCK1/2 抑制剂（RKI-1447）、MEK 抑制剂（曲美替尼，trametinib）、HDAC 抑制剂（帕比司他，panobinostat）、AURKA 抑制剂（阿利色替，alisertib）、PI3K 抑制剂（匹替利司，pictilisib）、CDK 抑制剂（迪纳西利布dinaciclib、米尔西利milciclib、YKL-5–124）、MDM2 抑制剂（CGM097）以及蛋白酶体抑制剂（卡非佐米carfilzomib）等。 此外，多项临床前研究还发现，维甲酸与 BET 抑制剂（如 JQ1 和 I-BET151）联合应用可产生有益的协同作用，进一步支持了 BETi 联合治疗在神经母细胞瘤中的应用潜力。 神经母细胞瘤的新兴表观遗传疗法 除上述经典表观遗传靶点外，越来越多新的表观遗传调控因子也被认为是神经母细胞瘤联合治疗的潜在候选靶点。近期一项预印本研究显示，H3K23 乙酰转移酶抑制剂 PF-9363 可与维甲酸类药物产生协同作用，促进神经母细胞瘤细胞分化，同时提高 GD2 的表达，使肿瘤细胞对 GD2 靶向免疫治疗更加敏感。值得注意的是，其临床类似物 PF-07248144 已在乳腺癌 I 期临床研究中显示出令人鼓舞的结果，目前正在成人多种实体瘤中开展进一步评估（NCT04606446）。 然而，在神经母细胞瘤细胞的药物联合筛选中，与维甲酸协同作用最强的药物实际上是H3K27 去甲基化酶 KDM6A/B 抑制剂 GSK-J4。除与维甲酸联合外，GSK-J4 还被发现可与 Wip1 抑制剂 SL-176 产生显著协同作用。Wip1 抑制剂能够解除对 DNA 损伤反应的抑制，因此两者联合有望增强肿瘤细胞对 DNA 损伤的敏感性。 此外，curaxin 类药物CBL0137 代表了一类新型表观遗传治疗药物，其作用机制是靶向 DNA 与组蛋白之间的相互作用，从而破坏染色质稳定性。临床前研究已证实其对包括神经母细胞瘤在内的多种肿瘤具有抗癌活性。进一步研究发现，CBL0137 与 HDAC 抑制剂帕比司他联合时，在体内模型中可产生明显协同抗肿瘤效应，尤其是在免疫系统完整的条件下效果更加突出。这一发现提示，未来该联合方案还有望进一步与免疫治疗结合应用。 结论 高危神经母细胞瘤目前仍是临床治疗中的重大挑战，亟需开发能够克服治疗耐药性的有效策略。大量临床前研究表明，表观遗传药物在神经母细胞瘤治疗中具有重要潜力。然而，这类药物并不能被盲目使用，因为已有零星研究报道其不仅可能产生毒副作用，甚至可能诱导促转移效应。 此外，表观遗传调控因子本身具有多效性和高度依赖具体生物学背景的特点，因此，表观遗传药物的应用应建立在可靠预测性生物标志物基础之上，以实现个体化和生物学导向的精准治疗。未来仍需进一步研究神经母细胞瘤在疾病进展过程中表观遗传改变的动态演化，以及这些变化对表观遗传治疗敏感性的影响，同时筛选更加有效的预测性标志物。 鉴于表观遗传单药治疗普遍容易出现耐药，目前最具前景的策略是将针对表观遗传脆弱性的药物与化疗、放疗、免疫治疗及分子靶向治疗联合应用。未来的早期临床试验将有助于明确联合表观遗传治疗在神经母细胞瘤患者中的真实临床价值。