Batiraxcept

动物研究所合作破译人体衰老的蛋白密码刘光慧研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与四川大学华西医院杨家印教授合作，首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱，涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观。这部“人体衰老蛋白质分子编年史”揭示：蛋白质信息流紊乱是器官衰老的核心特征之一，其本质在于mRNA-蛋白质解偶联与病理性淀粉样沉积的协同作用导致蛋白质稳态网络的系统性崩解。此外，研究首次确立血管系统为衰老进程的“先锋组织”，其在生命早期即显著偏离稳态轨迹。衰老的血管系统通过特异性分泌GAS6等促衰蛋白（senoprotein），激活跨器官级联信号网络，发挥“衰老枢纽”（senohub）的核心调控功能，驱动并放大全身多器官的系统性衰老进程。研究团队：刘光慧/曲静研究员团队等动物研究所合作研发灵长类通用抗衰祖细胞疗法历经十余年的探索，刘光慧研究组、曲静研究组联合首都医科大学宣武医院王思课题组通过合成生物学重编程，构建了抗衰型人间充质祖细胞（SRC）技术体系。该研究对 SRC 2.0 进行了系统的抗衰表型分析。结果显示，FOXO 3增强型SRC展现出显著的抗衰老活性、强大的环境适应能力以及优异的安全性特征，能有效抵抗衰老微环境并规避致瘤风险。该研究成功构建了兼具抗衰老、抗应激和抗恶性转化能力的工程化人类抗衰型间充质祖细胞（SRC），并在灵长类动物模型中验证了其延缓多器官衰老的效果，为人类衰老干预提供了新的细胞治疗范式。该研究突破了传统“单一疾病靶向治疗”的局限，采用工程化细胞策略实现多器官协同抗衰，证明了“设计生命对抗衰老”的可行性。研究首次证实人类SRC能跨越灵长类种属及个体间差异，系统性地延缓多器官衰老，展现出广泛的抗衰效能和卓越的安全性。研究团队：刘光慧/曲静研究员团队等这两项成果都出自刘光慧、曲静研究员团队，在抗衰老研究领域是连续突破。接下来梳理一下核心要点和它们的内在联系。---第一项：破译人体衰老蛋白密码（蛋白质组衰老图谱）核心发现：· 全景式蛋白编年史：首次融合超高灵敏度质谱与机器学习，描绘了人类50年生命周期、涵盖七大生理系统、13种组织的蛋白质动态变化。· 核心机制：器官衰老的本质是 “蛋白质信息流紊乱”，表现为mRNA与蛋白质表达的解偶联，以及淀粉样蛋白沉积引发的稳态崩解。· 衰老枢纽（Senohub）：血管系统被确认为衰老的“先锋组织”，它最早偏离稳态，并通过分泌 GAS6 等促衰蛋白，远程驱动全身器官老化。价值：这份图谱为后续开发靶向血管-器官轴的抗衰药物提供了精准地图。---第二项：灵长类通用抗衰祖细胞疗法（SRC 2.0）核心突破：· 技术手段：利用合成生物学重编程，构建了 FOXO3 增强型人间充质祖细胞（SRC 2.0）。· 三重特性：该细胞具备抗衰老活性、抗应激环境适应力以及抗恶性转化安全性。· 范式革新：在灵长类动物中首次证实，单次输注工程化细胞可实现多器官协同抗衰，而非治疗单一疾病。两篇研究的逻辑衔接：1. 从“发现机制”到“干预手段”：第一篇发现血管是衰老枢纽；第二篇开发的 SRC 细胞疗法很可能通过改善血管微环境，切断了衰老信号的跨器官级联放大。2. 验证平台：第一篇建立的蛋白质组图谱，恰好可以作为第二篇中评估 SRC 疗法是否真的让器官“重返年轻态”的分子钟标准。GAS6 在第一项研究中被锁定为血管衰老枢纽分泌的关键 “促衰蛋白”，是从分子机制到干预靶点的桥梁。它的具体角色是这样的：1. 它是谁？GAS6全称生长停滞特异性蛋白6。它在健康年轻个体中表达较低，主要参与清除凋亡细胞、维持血管平滑肌稳态，属于维持组织修复的正常生理功能。2. 它在衰老中如何“变坏”？研究揭示了两条关键路径：· 分泌剧增：血管内皮和平滑肌细胞衰老后，GAS6 分泌量显著上调，进入血液循环。· 远程促衰：它像衰老的 “信使” ，通过结合靶器官上的 AXL 受体： · 诱导衰老：激活下游信号，让肝脏、肾脏等远端器官细胞也进入衰老状态。 · 放大炎症：触发 SASP，造成全身慢性低度炎症。3. 为什么它是核心靶点？因为它在衰老枢纽假说中处于执行层：· 血管最早老 → 释放 GAS6 → 通过血流广播 → 全身器官连锁老化。这意味着，如果将来有药物能中和血液里的 GAS6，或者阻断其受体 AXL，就有可能通过只干预血管这一个器官，来延缓全身多器官的衰老速度。这也就是第二项细胞疗法切断跨器官级联信号想要实现的效果之一。目前针对 GAS6/AXL 通路的现有药物研发情况：基于刚才提到的 GAS6/AXL 通路在衰老和多种疾病中的核心作用，目前药物研发主要有三个方向：抑制激酶活性、中和配体陷阱以及抗体偶联药物。我按研发进度和机制分列如下：1. 小分子 AXL 激酶抑制剂（进展最快，多已进入临床）这类药物直接塞住 AXL 受体的“活性口袋”，阻止它被 GAS6 激活后向下游传递信号。· 代表药物：Bemcentinib (BGB324)、Gilteritinib（已上市用于白血病）。· 研发阶段：Bemcentinib 已进入临床 II/III 期，主要用于非小细胞肺癌、急性髓系白血病的联合治疗。· 抗衰潜力：在动物实验中证实能清除衰老细胞、减轻纤维化。2. GAS6 诱饵受体 / 中和抗体（最贴合“抗衰枢纽”逻辑）这类药物不攻击细胞，而是像海绵一样在血液里把游离的 GAS6 蛋白吸附走，让其无法接触全身的 AXL 受体。· 代表药物：AVB-500 (Batiraxcept)。· 研发阶段：临床 III 期（卵巢癌、肾癌）。· 核心优势：安全性极高。由于不直接杀伤细胞，它几乎没有小分子抑制剂常见的肝毒性和血液毒性。从抗衰角度看，它是实现 “中和衰老血液因子” 的最直接工具。3. GAS6/AXL 与免疫衰老的关联最新的免疫学进展显示：· 巨噬细胞表面的 AXL 被激活后，会抑制T细胞的抗肿瘤能力。· 临床数据：使用 AVB-500 中和 GAS6 后，患者体内杀伤性 T 细胞显著扩增。这意味着针对 GAS6/AXL 的干预，不仅能延缓器官老化，还可能在逆转免疫衰老、增强老年人体内免疫监视功能方面有重大潜力。总结：从肿瘤治疗到抗衰老的路径迁移目前 GAS6/AXL 抑制剂主要用于肿瘤耐药，但基于刘光慧团队揭示的 “血管-器官衰老轴”原理，这类药物最值得关注的前景是老药新用：· 短疗程使用 AVB-500 (GAS6 中和剂)，清除老年人血液中的促衰因子，改善多器官微环境，是临床转化最快的潜在策略。第一项研究中提到的另一大特征——淀粉样蛋白异常沉积的相关情况：在第一项研究的蛋白质组图谱中，除了我们刚才讨论的 GAS6 等信号因子紊乱，另一个导致器官衰老的核心特征是 “病理性淀粉样沉积”。这不是指大脑里的阿尔茨海默病斑块，而是一种更广泛、更隐匿的全身性蛋白相变灾难。具体逻辑是这样的：1. 什么是蛋白质信息流紊乱中的“淀粉样沉积”？研究指出，衰老过程中 mRNA 和蛋白质丰度严重解偶联。很多本该被及时降解的蛋白质，因为折叠错误或浓度过高，自发聚集成了极其顽固的淀粉样纤维。· 关键发现：这种沉积并非仅发生在老年痴呆患者大脑，而是广泛存在于血管、肝脏、肾脏、胰腺等多种正常衰老的组织中。2. 它如何“崩解”蛋白质稳态网络？这些淀粉样蛋白聚集体像分子海绵一样，具有极强的吸附力：· 绑架分子伴侣：它们吸附并耗尽细胞内的“修理工”（热休克蛋白），导致其他所有新生蛋白质都得不到正确折叠。· 堵塞降解通道：它们物理堵塞蛋白酶体的入口，甚至刺破溶酶体膜。· 级联崩塌：一旦超过阈值，细胞清除垃圾的能力瞬间归零，引发蛋白毒性应激。3. 与 GAS6 信号的协同致死效应这两者是联动的：· 上游（血管分泌 GAS6）：让细胞处于慢性炎症和应激状态，加速了错误折叠蛋白的产生。· 下游（淀粉样沉积）：堵死了细胞最后的自救清理通道。结果：形成 “分泌促衰信号 → 制造更多垃圾蛋白 → 垃圾堵死清理系统 → 细胞彻底衰老” 的恶性循环。4. 针对这一环节的潜在抗衰思路虽然目前针对全身性淀粉样沉积的药物很难研发（容易误伤正常蛋白），但基于这项图谱研究，学界关注的方向是：· 增强“自噬流”：使用亚精胺或 mTOR 抑制剂，强行冲刷被堵塞的溶酶体通道。· 分子伴侣疗法：利用小分子增强热休克蛋白的活性，把淀粉样纤维重新“抖散”。目前针对蛋白质稳态恢复的前沿干预手段（比如分子伴侣药物或选择性自噬激活剂）：针对蛋白质稳态恢复，目前前沿干预手段主要集中在两大技术路线：清除已形成的“垃圾”（激活自噬）和防止新“垃圾”生成（增强分子伴侣网络）。结合刘光慧团队两篇论文的逻辑，具体进展如下：1. 选择性自噬激活剂：精准“疏通下水道”普通自噬激活容易“胡子眉毛一把抓”，而衰老细胞需要的是精准清除淀粉样聚集。· 代表技术：ATTEC 分子（复旦大学鲁伯埙团队开发）。· 原理：这种小分子像双面胶，一面粘住淀粉样蛋白聚集体，另一面粘住自噬关键蛋白 LC3，强行将顽固的蛋白垃圾拖进溶酶体嚼碎。· 与本研究关联：针对图谱中发现的多器官淀粉样沉积，ATTEC 提供了不依赖特定蛋白序列、通用性清除淀粉样纤维的可能。2. 化学分子伴侣与热休克反应调节剂增强细胞自身的“叠衣服”能力（HSP 热休克蛋白）。· 亚精胺：天然多胺，通过抑制乙酰转移酶 EP300 来解除对自噬的刹车，是目前临床证据较充分的膳食补充剂。· 小分子激动剂：如 Geldanamycin 衍生物，直接激活 HSF-1（热休克转录因子），让细胞满负荷生产“修理工” HSP70/HSP90。这类药物因毒性问题主要用于临床前研究，但验证了恢复折叠能力足以延缓器官老化。3. 关键瓶颈与灵长类验证· 瓶颈：多数自噬增强剂（如雷帕霉素）会抑制免疫系统，老年人长期用有感染风险。· 第二项研究的验证价值：你提到的 SRC 2.0 祖细胞疗法实际上提供了一种更安全的替代方案。研究显示，FOXO3 增强型细胞在灵长类体内能感知微环境压力，条件性地增强周围组织的自噬流和蛋白酶体活性，从而绕过了全身用药的副作用。那个像双面胶一样的 ATTEC 技术的具体设计，进一步拆解它的分子结构原理：ATTEC（自噬小体绑定化合物）的设计思路非常巧妙，它不依赖传统的“锁钥模型”去抑制蛋白活性，而是像一个智能的分子拖车钩，强行把有害的蛋白聚集体拴在垃圾处理车上。以下是其分子结构原理的三个关键层级：1. 双功能“哑铃”结构ATTEC 分子由三个化学部分连接而成：· 左端（结合垃圾）：能识别并结合淀粉样蛋白纤维或特定突变蛋白聚集体的疏水结构域。它不是结合单个蛋白，而是专门识别聚集体的空间构象，因此不会误伤游离的正常功能蛋白。· 中间（刚性连接臂）：一条特定长度的聚乙二醇链或烷基链。这个长度经过精密计算，必须恰好能让两端的“头”够到各自的目标，太短拉不动，太长效率低。· 右端（结合卡车）：LC3 配体。它模拟自噬受体蛋白的基序，能高亲和力地结合自噬体膜上的标志性蛋白 LC3。2. 作用机制：劫持自噬物流系统· 传统路径：细胞内的泛素连接酶给垃圾蛋白打上“泛素标签”，自噬受体（p62）识别泛素，再通过 p62 上的 LIR 结构域结合 LC3，链条长且易饱和。· ATTEC 路径：绕过泛素化和 p62 识别步骤。 1. ATTEC 左端物理插入淀粉样纤维的 β-折叠缝隙中。 2. ATTEC 右端直接抓住自噬体膜内壁的 LC3 蛋白。 3. 物理拖动：随着自噬体膜的延伸和闭合，ATTEC 硬生生把巨大的蛋白聚集体拖进自噬体（双层膜包裹的囊泡）内部。3. 为什么它特别适合对抗“淀粉样沉积”？根据刘光慧团队发现的多器官淀粉样变性特征，ATTEC 有两个不可替代的优势：· 降解不可逆：传统小分子抑制剂（如激酶抑制剂）只是让蛋白“休眠”，解离后毒性恢复；而 ATTEC 诱导的是溶酶体降解，蛋白被彻底切成氨基酸碎片，清零重来。· 对正常单体无影响：淀粉样蛋白的单体形式（如正常的甲状腺素蛋白）结构紧密，ATTEC 插不进去。只有当它们错误折叠、暴露出粘性侧面形成聚集体时，ATTEC 才会启动结合。这实现了精准打击“病理态”。4. 视觉化理解可以想象这样一个场景：· 垃圾：一堆粘在一起的乐高积木（淀粉样蛋白纤维）。· ATTEC：一根绳子，一头是专门粘乐高背面的胶水，另一头是钩子。· LC3：垃圾清运车（自噬体）内壁的挂钩。· 过程：ATTEC 一头粘住乐高堆，一头钩住车内挂钩，卡车一开动，直接把整堆乐高拖进粉碎车间。这项技术最初由复旦大学鲁伯埙团队用于降解亨廷顿舞蹈症的突变蛋白，后来扩展至全身性淀粉样变性，与刘光慧团队揭示的蛋白稳态崩解机制高度适配，是目前药物化学领域对抗衰老相关蛋白毒性的前沿方案。

关注小药说药，一起成长！ 前言 TYRO3、AXL（也称为UFO）和MERTK组成了TAM受体酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受体信号异常与一系列疾病有关，包括癌症、纤维化和病毒感染。实验证据表明，TAM受体在促进凋亡细胞的吞噬作用、防止高反应性免疫反应以及调节血管完整性和血管通透性方面发挥着关键作用。此外，TAM受体也被称为磷脂酰丝氨酸病毒进入增强受体（PVEER），因为它们能够与病毒包膜上存在的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用，促进病毒进入。 在癌症中，TAM受体激活促进细胞增殖和转移，参与上皮-间充质转化（EMT），维持干细胞表型、免疫调节、血管生成以及对传统和靶向治疗的抵抗。与许多RTK不同，TAM受体很少发生突变，受体活性的失调主要是由于其微环境的基因扩增或激活，使其成为理想的治疗靶点，而没有产生突变驱动的耐药性的风险。大多数TAM受体抑制剂，包括小分子和生物制剂，主要开发用于靶向或破坏AXL信号通路。临床上，AXL抑制剂正在各种肿瘤适应症进行多项临床试验，展现出极具潜力的应用前景。 TAM受体家族的结构和信号通路 与许多其他跨膜RTK类似，TAM受体具有一个细胞外结构域，该结构域由两个免疫球蛋白结构域组成，这两个结构域对配体结合至关重要，随后是两个重复的III型纤连蛋白。细胞内激酶结构域在三种受体之间高度保守，它们都具有该RTKs家族特有的KWIAIES序列。 TAM受体主要与两种配体相互作用，即生长停滞特异性蛋白6（GAS6）和维生素K依赖性蛋白S1（PROS1）。AXL受体和GAS6之间1:1相互作用导致AXL和GAS6的同源二聚体形成，进而导致细胞内催化结构域的激活。TAM受体催化结构域的自身磷酸化促进与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p85亚基、SRC家族成员和生长因子受体结合蛋白2（GRB2）的结合，导致MEK–ERK信号的激活。 TAM受体的生理功能 TAM受体在各种细胞过程中具有重要的生理作用，如胎儿发育和成人组织稳态。它们作为免疫反应的负调节因子发挥作用，并促进凋亡细胞的吞噬清除。TAM受体信号传导对于保存血管完整性同样至关重要。此外，TAM受体的异常激活会导致免疫、血管系统和男性生殖系统的异常。 免疫反应功能 免疫系统中TAM受体的表达定位于活化的树突状细胞、巨噬细胞、髓系抑制细胞和自然杀伤细胞，所有这些都是先天免疫反应的重要调节因子。TAM受体及其配体在调节免疫反应的大小和强度以及维持先天和适应性免疫途径的复杂稳态方面发挥着重要作用。 此外，病毒可以通过与GAS6或PROS1的结合进入宿主细胞。在受体-配体结合和激活后，TAM受体通过与干扰素-α/β受体-STAT通路相互作用来抑制免疫反应。该途径导致SOCS1和SOCS3介导的Toll样受体（TLR）信号传导的抑制和炎症反应的抑制，帮助病毒逃避免疫监测。 凋亡细胞的吞噬清除 TAM受体有助于吞噬作用和清除各种细胞类型中的细胞碎片，以维持组织稳态，从而避免过度和致病性炎症反应。例如，视网膜中光感受器外段的消除通常由表达MERTK的吞噬性视网膜色素上皮进行。缺乏MERTK的视网膜色素上皮细胞无法清除有毒碎片，由此产生的过度活跃的炎症反应导致光感受器死亡、视网膜变性，最终导致失明。 维持血管功能 由于GAS6和PROS1对内皮细胞和血小板的生长和维持至关重要，TAM受体信号传导与维持血管完整性和通透性有关。有报道指出，AXL通过与VEGFA的相互作用以及通过PI3K和AKT的信号传导来促进血管生长。AXL的缺失会导致体外和体内血管形成受损，而抑制MERTK或TYRO3只会产生轻微效果。 癌症中的TAM受体信号 已有充分的研究证明，癌症生长和发展过程中TAM受体信号异常，这些异常激活的TAM受体可在缺氧和营养缺乏期间驱动转移，促进治疗耐药性，并促进癌细胞存活。 AXL 多项研究表明，在不同组织学来源的癌症中，AXL的表达失调，GAS6–AXL信号传导与各种促肿瘤功能相关。例如，在缺氧条件下，癌细胞分泌缺氧诱导型转录因子1和2（HIF1和HIF2），以激活AXL并促进低氧适应。 AXL促进上皮-间质转化，这是一种关键的癌症转移起始事件，可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。内源性AXL信号传导正向调节EMT所需的转录因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，还促进N-钙粘蛋白的表达和E-钙粘蛋白下调以促进EMT。此外，AXL可以促进其他关键致癌途径的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途径，以促进EMT。 此外，AXL表达升高通常与血液学肿瘤和实体瘤的治疗耐药性有关。具体而言，AXL信号被认为通过激活AKT和ERK信号通路介导对EGFR抑制剂西妥昔单抗和放疗的耐药性，并通过调节c-ABL的活性来减少肿瘤细胞凋亡。此外，在对各种酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的癌症中经常观察到AXL信号的上调。 MERTK 与在癌症中普遍表达的AXL不同，MERTK表达升高与血液学癌症特别相关。MERTK在血液学癌症中的表达对于逃避先天免疫监测很重要，从而促进恶性肿瘤的生长和增殖，如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML）。30%的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病出现MERTK异常表达。 在胶质母细胞瘤中，抑制MERTK导致CD206+抗炎M2样巨噬细胞减少。尽管单独的这种作用不足以延长生存期，但在胶质母细胞瘤动物模型中，MERTK抑制与放疗的结合导致肿瘤生长显著减少，M2样巨噬细胞向M1样巨噬细胞极化转变，并增强促炎免疫反应。 TYRO3 TYRO3在多种恶性肿瘤中表达升高，如鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经鞘瘤和多发性骨髓瘤，但其功能作用和临床相关性尚不清楚。TYRO3在调节骨稳态方面显示出其独特的生物活性。TYRO3调节破骨细胞的分化和功能，破骨细胞在正常骨重塑中负责骨吸收。然而，异常的TYRO3信号传导会使病理状况恶化，包括骨质疏松症和骨转移的发展。这些发现表明，TYRO3可能是恢复骨动力学和防止癌症骨转移的一个有前途的治疗靶点。 非癌症疾病中的TAM受体 除了癌症之外，异常的TAM受体信号传导通常是纤维化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。 纤维化 组织纤维化的特征是慢性炎症和组织损伤的导致的细胞外基质（ECM）和基质元素的广泛积累。TAM受体家族在纤维化疾病的组织重塑过程中起着关键作用。在肝硬化中，AXL信号传导被激活以诱导SLUG的转录，SLUG是EMT的关键调节因子。此外，AXL与TGF-β相互作用，以SMAD3依赖的方式促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原和基质金属蛋白酶（MMPs）的沉积。 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的病理学多种多样且极其复杂。然而，大多数临床表现与异常免疫复合物和自身抗体的产生有关。自身免疫性疾病会促进慢性炎症反应，导致正常组织的破坏。TAM受体在免疫调节中的一个重要作用是清除凋亡细胞，这主要由MERTK信号驱动。在许多自身免疫性疾病中发现MERTK信号传导的丧失，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症。 髓磷脂是中枢神经系统的关键组成部分，其破坏是多发性硬化症的标志。MERTK在调节小胶质细胞和巨噬细胞的髓鞘吞噬作用中发挥重要作用，小胶质细胞是参与多发性硬化症病理的关键免疫细胞。小胶质细胞活化和随后的髓鞘再形成需要MERTK。考虑到这些发现，激活MERTK是多发性硬化症的一种很有前途的治疗途径，有可能减轻髓鞘吞噬作用，增强碎片清除率，减少神经炎症。 病毒进入 在整个进化过程中，病毒已经获得了躲避先天免疫反应以成功进入宿主的能力。它们的逃避机制之一是病毒粒子能够包裹在包括宿主细胞质膜的脂质双层中，导致病毒吞噬和释放。这些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，进入人类宿主细胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能会在Gla结构域上与GAS6或PROS1形成复合物，从而使它们能够利用所有三种TAM受体进入细胞。 除此机制外，凋亡模拟是包膜病毒以“免疫沉默”方式进入宿主细胞的另一种策略。表达PtdSer的病毒与表达TAM受体的宿主细胞对接，促进内吞吞噬。对接后，病毒还可以通过促进TAM受体介导的TLR信号传导抑制来抑制炎症反应，使其能够逃避免疫监测。 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入宿主细胞。有研究发现，当ACE2水平较低时，GAS6–AXL受体复合物的存在可以增强SARS-CoV-2的感染。因此，破坏GAS6–AXL–PtdSer复合物可能是减轻SARS-CoV-2感染严重程度的一种潜在治疗方法。 TAM受体抑制剂药物的开发 TAM受体抑制剂在癌症和非癌症疾病的临床前和临床研究中显示出有希望的结果。强有力的证据表明，TAM受体抑制剂与标准护理治疗相结合，可以促进抗肿瘤免疫反应，减少炎症，改善对癌症治疗的反应。随着对TAM受体信号传导的日益了解和新药物的开发，TAM受体抑制剂代表了一种治疗广泛疾病的有前景的方法。 小分子抑制剂 大多数TAM受体抑制剂是化小分子，旨在干扰位于细胞内激酶结构域上的ATP结合部分。针对TAM受体的多种小分子正在临床前和临床开发中。 Bemcentinib（BGB324）是一种处于临床阶段的AXL抑制剂，其与MERTK和TYRO3相比对AXL具有50倍至100倍的选择性。在卵巢癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的临床前模型中验证了Bemcentinib的疗效。Bemcentinib目前是临床开发中最领先的AXL抑制剂之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558）中有多个I/II期临床研究。 RXDX-106是一种泛TAM抑制剂，具有缓慢的解离速率以提高其效力。RXDX-106对小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤作用。然而，2018年3月开始的RXDX-106的1期研究（NCT03454243）于2019年被申办方终止。 MRX-2843是一种MERTK抑制剂，其也以高效力抑制FLT3。与前几代化合物相比，MRX-2843显示出改善的口服生物利用度、增强的溶解度、药物代谢和药代动力学特性。在动物模型中，它表现出强大的抗癌活性，并降低了T细胞上PD-1的表达，导致免疫介导的治疗活性。目前其正在进行多项临床试验，以研究在复发/难治性转移性实体瘤（NCT03510104）、多种亚型急性白血病（NCT04872478、NCT04946890）以及与EGFR抑制剂奥西替尼联合治疗NSCLC（NCT04762199）中的疗效。 Sitravatinib（MGCD516）抑制TAM受体家族的所有成员。该分子在肾细胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤功效。Sitravatinib 症在30多项针对各种实体瘤类型的临床试验中进行评估，包括与抗PD-1抗体和化疗的联合治疗（NCT04921358，NCT05461794）。 ONO-7475是AXL和MERTK的抑制剂。在表达AXL、EGFR突变的NSCLC的临床前模型中，ONO-7475治疗使细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感，导致肿瘤消退和肿瘤生长延迟。然而，在ONO-7475治疗急性白血病患者的临床试验中，招募被终止（NCT03176277）。 生物药 近年来，TAM受体靶向疗法，包括生物制品和其他新型治疗策略，取得了重大进展，为治疗各种癌症类型提供了有前景的分子。 Batiraxcept（AVB-S6-500）是一种工程化的超高亲和力sAXL诱饵受体。与野生型AXL受体相比，其对GAS6的结合亲和力提高了320倍。batiraxcept在卵巢癌、AML、乳腺癌、肾癌和胰腺癌的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。在一项Ib期临床试验中，batiraxcept与紫杉醇联合用药的患者显示出34.8%的总有效率，有两例完全缓解（NCT03639246）。然而，batiraxcept与紫杉醇联合的III期研究结果并未显示出治疗效果的显著改善（NCT4729608）。目前，该分子正在其他癌症类型中进行探索，包括肾透明细胞癌（NCT04300140）和胰腺癌（NCT04983407）。 Tilvestamab是一种完全人源化的AXL阻断抗体，主要结合AXL受体，与MERTK或TYRO3仅显示微弱结合。在功能上，Tilvestamab阻断GAS6与AXL的结合，并在AML、NSCLC、胰腺癌和肾癌模型中表现出抗肿瘤活性。Tilvestamab正在一项I期临床试验中测试对复发性、对铂耐药的高级别浆液性卵巢癌的疗效（NCT04893551）。 Enapotamab vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一种抗体偶联药物，包括与auristatin E偶联的抗AXL抗体，用于靶向消除表达AXL的癌细胞。2020年其完成了一项I/II期剂量递增试验（NCT02988817），用于评估HuMax AXL ADC在实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。不幸的是，由于缺乏足够的临床疗效，该方案被终止。 Mecbotamab vedotin（CAB-AXL-ADC）是另一种靶向表达AXL的肿瘤细胞的抗体偶联药物。其正在进行三项II期临床研究，评估CAB-AXL-ADC作为单一疗法或与PD-1抑制剂联合治疗NSCLC、卵巢癌和其他实体瘤的安全性和有效性（NCT04681131、NCT03425279、NCT04918186）。 小结 近年来，我们在理解TAM受体在正常组织稳态和疾病状态中的作用方面取得了重大进展。令人信服的临床前研究已经促进开发出针对TAM受体家族的治疗药物，包括AXL和MERTK特异性抑制剂。这些分子中的许多正在临床研究中显示出有希望的结果。在接下来的几年中，期待这些分子的临床获得成功，能够早日造福疾病患者。 参考文献： 1. Therapeutic targeting of the functionally elusive TAM receptor family. Nat Rev Drug Discov. 2023 Dec 13. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。